醫(yī)學(xué)專題抗癲癇藥抗精神病藥

1、第二節(jié) 抗癲癇藥癲癇病癲癇病是由于大腦局部神經(jīng)元過度興奮而產(chǎn)生的以反復(fù)發(fā)生的神經(jīng)元異常高頻放電引起的短暫功能異常的大腦功能失調(diào)綜合癥2癲癇病分類大發(fā)作:全身強直陣攣性發(fā)作小發(fā)作:全身非驚厥性發(fā)作,失神性局限性發(fā)作:部分性發(fā)作 精神運動性發(fā)作:復(fù)雜部分性發(fā)作癲癇持續(xù)狀態(tài)3局限性發(fā)作:卡馬西平、苯妥英鈉、苯巴比妥小發(fā)作:乙琥胺、丙戊酸鈉肌陣攣性發(fā)作 ：丙戊酸鈉、 氯硝西泮大發(fā)作:苯妥英鈉、丙戊酸鈉、苯巴比妥癲癇持續(xù)狀態(tài) :地西泮靜脈注射、苯妥英鈉癲癇病用藥選擇4命名：5,5-二苯基-2，4-咪唑烷二酮鈉鹽 苯妥英鈉5苯巴比妥與苯妥英鈉結(jié)構(gòu)相同點：內(nèi)酰胺環(huán)與酰尿結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu)不同點：5為取代基不同，多一個

2、?；?苯妥英鈉理化性質(zhì)吸濕性和酸性水解性鑒別反應(yīng)1237理化性質(zhì)吸濕性與酸性鈉鹽具有吸濕性 空氣中易吸收CO2，析出苯妥英水溶液呈堿性苯妥英的pKa 8.3 （H2CO3pKa 3.9)8理化性質(zhì)水解性水解（環(huán)狀酰脲結(jié)構(gòu)）與堿加熱，分解產(chǎn)生二苯基脲基乙酸，最后生成二苯基氨基乙酸，并釋放出氨。9理化性質(zhì)鑒別反應(yīng)1、加硝酸銀試液，產(chǎn)生白色銀鹽沉淀,不溶于氨溶液中沉淀 沉淀2、與二氯化汞生成白色汞鹽沉淀，此沉淀不溶于氨水。3、本品與吡啶-硫酸銅試劑作用后，生成藍(lán)色配合物 10 主要在肝臟內(nèi)代謝，主要被肝微粒體酶代謝，故具有飽和代謝動力學(xué)的特點，如果用量過大或短時間內(nèi)反復(fù)用藥，可使代謝緩慢，并易產(chǎn)生毒

3、性反應(yīng)。 主要代謝產(chǎn)物為5-（4-羥苯）-5-苯乙內(nèi)酰脲代謝肝酶誘導(dǎo)劑11用途123為抗癲癇藥和抗心率失常藥對小發(fā)作用無效，會誘發(fā)增加發(fā)作次數(shù)治療癲癇大發(fā)作和部分性發(fā)作的首選藥12苯妥英鈉的配伍禁忌苯妥英鈉是肝藥酶誘導(dǎo)劑，可以導(dǎo)致許多藥物代謝加速。如VitD代謝過快、造成性激素紊亂。同時飲酒，會加速苯妥英的代謝。服用該藥時注射哌替啶，代謝物的濃度增加，應(yīng)增加劑量。苯妥英鈉的病人服用西咪替丁時慎用。13SolutionQuestion在抗癲癇的治療中，為了提高療效，將苯巴比妥和苯妥英鈉何用，問是否合理？不合理Why:苯巴比妥是較強的酶誘導(dǎo)劑，可使苯妥英鈉的血藥濃度下降，在治療癲癇癥狀的控制難以實

4、現(xiàn)。141969年發(fā)生澳大利亞的苯妥英鈉中毒事件。 4. 了解配位化合物順反異構(gòu)和旋光異構(gòu)概念， 初步學(xué)會上述兩種異構(gòu)體的判斷； 歷史事件回放生產(chǎn)苯妥英鈉膠囊時，用乳糖代替了原處方中的硫酸鈣做稀釋劑，從而增加了苯妥英鈉的吸收，提高血藥濃度，造成服用相同的劑量卻引起中毒的后果。15卡馬西平化學(xué)名：5H-二苯并b,f氮雜卓-5-甲酰胺，又名酰胺咪嗪16卡馬西平理化性質(zhì)1穩(wěn)定性2鑒別反應(yīng)17卡馬西平理化性質(zhì)1穩(wěn)定性2鑒別反應(yīng)在干燥狀態(tài)及室溫下較穩(wěn)定 片劑在潮濕環(huán)境中保存時，藥效降至原來的1/3 可能是由于生成二水合物使片劑硬化，導(dǎo)致溶解和吸收差所致避光保存 -長時間光照，固體表面由白變橙黃色-聚合反

5、應(yīng)18卡馬西平理化性質(zhì)1穩(wěn)定性2鑒別反應(yīng)硝酸處理加熱數(shù)分鐘后，產(chǎn)生橙色的顏色反應(yīng).19作用從胃腸道吸收 由于水溶性差，故吸收較慢且不規(guī)則用于治療癲癇大發(fā)作和局限性發(fā)作20其它抗癲癇藥乙琥胺：對癲癇小發(fā)作用效果較好，副作用小。小發(fā)作首選藥。丙戊酸鈉：適用于治療各種類型的癲癇病，對混合型癲癇及頑固性癲癇有較好療效。21普羅加比22載體連接型前藥由一個活性藥物（原藥）和一個可被酶除去 的載體部分聯(lián)結(jié)的前藥 通常在體內(nèi)經(jīng)酶水解釋放出原藥環(huán)磷酰胺2324第三節(jié) 抗精神病藥精神失常表現(xiàn)為精神分裂癥、狂躁癥和焦慮癥、抑郁四類?？咕癫∷幠茉诓挥绊懸庾R清醒的條件下，控制興奮、躁動及幻覺、妄想和激活精神，改善退

6、縮、淡漠等癥狀?？咕癫∷?62728作用機制目前認(rèn)為精神分裂癥可能與患者腦內(nèi)DA過多有關(guān)本類藥物能阻斷中腦-邊緣系統(tǒng)及中腦-皮質(zhì)通路的DA受體，減低DA功能。29化學(xué)結(jié)構(gòu)分類4吩噻嗪類123噻噸類（硫雜蒽類）丁酰苯類二苯氮卓類30N，N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺鹽酸鹽 鹽酸氯丙嗪吩噻嗪類1151031結(jié)構(gòu)特征1.母環(huán)為吩噻嗪的基本結(jié)構(gòu)-為兩個苯環(huán)，連接一個含硫和氮原子的主環(huán)的三環(huán)結(jié)構(gòu)化合物2.不在同一個平面32理化性質(zhì)強酸弱堿1還原性2鑒別反應(yīng)3順反異構(gòu)433SNNCl. HCl水溶液顯弱酸性，5%的水溶液pH為45。 酸性官能團(tuán)堿性強弱本品屬強酸弱堿鹽，水溶液顯酸性。忌與

7、堿性藥物（如巴比妥類鈉鹽等）配伍。 強酸弱堿鹽134吩噻嗪母環(huán)易被空氣氧化，在空氣或日光照射下漸變?yōu)榧t色 。易氧化基團(tuán)氧化基團(tuán)還原性2氧化產(chǎn)物35還原性注射液中加入抗氧劑阻止變色-對氫醌、連二亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉或維生素C等抗氧劑。2在紫外線照射下，還可以發(fā)生光化毒反應(yīng)，形成過敏物質(zhì)。361、本品水溶液遇氧化劑時氧化變色 加硝酸后可能形成自由基或醌式結(jié)構(gòu)而顯紅色鑒別反應(yīng)3372、與三氯化鐵試劑作用后顯穩(wěn)定的紅色。3、與苦味酸形成結(jié)晶鹽（mp。175179 ）上述成鹽官能團(tuán)鑒別反應(yīng)338 順式比反式作用強。順式更能與多巴胺受體結(jié)合，為優(yōu)勢構(gòu)象。順式的抗精神病作用比反式強 7 倍。順反異構(gòu)4394

8、0體內(nèi)代謝在肝臟經(jīng)微粒體藥物代謝酶氧化在體內(nèi)代謝及其復(fù)雜 -在尿中存在20種代謝物 -可檢測的代謝物有100多種411、5位S氧化與再氧2、10位N脫側(cè)鏈3、3位氧化 4、側(cè)鏈N脫甲基5、側(cè)鏈脫N氧化成酸吩噻嗪類代謝42治療精神分裂癥和躁狂癥-鎮(zhèn)吐、強化麻醉及人工冬眠麻醉、鎮(zhèn)靜催眠、鎮(zhèn)痛作用。臨床應(yīng)用不良反應(yīng)：錐體外系反應(yīng)432位的氯原子的作用 引起分子不對稱性 抗精神病作用藥物的重要的結(jié)構(gòu)特征 側(cè)鏈傾斜于含氯原子的苯核 失去氯則無抗精神病作用44 側(cè)鏈上的氮也可以哌啶基或哌嗪環(huán)取代，再引入羥乙基保證合適的油水分配系數(shù)。如奮乃靜和氟奮乃靜,再把羥基酯化,可以延長作用時間。吩噻嗪類構(gòu)效關(guān)系45醇

9、羥基與長鏈脂肪酸成酯，可增加藥物脂溶性，在體內(nèi)水解成原藥速度較慢，可延長藥物的作用時間 將母環(huán)10位氮原子換成碳原子，并通過雙鍵與側(cè)鏈相連，得到噻噸類抗精神病藥物,作用比氯丙嗪強，毒性小 。吩噻嗪類構(gòu)效關(guān)系46奮乃靜1、作用相似2、作用強610倍4748氯普噻噸化學(xué)名： (Z)-N，N-二甲基-3-(2-氯-9H-亞噻噸基)-1-丙胺。結(jié)構(gòu)特點：有雙鍵-存在順式和反式-抗精神病作用順式比反式強7倍2噻噸類（硫雜蒽類）49作用主要不良反應(yīng)：與氯丙嗪相似，也可引起體位性低血壓，但錐體外系反應(yīng)較少見。 大劑量時可引起癲癇大發(fā)作。 適用于伴有焦慮或抑郁癥的精神分裂癥等 50氟哌啶醇藥理作用類似于吩噻嗪

10、類藥物，能阻斷DA受體,有很強抗精神病作用(約為CPZ的50倍)。臨床用于精神分裂癥和躁狂癥?？咕癫『椭雇伦饔镁^強且較持久。錐外系副反應(yīng)。 本品溶液中加入咖啡時產(chǎn)生沉淀。服用時飲茶與咖啡均影響其吸收，降低療效。 3丁酰苯類51氯氮平廣譜抗精神病藥物。錐外系反應(yīng)及遲發(fā)性運動障礙等不良反應(yīng)較輕。可用于治療多種類型的精神分裂癥和狂躁憂郁癥等。缺點可引起粒細(xì)胞減少，應(yīng)定期檢查血象。4二苯氮卓類52選擇題 下列敘述中哪條是不正確的（ ）。A.脂溶性越大的藥物，生物活性越大B.完全離子化的化合物在胃腸道難以吸收C.羥基與受體以氫鍵相結(jié)合，當(dāng)其?；甚ズ蠡钚远嘟档虳.化合物與受體間相互結(jié)合時的構(gòu)象稱為藥

11、效構(gòu)象E.旋光異構(gòu)體的生物活性有時存在很大的差別A 53選擇題下列哪個說法不正確（ ）。A.基本結(jié)構(gòu)相同的藥物，其藥理作用不一定相同B.合適的脂水分配系數(shù)會使藥物具有最佳的活性C.增加藥物的解離度會使藥物的活性下降D.藥物的脂水分配系數(shù)是影響其作用時間長短的因素之一E.作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物應(yīng)具有較大的脂溶性C 54選擇題可使藥物的親水性增加的基團(tuán)是（ ）。A.硫原子B.羥基C.酯基D.脂環(huán)E.鹵素B 55選擇題從藥物的解離度和解離常數(shù)判斷下列哪個藥物顯效最快（ ）。A.戊巴比妥pka8.0（未解離率80%）B.苯巴比妥酸pka3.75（未解離率0.022%）C.海索比妥pka8.4（未解離率90%）D.苯巴比妥pka7.4（未解離率50%）E.異戊巴比妥pka7.9（未解離率75%）C 56選擇題藥物的親脂性與生物活性的關(guān)系（ ）。A.增強親脂性，有利吸收，活性增強B.降低親脂性，不利吸收，活性下降C.適度的親脂性才有最佳的活性D.增強親脂性，使作用時間縮短E.降低親脂性，使作用的時間延長C 57選擇題關(guān)于藥物親脂性和藥效的關(guān)系的下列敘述中有哪些是正確的（ ）。A.親脂性越