疫苗臨床試驗設(shè)計

1、疫苗臨床試驗設(shè)計張燕平20180801本幻燈片僅代表作者個人觀點，與作者任職公司無關(guān)本幻燈片僅用于培訓目的 免責聲明01疫苗研發(fā)過程02疫苗臨床試驗相關(guān)技術(shù)指南03疫苗臨床試驗的特點和相關(guān)定義04目 錄疫苗臨床試驗設(shè)計探討臨床試驗總體計劃統(tǒng)計學考慮I期和II期設(shè)計III期設(shè)計This week in vaccines 11th February 2018.GAVI每年1億人因病致貧疫苗將使41個國家2400萬人口免于貧困（2016-2030）疫苗的功績Seunghoon H. Clinical vaccine development. 2015 Jan; 4(1): 46-53.The mos

2、t important vaccines for each age group are reported.Special target groups for vaccination in the 21st century. The most important vaccines for each target group are reported.不同年齡段所需重要疫苗EbolaRotaNoroHPVDenguePneumococcusCA16創(chuàng)新疫苗研發(fā)的熱點2017年10月8日國務院發(fā)布關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見，鼓勵加快研制和研發(fā)一批新藥（疫苗），化解臨床試驗難題

3、，支持臨床研究機構(gòu)發(fā)展，激勵臨床研究者創(chuàng)新。 新產(chǎn)品Stefan HEK, et al. Challenges and responses in human vaccine development. Current Opinion in Immunology 2014, 28:1826疫苗研發(fā)周期臨床試驗疫苗評價：安全性、效力生物標記提出新假說臨床研究自然感染：生物標記計算分析分析、驗證、建?；A(chǔ)研究機理分析：概念性驗證PoCDrugs, vaccines, and diagnostics: The Process. /ebola/covering-the-science/the-proces

4、s/疫苗研發(fā)階段臨床試驗FDA審核量產(chǎn)臨床前藥物發(fā)現(xiàn)Seunghoon H. Clinical vaccine development. 2015 Jan; 4(1): 46-53.疫苗研發(fā)耗時及投入耗時預算支出發(fā)現(xiàn)抗原和生產(chǎn)非臨床試驗（動物）臨床試驗（I-III期）整理資料注冊申報上市后監(jiān)測商業(yè)量產(chǎn)新藥臨床試驗申請生物制品許可申請Samantha V, et al. Vaccination. /vaccination疫苗創(chuàng)新歷史瘧疾結(jié)核傷寒腦膜炎百日咳登革熱脊髓灰質(zhì)炎寨卡水痘麻疹單核細胞增多癥肝炎腹瀉性疾病埃博拉宮頸癌艾滋病Bruno G, et al. Development of the

5、 Sanofi Pasteur tetravalent dengue vaccine: One more step forward. Vaccine. 2015 Dec;33(50):7100-7111疫苗創(chuàng)新過程-舉例 登革熱疫苗從立項至III期效力試驗結(jié)束歷時20余年“ To call in the statistician after the experiment is done may be no more than asking him to perform a postmortem examination: he may be able to say what the experi

6、ment dies of.” “試驗結(jié)束后給統(tǒng)計師打電話就相當于讓統(tǒng)計師做尸檢，他可能會告訴你死因是什么” -R.A. Fisher, 1938臨床試驗無法重來數(shù)據(jù)收集錄入數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析試驗報告試驗方案質(zhì)量源于設(shè)計Quality by Design入出01疫苗研發(fā)過程02疫苗臨床試驗相關(guān)技術(shù)指南03疫苗臨床試驗的特點和相關(guān)定義04目 錄疫苗臨床試驗設(shè)計探討臨床試驗總體計劃統(tǒng)計學考慮I期和II期設(shè)計III期設(shè)計疫苗臨床試驗的要求倫理時限質(zhì)量管理規(guī)范good practice standards GXPs法律法規(guī)指南GMP,GCP,GCLP,GLP,GSP 赫爾辛基宣言藥品管理法藥品注冊管理辦法成本

7、試驗方案The Concept of Quality in Clinical Research. Dorota witua. Senior Clinical Quality Assurance Advisor. AstraZeneca.疫苗臨床試驗設(shè)計和報告撰寫相關(guān)指南國內(nèi)指南疫苗臨床試驗技術(shù)指導原則 2004 疫苗臨床研究報告基本內(nèi)容書寫指南 2005預防用疫苗臨床試驗不良事件分級標準指導原則 2005 （2018修訂稿征求意見中）中國GCP 2003（修訂中）新藥I期臨床試驗申請技術(shù)指南 2018藥物I期臨床試驗質(zhì)量管理指導原則 2011健康成年志愿者首次臨床試驗藥物最大推薦起始劑量的估算

8、指導原則 2012藥物臨床試驗的生物統(tǒng)計學指導原則 2016臨床試驗數(shù)據(jù)管理和統(tǒng)計分析的計劃和報告指導原則 2016VS國外指南Guidelines on clinical evaluation of vaccines: Regulatory Expectations. WHO Technical Report Series, Annex 9. 2016Annex 1 of WHO Technical Report Series, No. 924. 2001 Guideline on Clinical Evaluation of New Vaccines. EMA. CHMP/VWP/1646

9、53/05.Toxicity Grading Scale for Healthy Adult and Adolescent Volunteers Enrolled in Preventive Vaccine Clinical Trials. FDA. 2007Pediatric Toxicity Tables. NIH DIMD.2007 ICH-E3 Structure and Content of Clinical Study ReportsICH-E6 GCPICH-E8 General Consideration for Clinical TrialsICH-E9 Statistica

10、l Principles for Clinical TrialsICH-E10 Choice of Control Group and Related Issues in Clinical TrialsNIH-FDA Phase II/III protocol templateSPIRIT 2013: protocol content guideline for clinical trials疫苗各期臨床試驗的總體要求分期原理評價受試者樣本量試驗設(shè)計I期首個人體試驗安全性和免疫原性健康成人10-100對照或無對照II期在目標人群的初步評價安全性和免疫原性劑量目標人群50-500隨機雙盲對照II

11、I期對目標人群的全面評價保護效力和安全性目標人群1000-150000隨機雙盲對照IV期上市后監(jiān)測安全性、有效性和群體效果接種人群或全人群多種可能流行病學研究疫苗臨床試驗面臨新挑戰(zhàn)國內(nèi)注冊試驗難度和標準提高試驗設(shè)計現(xiàn)場操作尋求海外市場但準入門檻高上市的創(chuàng)新疫苗尚未惠及全球部分二類疫苗產(chǎn)能高于國內(nèi)實際需求境外臨床試驗的需求和資源間的不匹配研發(fā)中的創(chuàng)新疫苗（適應癥）申辦企業(yè)人力資源不足醫(yī)學/統(tǒng)計/藥物警戒/臨床試驗質(zhì)量管理國際化-海外市場準入門檻高-WHO PQ01疫苗研發(fā)過程02疫苗臨床試驗相關(guān)技術(shù)指南03疫苗臨床試驗的特點和相關(guān)定義04目 錄疫苗臨床試驗設(shè)計探討臨床試驗總體計劃統(tǒng)計學考慮I期和

12、II期設(shè)計III期設(shè)計疫苗臨床試驗的特點Seunghoon H. Clinical vaccine development. 2015 Jan; 4(1): 46-53.疫苗藥品受試人群基試者5000患者安全性關(guān)注短期征集性AE；非征集性AE，長期罕見AE非征集AE（短期和長期）對AE的接受度低高特殊的注冊策略WHO 預認證，F(xiàn)DA，EMA等WHO很少參與全球注冊生產(chǎn)工藝挑戰(zhàn)生物制品，臨床橋接（批間比較）充分定性、分析對比注冊批準問題生產(chǎn)和臨床以臨床為主研究目的預防疾病/死亡/后遺癥治療疾病、提高生存率、改善生活質(zhì)量公共健康獲益對未接種人群產(chǎn)生群體免疫效應個人獲益證明

13、效力免疫替代指標效力試驗/保護效果研究疾病相關(guān)的替代指標預后：“生存或死亡”血清學檢測結(jié)果可重復是注冊批準的前提實驗室間的可比性較低并不總是要求縮寫英文全稱中文翻譯FIHFirst in Human 首個人體試驗GMCGeometric Mean Concentration 幾何平均濃度GMTGeometric Mean Titer 幾何平均滴度ICPImmune Correlate of Protection 保護相關(guān)免疫指標LLODLower Limit of Detection 最低檢出量LLOQLower Limit of Quantification 最低定量限RRRelative

14、Risk 相對危險度ARAttack Rate 罹患率VEVaccine Efficacy疫苗保護效力相關(guān)縮略語相關(guān)術(shù)語定義英文全稱中文翻譯定義Investigator Brochure (IB)研究者手冊有關(guān)試驗疫苗在進行人體試驗時已有的臨床和非臨床研究資料內(nèi)容包括試驗藥物的化學、藥學、毒理學、藥理學和臨床的（包括以前的和正在進行的試驗）資料和數(shù)據(jù)Solicited AE 征集性AE主動監(jiān)測AE在疫苗接種后的特定隨訪時間內(nèi)，由研究者或受試者主動收集的不良事件信息臨床研究中作為安全性終點來收集的不良事件通常默認與試驗疫苗有關(guān)預先在方案和CRF中列出Unsolicited AE 非征集性AE非主

15、動監(jiān)測AE在臨床研究中報告的除征集性不良事件外的其它不良事件也包括在指定的征集時間窗之外報告的征集性不良事件Suspected Unexpected Serious Adverse Reaction (SUSAR)疑似非預期嚴重不良反應可疑：與試驗疫苗的關(guān)系是至少“可能相關(guān)”非預期：指不良反應的性質(zhì)、程度、后果或頻率，不同于先前方案或其他相關(guān)資料（如研究者手冊等文件）所描述的預期風險。嚴重：指不良反應的嚴重性達到嚴重不良事件的標準：導致死亡；危及生命；致癌、致畸、致出生缺陷；導致傷殘或器官功能損傷、影響工作能力；導致住院或延長住院時間；導致其他重要醫(yī)學事件，如不進行治療可能出現(xiàn)上述所列情況的。

16、血清轉(zhuǎn)換率（Seroconversion） 接種后血清抗體濃度或滴度的升高達到預先確定的值。接種前未檢出抗體（低于LLOD或低于LLOQ）的受試者，血清轉(zhuǎn)換率定義為接種后血清抗體濃度或滴度的升高達到某定量水平。接種前已存在抗體的受試者，血清轉(zhuǎn)換率定義為接種后抗體滴度或濃度較接種前達到成倍的增長（增長倍數(shù)根據(jù)疫苗的不同而有所區(qū)別，可以是2倍、4倍、8倍或更高倍數(shù)）。血清保護率（Seroprotection)接種后血清抗體濃度或滴度高于已知的保護性水平血清轉(zhuǎn)換率/血清保護率疫苗效力指免疫人群相對于未免疫人群發(fā)病率下降的百分率，為直接保護作用。評價疫苗對預防疾病或感染的金標準是前瞻性隨機雙盲對照的保

17、護效力試驗疫苗效力當以預防疾病作為判定終點的效力試驗，存在實施與倫理上的困難時，應努力發(fā)現(xiàn)、建立保護作用與免疫學指標之間的相關(guān)聯(lián)系疫苗保護效力（VE）= （Rp Rv）/ Rp 100% Rp：安慰劑對照組發(fā)病率（人年）Rv：試驗疫苗組發(fā)病率（人年）計算舉例：疾病發(fā)生率: 在接種人群中 2 /100, 在未接種人群中 5/100 相對危險度 (RR): 5% / 2% = 2.5 效力: (1 - 1/RR) = 60%效力試驗（Efficacy)疫苗名稱檢測方法免疫學替代終點水平流感疫苗血凝抑制試驗（HI）1:40脊髓灰質(zhì)炎疫苗中和試驗1:8狂犬病疫苗中和試驗0.5 IU/ml白喉疫苗中和試

18、驗0.01 IU/ml，0.1IU/ml（長期保護）乙型腦炎疫苗蝕斑減少中和試驗（PRNT）1:10麻疹疫苗蝕斑減少中和試驗（PRNT）120腦膜炎疫苗血清殺菌試驗（SBA）1:8肺炎多糖結(jié)合疫苗酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）0.35g/mlb型流感嗜血桿菌疫苗酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）0.15g/ml，1.0g/ml（長期保護）甲型肝炎疫苗酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）20 IU/ml乙型肝炎疫苗酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）10 IU/ml破傷風疫苗酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）0.01 IU/ml，0.1IU/ml（長期保護）水痘疫苗糖蛋白酶聯(lián)免疫吸附試驗（gpELISA）5 IU/

19、ml風疹疫苗免疫沉淀法10-15 IU/ml疫苗可預防性疾病的免疫學替代終點水平Immune correlate of protection (ICP)：指由疫苗誘導產(chǎn)生的，與接種疫苗后臨床終點事件（感染或發(fā)?。┑陌l(fā)生相關(guān)，可以用以預測疫苗保護效果的免疫學反應指標（體液或細胞免疫）。顧偉等.疫苗免疫學替代終點研究進展. 江蘇預防醫(yī)學,2017,28(1)完成隨機對照期臨床試驗對疫苗有效性的評價后，可在疫苗上市后開展疫苗群體保護效果評價，以確定新疫苗在常規(guī)應用時的有效性。疫苗保護效果受試者選擇受試者隨訪注冊法規(guī)的要求接種的依從性評價標準：比例效力試驗評價標準：差異保護效果研究許多約束條件真實世界

20、01疫苗研發(fā)過程02疫苗臨床試驗相關(guān)技術(shù)指南03疫苗臨床試驗的特點和相關(guān)定義04目 錄疫苗臨床試驗設(shè)計探討臨床試驗總體計劃統(tǒng)計學考慮I期和II期設(shè)計III期設(shè)計臨床開發(fā)計劃Clinical Development Plan (CDP)目標人群研究目的和研究假設(shè)樣本量試驗設(shè)計的其它考慮項目資源需求 人力預算臨床物資第三方服務商時限國際化考慮Pre-IND 會議計劃IND資料與監(jiān)管機構(gòu)的溝通注冊法規(guī)的演變趨勢國際化的計劃I期II期II期上市后臨床試驗關(guān)鍵節(jié)點關(guān)鍵決策點Go/no-go標準突發(fā)事件預案合作伙伴、注冊和其它商業(yè)發(fā)展問題預期說明書內(nèi)容化學和物理成分非臨床藥學結(jié)果非臨床試驗結(jié)果 科學合理性

21、商業(yè)合理性臨床試驗計劃每期臨床試驗注冊考量策略計劃臨床目標流行病學考慮未滿足的臨床需求未滿足的市場需求市場預期產(chǎn)品情況: 最佳和最低接受程度與其它產(chǎn)品的協(xié)同國際市場考慮市場競爭環(huán)境 (已知和潛在）疫苗研發(fā)全鏈條的醫(yī)學規(guī)劃貫穿產(chǎn)品生命周期全程研發(fā) R & D0期 I期 II期 III期 資料整合 批準上市商業(yè)化IV期 以注冊為目的 I II III期 + 流調(diào)/疾病負擔 新適應癥 特殊人群 保護效果評價 安全性監(jiān)測 WHO PQ醫(yī)學策略臨床整體規(guī)劃研究結(jié)果發(fā)表 + 產(chǎn)品綜述 + 信息檢索 市場支持+受種者教育醫(yī)學信息內(nèi)部+外部醫(yī)學培訓臨床研究方案設(shè)計和撰寫研究者手冊撰寫報告撰寫和分析醫(yī)學監(jiān)查同上

22、醫(yī)學事務產(chǎn)品安全+風險管理藥物警戒說明書和資料審核注冊支持目標人群的確定及其社會文化因素 目標疾病和試驗疫苗的風險評估 目標疾病的發(fā)病率和環(huán)境因素 劑量和接種途徑的確定 注冊申報策略 根據(jù)疫苗特點制定可行的系列臨床試驗計劃明確每期/每個臨床試驗的地位和作用考慮：必做的和可以免除的臨床試驗 舉例：免劑量探索？II期和III期合并？不同臨床試驗的多個方面應盡量采用相同的標準主要指標的定義和測量時間點、檢測方法方案違背的定義和處理方式醫(yī)學編碼詞典等在實施過程中及時調(diào)整疫苗臨床試驗總體計劃IIb期 S+I+劑量比較 ( 16-23歲 女 N=45+1000）III期 S+I+效力 （16-23歲 女

23、N=5700) III期 S+免疫橋接 ( 16-23歲女 N=3900）III期 效力/批間一致性 （16-23歲 女 N=11500 III期 S+I ( 9-15歲 女/男 16-23歲女 無對照 N=3000）III期 S+I ( 9-15歲 女/男 安慰劑對照 N=1650）III期 S+I 乙肝疫苗聯(lián)合接種 ( 16-23歲 女 N=1800）1997199819992000200120022003200420052006HPV-11 I期 劑量遞增+S+I （18-25歲 女 N=140）HPV-16 I期 劑量遞增+S+I（ 18-25歲 女 N=109）HPV-16 IIa期

24、 劑量比較+S+I（ 18-26歲 女 N=480）HPV-18 I期 S+I N=40 16-23 女HPV-16 IIa期 S+I+效力 (16-25歲 女 N=2409）疫苗臨床試驗計劃舉例：Gardasil四價單價根據(jù)Gardasil. FDA clinical review.2006整理I-II期III期S: 安全性I：免疫原性疫苗臨床試驗計劃 舉例：Prevnar13分期受試人群研究目的免疫程序（月齡）對照聯(lián)合接種受試者人數(shù)13vPnCPCV7探索性試驗I期18-50歲成人美國安全性1劑23vPSNA1515(23vPS)II期嬰兒和幼兒美國安全性和免疫原性3+1劑2-4-6,12

25、-15PCV7Pediarix(2-4-6)ActHIB(2-4-6,12-15)121126確證性試驗（關(guān)鍵）III期嬰兒和幼兒美國安全性和免疫原性評價聯(lián)合接種（百白破/Hib/MMRV）3+1劑2-4-6,12-15PCV7Pediarix,ActHIB (2-4-6)PedvaxHib,ProQuad,VAQTA(12-15)332331III期嬰兒和幼兒美國批間一致性評價聯(lián)合接種（破傷風/IPV/HBV）3+1劑2-4-6,12PCV7Pediarix,ActHIB (2-4-6)MMRII,Varivax,Havrix(12)1455244III期嬰兒和幼兒波蘭安全性和免疫原性13v

26、PnC +/- 聚山梨醇酯803+1劑2-3-4,12PCV7Pentaxim,ActHIB (2-3-4)Engerix-B(2),Priorix(12)500(250+250)NA支持性研究（Catch-up補種）III期嬰兒和幼兒波蘭評價在未接種兒童中補種的免疫原性補種NANA354-III期法國免疫原性在未完成常規(guī)PCV7接種的兒童中采用13vPnC/13vPnC,PCV7/PCV7 或PCV7/PCV133+1劑2-3-4,12PCV7Pentavac(2-3-4,12)302309III期美國安全性和免疫原性在=3劑PCV7）接種1或2劑13vPnC補種NANA307根據(jù)Prevn

27、ar. FDA clinical review.2016整理根據(jù)Prevnar. FDA clinical review.2016整理疫苗臨床試驗計劃：舉例 Prevnar（續(xù)）分期受試人群國家研究目的免疫程序（月齡）對照聯(lián)合接種受試者人數(shù)13vPnCPCV7支持性研究（在多個國家評價聯(lián)合接種）III期嬰兒和幼兒德國安全性和免疫原性評價聯(lián)合接種（白喉/HBV/HIB）3+1劑2-3-4,11-12PCV7Infanrix hexa(2-3-4,11-12)300303III期嬰兒和幼兒意大利安全性和免疫原性評價聯(lián)合接種（白喉/HBV/HIB）2+1劑3-5,11PCV7Infanrix hex

28、a(3-5,11)302302III期嬰兒和幼兒加拿大安全性和免疫原性評價聯(lián)合接種（NeisVac-C/Pentacel）3+1劑2-4-6,12PCV7NeisVac-CPentacel(2-4-6)MMR II+Varicella (12)300303III期嬰兒和幼兒西班牙安全性和免疫原性評價聯(lián)合接種（腦膜炎/百白破/IPV）3+1劑2-4-6,15PCV7Infanrix hexa(2-4-6)Meningitec (2-4,15)Infanrix-IPV+Hib(15)MMRII (12)314302III期嬰兒和幼兒西班牙安全性和免疫原性評價聯(lián)合接種（NeisVac-C/Infan

29、rix hexa）3+1劑2-4-6,15PCV7Infanrix hexa(2-4-6)NeisVac-C (2-4,15)Infanrix-IPV+Hib(15)Priorix (12)218226III期嬰兒和幼兒英國安全性和免疫原性評價聯(lián)合接種（腦膜炎疫苗/Pediacel）3+1劑2-4-6,15PCV7NeisVac-C (2-4,15)Pediacel (2-3-4)Menitorix (12)139139III期嬰兒和幼兒印度安全性和免疫原性評價聯(lián)合接種（五聯(lián)苗）3+1劑6-10-14（周）,15月齡PCV7 Easyfive:DTP-Hib-HBV (6-10-14周齡)Bi

30、opolio (6-10-14周齡)178175支持性研究（歐洲批間一致性）III期嬰兒和幼兒歐洲批間一致性3+1劑2-3-4,12NAPentaxim(2-3-4)Engerix-B(2) Priorix(12)269-01疫苗研發(fā)過程02疫苗臨床試驗相關(guān)技術(shù)指南03疫苗臨床試驗的特點和相關(guān)定義04目 錄疫苗臨床試驗設(shè)計探討臨床試驗總體計劃統(tǒng)計學考慮I期和II期設(shè)計III期設(shè)計研究題目 (概覽)背景信息研究目的/終點研究設(shè)計受試者選擇和排除受試者治療有效性評價安全性評價不良事件研究終止統(tǒng)計學質(zhì)控和質(zhì)保倫理數(shù)據(jù)處理和記錄發(fā)表政策研究流程圖/時間表參考文獻附件/附錄臨床試驗方案的主要內(nèi)容臨床試驗

31、方案的關(guān)鍵元素研究設(shè)計研究目的/終點入選/排除標準研究流程統(tǒng)計學疫苗臨床試驗設(shè)計的統(tǒng)計學考慮探索性試驗/確證性試驗觀察指標(終點）偏倚控制試驗設(shè)計統(tǒng)計分析集探索性試驗臨床試驗的早期（I期和II期）需要進行一系列的探索性試驗，應有清晰和明確的目標根據(jù)逐漸積累的結(jié)果對后期的確證性試驗設(shè)計提供相應的依據(jù)雖然探索性試驗對有效性的確證有參考價值，但不能作為證明有效性的正式依據(jù)確證性試驗臨床試驗的后期（III期）事先提出假設(shè)并對其進行檢驗的隨機對照試驗，為評價藥物的有效性和安全性提供有力證據(jù)，以說明所開發(fā)的藥物/疫苗對臨床是有益的對涉及藥物有效性和安全性的每一個關(guān)鍵性的問題都需要通過確證性試驗予以充分的回

32、答最關(guān)鍵的假設(shè)檢驗應根據(jù)試驗主要目的產(chǎn)生主要假設(shè)檢驗應于試驗開始前在試驗方案中預先設(shè)定并于試驗結(jié)束后嚴格按照預先設(shè)定完成藥物臨床試驗的生物統(tǒng)計學指導原則 2016觀察指標（終點）第一步：根據(jù)研究目的，嚴格定義與區(qū)分主要指標（終點）和次要指標（終點）第二步：根據(jù)主要指標的性質(zhì)和特征制定統(tǒng)計設(shè)計策略，以達到預期研究目的性質(zhì)：定量或定性特征：一個或多個、單一或復合、臨床獲益或替代指標、客觀或主觀等定義：指能反映臨床試驗中藥物有效性和安全性的觀察項目統(tǒng)計學中常將觀察指標稱為變量，分為定量指標和定性指標觀察指標必須在研究方案中有明確的定義和可靠的依據(jù)，不允許隨意修改設(shè)計階段藥物臨床試驗的生物統(tǒng)計學指導原

33、則 2016定義與主要研究目的有本質(zhì)聯(lián)系，能確切反映藥物有效性或安全性的觀察指標主要終點的選擇應根據(jù)試驗目的易于量化、客觀性強、重復性高、公認的標準通常主要指標僅為一個，用于評價藥物的療效或安全性或生存質(zhì)量若一個主要指標不足以說明藥物效應時，可采用兩個或多個主要指標方案中應詳細描述所關(guān)注的主要參數(shù)及其假設(shè)檢驗、對總類錯誤概率的影響及其控制策略主要終點的修改對主要指標任何方面的修改，均應謹慎行事、充分論證并在揭盲前完成主要指標（終點）不允許揭盲后對主要指標進行任何修改藥物臨床試驗的生物統(tǒng)計學指導原則 2016定義與次要研究目的相關(guān)的效應指標，或與試驗主要目的相關(guān)的支持性指標需在方案明確次要指標的

34、定義，并對其在解釋試驗結(jié)果時的作用及相對重要性加以說明次要終點的選擇一個臨床試驗，可以設(shè)計多個次要指標可以不對類錯誤進行調(diào)整但次要指標也不宜過多，足以達到試驗目的即可次要指標（終點）藥物臨床試驗的生物統(tǒng)計學指導原則 2016定義當難以確定單一的主要指標時，可按預先確定的計算方法，將多個指標組合構(gòu)成一個復合指標當臨床療效需要通過多個指標綜合評價時，采用復合指標，可以在不對類錯誤進行調(diào)整的情況下解決多重性的問題將多個指標綜合成單一復合指標的方法需在試驗方案中詳細說明主要指標為復合指標時，可以對復合指標中有臨床意義的單個指標進行單獨的分析復合指標（終點）藥物臨床試驗的生物統(tǒng)計學指導原則 2016定義

35、替代指標是指在直接評價臨床獲益不可行時，用于間接反映臨床獲益的觀察指標一個指標能否成為臨床獲益的替代指標，需要考察：指標與臨床獲益的關(guān)聯(lián)性和生物學合理性在流行病學研究中該指標對臨床結(jié)局的預測價值臨床試驗的證據(jù)顯示：藥物對該指標的影響程度與藥物對臨床結(jié)局的影響程度一致優(yōu)勢和劣勢選擇替代指標為主要指標，可以縮短臨床試驗期限但也存在一定的風險，尤其是“新”替代指標藥物在替代指標上的優(yōu)良表現(xiàn)并不一定代表藥物對受試者具有長期的臨床獲益同時不良表現(xiàn)也不一定表示沒有臨床獲益替代指標藥物臨床試驗的生物統(tǒng)計學指導原則 2016偏倚控制-概念定義：偏倚(bias)又稱偏性，是臨床試驗在設(shè)計、執(zhí)行、分析評價過程中產(chǎn)

36、生的、可干擾療效和安全性評價的系統(tǒng)誤差偏倚包括：各種類型的對研究方案的違背與偏離由于偏倚會影響療效、安全性評價結(jié)果，甚至臨床試驗結(jié)論的正確性，因此在臨床試驗的全過程中均須控制偏倚的發(fā)生隨機化和盲法是控制偏倚的重要措施藥物臨床試驗的生物統(tǒng)計學指導原則 2016隨機化隨機化是臨床試驗的基本原則是療效和安全性評價的統(tǒng)計學方法的基礎(chǔ)隨機化原則的體現(xiàn)，在于每位受試者均有同等的機會被分配到試驗組或?qū)φ战M中的過程或措施隨機化過程不能受研究者和/或受試者主觀意愿的影響隨機化的目的是使各種影響因素在處理組間的分布趨于相似隨機化與盲法相結(jié)合，可有效避免處理分組的可預測性，控制對受試者分組的選擇偏倚藥物臨床試驗的生

37、物統(tǒng)計學指導原則 2016隨機化方法分組隨機和試驗順序隨機隨機化的方法區(qū)組隨機化法分層隨機化法隨機化的方法和過程應在試驗方案中闡明使人容易猜測分組的隨機化的細節(jié)（如區(qū)組長度等）不應包含在方案中藥物臨床試驗的生物統(tǒng)計學指導原則 2016區(qū)組隨機化法當受試者的入組隨時間有所變化時，區(qū)組隨機化是臨床試驗所必須的減少季節(jié)、疾病流行等客觀因素對療效評價的影響減少因方案修訂（如入選標準的修訂）所造成的組間受試者的差異原則區(qū)組的大小要適當太大易造成組間不均衡太小則易造成同一區(qū)組內(nèi)受試者分組的可猜測性研究者及其相關(guān)人員，應對區(qū)組長度保持盲態(tài)，在開放試驗中尤為重要盡可能減少分組的可預測性可設(shè)定2個或多個區(qū)組長度

38、采用中央隨機化系統(tǒng)分層隨機化法如果藥物的效應會受到一些預后因素（如年齡、性別、病理診斷、疾病的嚴重程度、生物標記物等）的影響時，可采用分層隨機化，以保持層內(nèi)的組間均衡性當僅有一個分層因素時，可采用固定模式的隨機化，即分層因素的各水平的受試者數(shù)是按照事先設(shè)定好的比例進行隨機化入組的舉例：僅考慮性別因素，男性:女性為1:1分層因素一般不宜超過2-3個當需要考慮多個分層因素，由于事先無法確定各水平組合上的受試者比例，可采用“動態(tài)隨機”已入組的受試者特征將影響下一個受試者的組別，系統(tǒng)將根據(jù)各層面上的組間均衡性決定受試者的隨機化組別藥物臨床試驗的生物統(tǒng)計學指導原則 2016盲法盲法是為了控制在臨床試驗的

39、過程中以及對結(jié)果進行解釋時產(chǎn)生有意或無意的偏倚是控制因“知曉隨機化分組信息”而產(chǎn)生的偏倚的重要措施之一目的是使臨床試驗中的各方人員對隨機化處理分組的不知曉性臨床試驗根據(jù)設(shè)盲的程度分為雙盲(double-blind)單盲(single-blind)觀察者盲（observer-blind)開放 (open-label)開放試驗受試者和研究者都知道應用的是哪種疫苗單盲試驗只有研究者知道應用的是哪種疫苗雙盲試驗研究者和受試者（包括與試驗有關(guān)的申辦方人員）都不知道應用的是哪種治療觀察者盲實施接種的人員不能參與療效與安全性信息收集和評價，后者在試驗過程中處于盲態(tài)藥物臨床試驗的生物統(tǒng)計學指導原則 2016設(shè)

40、盲程度臨床試驗的設(shè)盲程度，應綜合考慮藥物的應用領(lǐng)域、評價指標和可行性，應盡可能采用雙盲試驗當雙盲難度大、可行性較差，可考慮單盲/觀察者盲，甚至開放性研究適用條件不同藥物在劑型、外觀或用法上存在很大的差異因組方不同導致氣味上的差異（中藥多見）其理由必須在方案中詳細說明不得影響受試者分配入組的隨機性方案中還須規(guī)定控制偏倚的具體措施盡量采用客觀的主要指標采用中央隨機化系統(tǒng)管理受試者的入組參與療效與安全性評價的研究者在試驗過程中盡量處于盲態(tài)-觀察者盲應采用雙盲設(shè)計的臨床試驗采用量表評價效應（神經(jīng)、精神類藥物）用于緩解癥狀的藥物（過敏性鼻炎、疼痛等）以“受試者自我評價”等主觀指標為主要終點的臨床試驗以安

41、慰劑為對照的藥物臨床試驗的生物統(tǒng)計學指導原則 2016雙盲臨床試驗的要求試驗藥和對照藥（包括安慰劑）在外觀上的一致性劑型、形狀、顏色、氣味試驗組與對照組在藥物使用上的一致性藥量、給藥方法、用藥途徑若要達到雙盲的目的，可采用雙模擬技術(shù)受試者的用藥次數(shù)與用藥量將會增加，可能導致用藥依從性的降低安慰劑應與所模擬的藥品在劑型、外形等方面完全一致，并不含有任何有效成份雙模擬技術(shù)即為試驗藥與對照藥各準備一種安慰劑，以達到試驗組與對照組在用藥的外觀與給藥方法上的一致膠囊技術(shù)將試驗藥與對照藥裝入外形相同的膠囊中以達到雙盲目的因改變劑型可能會改變藥代動力學或藥效學的特性，需有相應的技術(shù)資料支持。藥物臨床試驗的生

42、物統(tǒng)計學指導原則 2016編盲和盲底盲底定義：隨機數(shù)、產(chǎn)生隨機數(shù)的參數(shù)及試驗用藥編碼統(tǒng)稱為雙盲臨床試驗的盲底藥品編盲定義：由不參與臨床試驗的人員根據(jù)已產(chǎn)生的隨機數(shù)對試驗用藥進行分配編碼的過程稱為藥品編盲編盲過程應有相應的監(jiān)督措施和詳細的編盲記錄盲底保存完成編盲后的盲底應一式二份密封，交臨床試驗負責單位和藥品注冊申請人分別保存雙盲試驗當試驗組和對照組的例數(shù)不等時（例如：隨機比例2:1），采用一次揭盲當試驗組和對照組的例數(shù)相等時（隨機比例1:1），一般采用兩次揭盲法第一次：分組信息第二次：治療藥物揭盲由保存盲底的有關(guān)人員執(zhí)行盲底泄露超過20%，雙盲試驗無效揭盲規(guī)定 揭盲盲底如下: A =對照組 B

43、 =試驗組 藥物臨床試驗的生物統(tǒng)計學指導原則 2016應急信件內(nèi)容為該編號的受試者所分入的組別及用藥情況每一個編盲號設(shè)置一份應急信件（在線揭盲系統(tǒng)除外）應急信件應密封，隨相應編號的試驗用藥物發(fā)往現(xiàn)場由現(xiàn)場授權(quán)人員負責保存，非必要時不得拆閱緊急揭盲發(fā)生緊急情況或受試者需要搶救必須知道接受的是何種處理時由研究人員按方案規(guī)定的程序拆閱應急信件，并上報相關(guān)方一旦被拆閱，該編號受試者將中止試驗，研究者應將中止原因記錄在CRF所有應急信件（拆閱后的與未拆閱的）在試驗結(jié)束后隨CRF收回應急信件和緊急揭盲在線揭盲范例藥物臨床試驗的生物統(tǒng)計學指導原則 2016平行組設(shè)計 (parallel group desi

44、gn)為試驗藥設(shè)置一個或多個對照藥，試驗藥也可按若干種劑量設(shè)組受試者隨機地分入各個組別，受試者在試驗前處于相同的條件，在試驗中除了試驗藥物不同外，其余條件均相同交叉設(shè)計(crossover design)按事先設(shè)計好的試驗次序，在各個時期對受試者逐一實施各種處理，以比較各個處理間的差異最簡單的為22交叉設(shè)計析因設(shè)計 (factorial design)通過試驗用藥物劑量的不同組合，對兩個或多個試驗用藥物同時進行評價檢驗每個試驗用藥物各劑量間的差異，試驗用藥物間是否存在交互作用，或探索兩種藥物不同劑量的適當組合，常用于復方研究試驗設(shè)計類型疫苗臨床試驗最常用平行組設(shè)計藥物臨床試驗的生物統(tǒng)計學指導原

45、則 2016定義由一個或幾個單位的主要研究者總負責，多個單位的研究者合作，按同一個試驗方案同時進行的臨床試驗應注意的問題當各研究現(xiàn)場實驗室的檢驗結(jié)果或參考值范圍有較大差異時，應采取相應的措施，例如：統(tǒng)一由中心實驗室檢驗檢驗方法和步驟的統(tǒng)一培訓一致性測定樣本量的估計是在假設(shè)各中心間處理效應相同的前提下進行，因此，若各中心間處理存在差異時，主效應的檢驗效能會降低對主要變量的分析需考慮中心效應若可能受主觀影響時，必要時需進行一致性檢驗雙盲多中心臨床試驗盲底一次產(chǎn)生當研究現(xiàn)場數(shù)不多時，應按現(xiàn)場分層隨機當現(xiàn)場數(shù)很多但每個現(xiàn)場的病例數(shù)不多時，可不按現(xiàn)場隨機多中心臨床試驗藥物臨床試驗的生物統(tǒng)計學指導原則 2

46、016優(yōu)效性檢驗(superiority)定義：主要目的為顯示試驗藥物的效應優(yōu)于對照藥（陽性藥或安慰劑）的試驗舉例：評價保護效力等效性檢驗(equivalence)定義：主要目的為確認兩種或多種治療效果的差別大小在臨床上并無重要意義的試驗舉例：評價批件一致性非劣效性檢驗(non-inferiority)定義：是指主要目的為顯示試驗藥物的效應在臨床上不劣于對照藥的試驗舉例：評價免疫原性假設(shè)檢驗非劣效/等效檢驗統(tǒng)計推斷一般采用置信區(qū)間法兩組之間差別無統(tǒng)計學意義并不能得出兩組等效或非劣的結(jié)論藥物臨床試驗的生物統(tǒng)計學指導原則 2016對照的類型有對照 安慰劑 劑量比較 活性藥對照無對照 描述性的 歷史

47、性對照常在評價新疫苗時采用（如：保護效力）隨機比例一般按1:1分配陰性對照種類安慰劑生理鹽水不含有效活性成分但其它成分（如佐劑、賦形劑等）與試驗疫苗相同與所研究疾病無關(guān)預防其他疾病的疫苗陰性對照多種情況隨機比例可設(shè)為1;1、2:1或更高陰性對照種類預防相同疾病的疫苗同一疫苗的不同劑量陽性對照對 照原則已廣泛應用的對相應適應癥的療效和用量已被證實使用它可以有把握地期望在試驗中表現(xiàn)出相似的效果陽性對照疫苗原有的用法與用量不得任意改動重點關(guān)注陽性對照的有效性數(shù)據(jù)來源試驗設(shè)計良好的試驗結(jié)果既往試驗已明確顯示陽性對照或與其類似的藥物優(yōu)于安慰劑，且療效穩(wěn)定*根據(jù)上述試驗數(shù)據(jù)能可靠地估計出陽性對照的效應大小

48、陽性對照的效應估計是非劣效試驗的關(guān)鍵設(shè)計參數(shù) 確定非劣效界值估計時應充分考慮歷史研究間的變異既不能用歷史研究中最好的療效數(shù)據(jù)也不能僅用薈萃分析的點估計數(shù)據(jù)效應估計有歷史局限性，受到很多因素諸如當時的受試人群、合并用藥、療效指標的定義與判定、陽性對照的劑量、耐藥性以及統(tǒng)計分析方法等的影響。因此，采用非劣效試驗設(shè)計時要盡可能地確保本次臨床試驗在以上提及的諸多因素方面與歷史研究一致。當陽性對照疫苗效力的穩(wěn)定性和有效性受疫苗質(zhì)量、抗原變異、接種覆蓋率及其他保護措施、地區(qū)、流行病學、社會經(jīng)濟及其他人群特征等因素所影響時，應考慮另設(shè)安慰劑作為內(nèi)部對照。陽性對照的選擇當試驗疫苗為聯(lián)合組份時，對照選擇已獲批準

49、的非研究組份與研究無關(guān)的預防其他疾病的疫苗多價疫苗如其中包含預防新傳染病的組份，對照中不應含有該組份如這種新傳染病疫苗已獲批準或其效力和安全性已被證明，可包含在對照組中，但應單獨進行接種當隨機對照試驗評價保護效力不可行時原因：不符合倫理學發(fā)病率低，計算效力所需隨訪期較長可采用：觀察性隊列研究病例對照研究特殊情況下對照的選擇過去現(xiàn)在將來橫斷面研究隨機對照研究病例對照研究回顧性隊列研究前瞻性隊列研究證據(jù)的力度動物試驗體外實驗室意見/觀點/社論病例報告橫斷面研究病例報告病例對照隊列RCTSR/MASR/MA：系統(tǒng)綜述/薈萃分析RCT：隨機對照試驗/news/2017/04/04/which-heal

50、th-studies-are-reliable-acsh-explains-epidemiology-11087各類流行學相關(guān)研究的可靠性需預先確定一個界值等效性檢驗：等效界值（上限和下限）非劣效性檢驗：非劣效界值（下限）血清陽轉(zhuǎn)率/血清保護率的率差的可信區(qū)間下限一般設(shè)為-10%（多數(shù)疫苗采用-10%）或-5%（更高標準）GMC/GMT比值的可信區(qū)間下限一般設(shè)為0.67（如流感）或0.5（如PCV）優(yōu)效性檢驗：有時也需要設(shè)下限界值的確定原則不超過臨床上能接受的最大差別范圍小于陽性對照藥對安慰劑的優(yōu)效性試驗所觀察到的差異由主要研究者從臨床上認可，而不依賴于生物統(tǒng)計學家藥物臨床試驗的生物統(tǒng)計學指導

51、原則 2016界 值樣本量的確定與以下因素有關(guān)：設(shè)計/假設(shè)檢驗的類型主要終點的明確定義臨床上認為有意義的差值（界值）檢驗統(tǒng)計量檢驗假設(shè)中的原假設(shè)和備擇假設(shè)I類和II錯誤的概率類錯誤概率一般設(shè)定為雙側(cè) 0.05在非劣效檢驗等單側(cè)檢驗中，一般設(shè)定為0.025類錯誤概率一般設(shè)定為不大于0.2在探索性試驗中可適當放寬處理脫落和方案違背的方法藥物臨床試驗的生物統(tǒng)計學指導原則 2016樣本量定義正式完成臨床試驗前，按事先制訂的分析計劃，比較處理組間的有效性和安全性所作的分析目的為后續(xù)試驗是否能繼續(xù)執(zhí)行提供決策依據(jù)基于期中分析結(jié)果而中止試驗的情況可以預見即使試驗繼續(xù)執(zhí)行至試驗結(jié)束也不可能得出試驗藥物有效的結(jié)

52、論風險：期中分析時的把握度一般較低發(fā)現(xiàn)試驗藥物的安全性存在隱患得出試驗藥物有效的結(jié)論風險：由于藥物暴露時間不足導致安全性評價不充分期中分析期中分析的時點（日歷時點或信息時點）、具體實施方式和所采用的消耗函數(shù)等應當事先制訂計劃并在方案中闡明期中分析包含了已揭盲的數(shù)據(jù)及結(jié)果，分析結(jié)果必須保持盲態(tài)，應由獨立數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會(IDMC)執(zhí)行，即使是開放的試驗期中分析結(jié)果對試驗相關(guān)人員保密注意事項基于期中分析結(jié)果而 終止試驗的結(jié)論應審慎藥物臨床試驗的生物統(tǒng)計學指導原則 2016原則試驗進行過程中，一般情況下不宜更改方案需修改方案的情況入選/排除標準如發(fā)現(xiàn)按原納入標準難以選到合格的病例時，需分析原因并采取相

53、應措施，在不破盲的條件下修改原入選/排除標準樣本量當原設(shè)計的樣本含量是在不確切信息的假設(shè)條件下估計的，而期中分析結(jié)果表明指標的估計與期望值不符時，應修改假設(shè)條件，重新計算樣本含量方案的修訂定義由具備相關(guān)專業(yè)知識和經(jīng)驗的一組專業(yè)人員組成的獨立委員會，通過定期評估一項或多項正在進行的臨床試驗的累積數(shù)據(jù)，評價試驗的安全性和有效性。職責保證受試者安全和利益確保試驗的完整可靠性特點多學科性：臨床專家、統(tǒng)計學家或醫(yī)學倫理學家等獨立性：IDMC的成員需沒有任何利益沖突保密性：由于期中分析數(shù)據(jù)是非盲態(tài)的，因此需要由與試驗無利益沖突的人員來擔任統(tǒng)計分析的工作，并且注意保密性對安全性或有效性的累積數(shù)據(jù)進行期中分析

54、，以決定是否提前終止試驗存在特殊安全問題的試驗，如治療方式有明顯侵害性試驗藥物可能存在嚴重毒性納入潛在的弱勢人群進行研究，如兒童、孕婦、高齡者或他特殊人群（疾病終末期病人或智障的病人）受試者有死亡風險或其它嚴重結(jié)局風險的研究大規(guī)模、長期、多中心臨床研究必要性藥物臨床試驗的生物統(tǒng)計學指導原則 2016獨立數(shù)據(jù)監(jiān)察委員會（IDMC）包括全分析集（Full Analysis Set, FAS）符合方案集（Per Protocol Set, PPS）安全集（Safety Set, SS）遵循原則使偏倚達到最小控制I類錯誤的增加意向性分析（Intention-To-Treat, ITT）基本原則主要分析

55、應包括：所有隨機化的受試者全分析集（Full Analysis Set, FAS）指盡可能接近符合ITT原則的理想的受試者人群從所有隨機化的受試者中，以最少的和合理的方法剔除后得到的。包括：幾乎所有的隨機化后的受試者統(tǒng)計分析數(shù)據(jù)集又稱為“有效病例”或“可評價病例” 它是全分析集的一個子集，受試者對方案更具依從性將受試者排除在PP集之外的理由應在盲態(tài)審核時闡明納入PP集的受試者一般具有以下特征完成事先設(shè)定的試驗藥物的最小暴露量主要指標用藥前后均可以獲得未對試驗方案有重大的違背符合方案數(shù)據(jù)集當FAS集和PP集的分析結(jié)論一致時可加強試驗結(jié)果的可信性安全性數(shù)據(jù)集在方案中明確定義通常應包括：所有隨機化后

56、至少接受一次治療的受試者藥物臨床試驗的生物統(tǒng)計學指導原則 2016安全性數(shù)據(jù)集（SS）安全性數(shù)據(jù)集（SS）全分析集（FAS）有效性分析符合方案集（PPS）有效性分析目標人群安全性評估人群（SS）至少服過一次藥物且至少接受過一次治療后安全性評估的受試者全分析人群（FAS）至少服過一次藥物且接受過至少一次治療后有效性評估的受試者符合方案人群（PPS） 符合下面三個條件者:有效的基線值符合方案：不違背方案規(guī)定的入排標準,完成全部評估依從性良好(80%120%)不包括嚴重違反方案的受試者：違反入選排除標準合并使用禁用藥物無主要變量的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)期健康、免疫功能正常的成人期和期選擇能代表將來免疫接種的目標人

57、群若疫苗接種對象為兒童或其他特殊人群健康成人期-小規(guī)模目標人群用于嬰幼兒的疫苗，在進行人體安全性評價時，應分步進行按成人-兒童-嬰幼兒的順序20-30/年齡組受試人群的選擇總體原則疫苗臨床試驗技術(shù)指導原則 2004入選和排除標準入選標準不宜過嚴，排除標準也不宜過多（創(chuàng)新疫苗I期需另行考慮）。受試者應符合年齡要求，住地固定征得本人和/或監(jiān)護人同意，并簽署知情同意書排除的對象為不符合醫(yī)學或其他標準者：如具有心、腎衰竭指征患可疑進行性神經(jīng)性疾患、癲癇/嬰幼兒痙攣與其它疫苗接種的間隔期（如：1周內(nèi)接種過滅活疫苗，14天接種過減毒活疫苗）長期使用抗生素者考慮免疫狀態(tài)（如過敏體質(zhì)、免疫缺陷、免疫抑制和/或

58、免疫機制不成熟）影響免疫應答的因素（如年齡、吸煙、飲酒史等）在試驗期間可能離開試驗住地的文盲、有社交或語言障礙、或有其他影響交流的情況特殊疫苗特殊考慮：如HPV在試驗進行過程中如發(fā)現(xiàn)按原入選/排除標準難以選到合格的病例時，需分析原因如監(jiān)查中發(fā)現(xiàn)常有違反標準入選病例現(xiàn)象或入選病例的限制過度情況則在不破盲的條件下可以考慮修改原入選/排除標準，并將相應分析計劃的調(diào)整，如對修改前后進行分層分析等的考慮詳細表述于修訂方案中。后續(xù)劑次的禁忌標準情況：發(fā)熱 （超過方案規(guī)定的入組標準）急性疾?。ㄟ^去3天內(nèi)）與其它疫苗的接種間隔不符合方案其它用藥的時間要求不符合方案處理措施：推遲疫苗接種，直至情況緩解接種的延遲

59、應該盡量在規(guī)定的時間窗內(nèi)統(tǒng)計分析集處理：超過允許的窗口期，應從PPS剔除盲態(tài)審核時決議情況：新發(fā)現(xiàn)或新發(fā)生符合某些首次排除標準的嚴重或重度不良反應接種后48小時內(nèi)出現(xiàn)高熱（如：腋窩溫度 39.4C）伴或不伴驚厥接種試驗疫苗后7天之內(nèi)出現(xiàn)腦病癲癇發(fā)作SUSAR其它SAE視研究者判斷違禁用藥/接種疫苗研究者評估認為需終止試驗疫苗接種的任何其他原因處理措施：受試者終止接種做好后續(xù)安全性隨訪暫時禁忌癥絕對禁忌癥每劑接種前，均應審視有無禁忌癥Recommended and Minimum Ages and Intervals Between Doses of Routinely Recommended

60、Vaccines. ACIP. /vaccines/pubs/pinkbook/downloads/appendices/a/age-interval-table.pdf接種的窗口期疫苗和接種劑次 接種年齡推薦 最小接種年齡 下一劑接種 下一劑接種 的間隔期 的最小間隔期 常規(guī)疫苗接種最小年齡和間隔推薦 HPV流感腦膜炎PCVPPSVIPV輪狀01疫苗研發(fā)過程02疫苗臨床試驗相關(guān)技術(shù)指南03疫苗臨床試驗的特點和相關(guān)定義04目 錄疫苗臨床試驗設(shè)計探討臨床試驗總體計劃統(tǒng)計學考慮I期和II期設(shè)計III期設(shè)計主要研究目的是初步評價安全性和耐受性可以同時收集早期的免疫原性和有效性數(shù)據(jù)試驗設(shè)計隨機、雙盲、