藥理學(xué) 35章 抗菌藥物-1

1、第35章 喹諾酮類 、磺胺類 與其他合成抗菌藥物一、概述 喹諾酮類 ：為人工合成抗菌藥。人工合成的含4-喹諾酮基本結(jié)構(gòu)，對細菌DNA螺旋酶（DNA gyrase）具有選擇性抑制作用的抗菌藥物。第一節(jié) 喹諾酮類一、喹諾酮類藥物第一代 萘啶酸（1962，已棄用）第二代 吡哌酸（1974）第三代 均含“F”，抗菌活性增強，抗菌譜廣，生物利用度高。諾氟沙星 培氟沙星 環(huán)丙沙星 依諾沙星 氧氟沙星 左氧氟沙星 氟羅沙星 洛美沙星 托氟沙星 司氟沙星 那氟沙星 阿拉沙星 巴洛沙星 帕珠沙星 西他沙星 吉米沙星抗菌機制(1) 靶酶為DNA回旋酶和拓撲異構(gòu)酶,干擾DNA復(fù)制 (2)改變細胞壁成分 自溶酶 A亞

2、單位DNA鏈斷裂與重接; B亞單位能量轉(zhuǎn)換，ATP水解喹諾酮類作用靶點為DNA回旋酶 1 解鏈 DNA的復(fù)制需要解鏈，解鏈沿著相同軸的反向旋轉(zhuǎn)，但是由于速度快，造成下游打結(jié)，此時在DAN回旋酶的作用下，在將要打結(jié)或已打結(jié)處切口，下段DNA穿過切口并做一定程度旋轉(zhuǎn)，把結(jié)打開， 然后復(fù)位連接，復(fù)制繼續(xù)正超螺旋轉(zhuǎn)變?yōu)樨摮菪Y(jié)構(gòu)：DNA回旋酶在其A亞基作用下，使DNA正超螺旋中雙鏈斷裂，形成缺口，再在亞基B及ATP參與下斷裂，再連接成負超螺旋結(jié)構(gòu)，這種螺旋比正超螺旋結(jié)構(gòu)有更好的 模板作用，更利于DNA復(fù)制。喹諾酮類選擇性抑制DNA回旋酶A亞單位的切割和封口活性，同時也阻斷拓撲異構(gòu)酶IV的解旋活性，阻

3、礙細菌DNA合成，導(dǎo)致細菌死亡而呈殺菌作用 3.耐藥性：同類藥物之間存在交叉耐藥，有增長趨勢 耐藥機理：(1)回旋酶基因突變：藥物與回旋酶親和力(2)細胞膜通透性降低（通道蛋白的改變或缺失） 菌體內(nèi)藥濃度降低 (3)主動排出機制(四)臨床應(yīng)用適用于敏感菌感染1.泌尿生殖道感染 單純性、復(fù)雜性尿路感染，細菌性前列腺炎，淋菌性尿道炎、宮頸炎等顯效2.腸道感染 細菌性腸炎、菌痢、傷寒、副傷寒3.呼吸道感染 （肺炎球菌、支原體）肺部及支氣管感染4.結(jié)核、傷寒 氧氟、環(huán)丙、左氧、司帕（可作抗結(jié)核二線藥）5.綠膿 氧氟、左氧氟、環(huán)丙6.其他 骨髓炎、關(guān)節(jié)感染、五官科感染、傷口感染、化膿性腦膜炎（氧氟、環(huán)丙

4、、培氟） (五)不良反應(yīng)1.胃腸道反應(yīng) 較常見，厭食、惡心、嘔吐、腹內(nèi)不適（發(fā)生率35%）。2.中樞神經(jīng)系統(tǒng) 興奮癥狀：焦慮、失眠、耳鳴、偶致幻覺和癲癇發(fā)作（0.5%），可逆?？赡苁撬幬镒钄嗔薌ABA的A受體所致。3.過敏反應(yīng) 藥疹、紅斑、光敏性皮炎（尤為皮膚蓄積者，如洛美沙星、司帕沙星）。4.其他 可能引起骨關(guān)節(jié)?。▌游飳嶒灒?，可致關(guān)節(jié)痛，兒童大劑量應(yīng)用顯示缺乏例證。孕婦、乳母避免用。 二、各種常用藥物諾氟沙星（Norfloxacin，氟哌酸）第一個含“F”喹諾酮類，F(xiàn)為35%45%，血濃度較低，主用于腸道、尿路感染，亦可用于呼吸道、皮膚軟組織、眼科感染，療效一般。環(huán)丙沙星（Ciproflo

5、xacin）是第三代體外抗菌活性最強的藥物，F(xiàn)為6080%，僅比諾氟沙星高，比其他喹諾酮低?？咕饔茫簩-桿菌最強：如大腸、痢疾、流感、綠膿等，對 產(chǎn)酶淋球、耐藥金葡有效，傷寒及TB桿菌有效。應(yīng)用：胃腸道、泌尿道、呼吸道、骨關(guān)節(jié)及皮膚軟組織感染，第二線治療傷寒及抗TB藥。氧氟沙星（Ofloxacin，氟嗪酸）F比諾氟沙星高1倍分布廣：肺、痰液、骨、耳鼻喉、前列腺均可達有效濃度，尿液濃度高（與左氧氟沙星并列首位）。抗菌作用：對一般菌比諾氟沙星強。應(yīng)用：泌尿道、呼吸道、膽道、皮膚軟組織、耳鼻喉、眼科感染等，可作為治療傷寒及抗TB桿菌第二線藥。左氧氟沙星（Levofloxacin）1.為氧氟沙星的

6、左旋異構(gòu)體。2.抗菌譜同氧氟沙星，作用強，抗菌活性為氧氟沙星（消旋體）的2倍。3.不良反應(yīng)較少。洛美沙星（Lomefloxacin）特點：1.生物利用度高（90100%）2.抗菌活性同氧氟沙星3.t1/2長，存在PAE，1次/d4.光敏反應(yīng)發(fā)生率較高氟羅沙星（Fleroxacin，多氟沙星）特點：1.抗菌譜廣：除一般敏感菌外，對厭氧菌，支原體、衣原體作用強2.體內(nèi)抗菌活性強，強于氧氟沙星、環(huán)丙沙星3.生物利用度高（近100%）4.t1/2長，1次/d應(yīng)用：與氧氟沙星相似，對厭氧菌，支原體、衣原體感染有效，但對結(jié)核桿菌無效。司帕沙星（Sparfloxacin，司氟沙星）特點：1.抗菌活性及抗菌譜

7、(1)對G+菌作用強（葡萄球、鏈球強于環(huán)丙沙星），高濃度抑制MRSA (2)對支原體、衣原體強；分支桿菌有效2.t1/2長（17.6 h），1次/d3.應(yīng)用(1)敏感菌（含厭氧菌）及耐藥菌(2)支原體、衣原體感染(3)第二線抗TB藥4.不良反應(yīng) 光敏性皮炎，在該類藥物中發(fā)生率高第四代喹諾酮類莫西沙星（moxifloxacin）克林沙星（clinafloxacin）特點：1.對G-菌、厭氧菌具有高活性，優(yōu)于環(huán)丙沙星2.對金葡、肺炎球菌亦優(yōu)于環(huán)丙沙星、司氟沙星第二節(jié)、磺胺類藥物（Sulfonamides） 該類藥物是最早合成的人工合成抗菌藥，隨著低毒高效的新的抗菌藥的出現(xiàn)，磺胺類藥物應(yīng)用逐漸減少，

8、但對某些感染仍列為首選（如流腦，鼠疫）1.抗菌譜較廣2.某些感染有顯效：流腦（SD）、傷寒3.使用方便（口服制劑），穩(wěn)定性強缺點：1.不良反應(yīng)較多：腎損害，過敏，CNS不良反應(yīng)2.抗菌活性不高，易耐藥且存在交叉耐藥性優(yōu)點：(一)磺胺藥的分類 1.用于全身感染的磺胺（易吸收）短效（t1/224 h ）：磺胺多辛（SDM） 1次/3-7d2.用于腸道感染的磺胺（難吸收）柳氮磺吡啶（SASP）3.外用磺胺 磺胺米?。⊿ML）、磺胺醋酰（SA）、磺胺嘧啶銀（SD-Ag） 抗菌譜較廣，對多種G+和G-菌均有抑制作用。最敏感的有A群鏈球菌、肺炎鏈球菌、腦膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌、鼠疫桿菌和諾卡菌屬；對砂眼衣

9、原體、瘧原蟲及放線菌等也有抑制作用。對病毒、立克次體、支原體、螺旋體無效。(三)抗菌作用原理 抑制二氫蝶酸合成酶 抑制核酸、蛋白質(zhì)合成. 磺胺的化學(xué)結(jié)構(gòu)與細菌合成二氫蝶酸的前體物對氨苯甲酸（PABA）相似，二者競爭二氫蝶酸合成酶，使細菌合成二氫葉酸受阻，抑制DNA、蛋白質(zhì)的合成，為抑菌藥。 +蝶啶二氫蝶酸二氫蝶酸合成酶磺胺類(四)臨床應(yīng)用1.流腦 首選SD，次選氯霉素、第二、三代頭孢菌素2.呼吸道感染 選用中、短效，如SD， SMZ+TMP3.尿路感染 SIZ，SMZ+TMP潰瘍性結(jié)腸炎SASP4.腸道感染 腸炎、菌痢SMZ+TMP傷寒SMZ+TMP5.外用 (1)創(chuàng)面感染（化膿、銅綠）、燒傷

10、等選用SML，SD-Ag（后者強、刺激性小、兼有收斂作用）。 耐藥性:通過基因突變或質(zhì)粒介導(dǎo)產(chǎn)生耐藥性。1 合成過量的PABA；2 產(chǎn)生低親和性的二氫蝶酸合酶；3 降低膜的通透性；4 改變代謝途徑而直接利用外源性葉酸。各磺胺藥間有交叉耐藥性各種磺胺藥的特點(自學(xué))1.全身感染用藥磺胺嘧啶（sulfadiazine，SD） 口服易吸收，血漿蛋白結(jié)合率45%，易透過血腦屏障，腦脊液濃度可達血漿濃度的80%。是治療流行性腦脊髓膜炎的首選藥物，首選治療諾卡菌屬所致的肺部感染、腦膜炎、腦膿腫。但在尿中易析出結(jié)晶，需注意對腎的損害。磺胺甲噁唑（SMZ） 又名新諾明，半衰期與甲氧芐啶(TMP)相近，約101

11、2h，兩藥合用血濃度的時程一致，且發(fā)揮協(xié)同作用。腦脊液中濃度低于SD，仍可用于預(yù)防流腦，也可用于大腸埃希菌等所致的泌尿道感染。2.腸道感染用藥柳氮磺吡啶（ SASP）口服吸收少，本身無抗菌活性，可分解出磺胺吡啶和5-氨基水楊酸而有抗菌、抗炎和免疫抑制作用。適于治療潰瘍性結(jié)腸炎，長期服用易發(fā)生惡心，嘔吐皮疹及藥熱等反應(yīng)。3.外用磺胺藥磺胺米?。⊿ML，甲磺滅膿）抗菌作用不受膿液和壞死組織的影響。對綠膿桿菌、金葡菌及破傷風(fēng)桿菌有效。能迅速滲入創(chuàng)面及焦痂中，并能促進創(chuàng)面上皮生長愈合及提高植皮成活率。適用于燒傷和大面積創(chuàng)傷后感染。不良反應(yīng)及禁忌證1.泌尿系統(tǒng)損害2.過敏反應(yīng)藥熱和皮疹，偶見多形性紅斑和剝脫性皮炎，可致死亡；3.血液系統(tǒng)反應(yīng)長期用藥可致骨髓抑制、白細胞減少癥、血小板減少癥，再障；4.神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)頭暈、乏力、失眠等；5.消化道癥狀，肝損害。新生兒、早產(chǎn)兒、孕婦、授乳婦禁用第三節(jié)、甲氧芐啶(trimethoprin,TMP,1968)特點:1.抗菌譜：與磺胺相似，較廣 2.機制：抑制二氫葉酸還原酶，與磺胺合用協(xié)同增效，因其半衰期與SD和SMZ相近，故常與SD和SMZ合用，或組成復(fù)方制劑3.應(yīng)用：本品不單用，常與磺胺合用，治療呼吸道、流腦、泌尿道及傷寒等感染性疾病4.不良反應(yīng)：(1)大劑量、長療程：可致葉酸缺乏癥 可逆性血細胞減少，巨幼紅細胞貧血(2)動物實驗可致畸、孕婦