細(xì)菌耐藥和抗菌藥物合理使用原則

1、關(guān)于細(xì)菌耐藥與抗菌藥物合理使用的原則第一張，PPT共五十頁，創(chuàng)作于2022年6月抗菌藥物耐藥-全球性的問題MRSAMBLVISAVRSAPRPESBLVRE1961196719831986198819962002所有-內(nèi)酰胺類青霉素三代頭孢菌素碳青霉烯類萬古霉素 萬古霉素和替考拉寧 萬古霉素和替考拉寧出現(xiàn) 擴(kuò)散第二張，PPT共五十頁，創(chuàng)作于2022年6月細(xì)菌耐藥機(jī)制PBPPBPPBPgggplasmidABAB III通透性降低I 抗菌藥物鈍化IV主動(dòng)外排抗菌藥物鈍化酶II 抗菌靶位變異第三張，PPT共五十頁，創(chuàng)作于2022年6月 細(xì)菌耐藥形成 .耐藥基因 自發(fā)突變 基因轉(zhuǎn)移 .耐藥亞群篩選

2、抗生素選擇性壓力第四張，PPT共五十頁，創(chuàng)作于2022年6月耐藥出現(xiàn)新抗生素抗生素濫用使用怪圈抗生素循環(huán)應(yīng)用與耐藥第五張，PPT共五十頁，創(chuàng)作于2022年6月罕見的耐藥菌株xx耐藥菌株優(yōu)勢(shì)菌接觸抗生素 xxxxxxxxxx抗生素選擇性壓力-耐藥菌株過度繁殖Campaign to Prevent Antimicrobial Resistance in Healthcare Settings第六張，PPT共五十頁，創(chuàng)作于2022年6月抗生素導(dǎo)致細(xì)菌耐藥最主要：增加選擇性壓力次要：去阻遏突變不肯定（很少）：促進(jìn)基因突變或耐藥基因轉(zhuǎn)移第七張，PPT共五十頁，創(chuàng)作于2022年6月抗生素選擇性壓力 反映抗

3、生素使用強(qiáng)度與耐藥菌株之間的宏觀關(guān)系 美國(guó)每年抗生素處方1.6億份，用量2.5萬 噸，50%為動(dòng)物、農(nóng)業(yè)和水產(chǎn)養(yǎng)殖業(yè)使用。 在2.75億人口中，平均每100人處方抗生 素30份，用量達(dá)4.1公斤。大約有半數(shù)用 藥不合理。 中國(guó)年產(chǎn)抗生素原料大約21萬噸,除去出 口,其余18萬噸在國(guó)內(nèi)所用(醫(yī)療和農(nóng)業(yè)), 人均消耗138克,是美國(guó)人的10倍 (中國(guó)新 聞周刊 2009.3.30) 。 第八張，PPT共五十頁，創(chuàng)作于2022年6月我國(guó)現(xiàn)狀：抗菌藥物使用率 我國(guó)2002年調(diào)查：178所醫(yī)院住院病人抗菌藥物橫斷面使用率為56.93% 國(guó)外發(fā)達(dá)國(guó)家醫(yī)院的報(bào)道25%-40% 意大利一醫(yī)院抗菌藥物橫斷面使用

4、率 為40.9% 西班牙1990-1997年連續(xù)8年的調(diào)查結(jié) 果顯示抗菌藥物橫斷面使用率為33.8%- 36.8% 國(guó)際平均值約為30 （WHO調(diào)查結(jié)果）。 第九張，PPT共五十頁，創(chuàng)作于2022年6月我國(guó)抗菌藥物使用強(qiáng)度按照WHO推薦的藥物應(yīng)用日處方協(xié)定劑量 （defined daily doses DDD ）計(jì)算： 我國(guó)121家醫(yī)院 2007年 76 DDD/100 人/天（平均每天100名住院患者消耗76份 抗菌藥） 歐洲15個(gè)國(guó)家 2002年 21 DDD/100人天 土耳其15個(gè)醫(yī)院 2003年 52.64 DDD/100 人/天 第十張，PPT共五十頁，創(chuàng)作于2022年6月當(dāng)前抗菌

5、藥物應(yīng)用中的存在問題1用不用？ 指征不嚴(yán)“濫”： 發(fā)熱、上感、其他病毒性疾病麻疹、水痘、 肝炎等 昏迷、休克、慢支、中毒、心力衰竭、腫瘤、 激素應(yīng)用、粒減等 不恰當(dāng)?shù)男g(shù)前預(yù)防用藥 “保險(xiǎn)系數(shù)”?第十一張，PPT共五十頁，創(chuàng)作于2022年6月 金葡菌青霉素G 大腸埃希菌哌拉西林 老人頭孢唑啉 幼兒氟喹諾酮類 青霉素+頭孢唑啉 三代頭孢+左氧氟沙星 “越新越好” ? 2用什么？ 概念不清“亂”：第十二張，PPT共五十頁，創(chuàng)作于2022年6月 給藥途徑不當(dāng) 劑量偏大 療程偏長(zhǎng) “朝令夕改”3怎么用？ 用法不當(dāng)“粗”第十三張，PPT共五十頁，創(chuàng)作于2022年6月臨床抗生素不合理使用不確當(dāng)?shù)念A(yù)防性使用

6、無指征的治療性使用 不必要的使用廣譜抗生素和聯(lián)合用藥 缺少細(xì)菌學(xué)和藥敏知識(shí)的不確當(dāng)經(jīng)驗(yàn)性用藥 缺少抗生素知識(shí)的不確當(dāng)用藥選 擇和給藥方抗生素療程過長(zhǎng) 第十四張，PPT共五十頁，創(chuàng)作于2022年6月合理用藥的定義（WHO,內(nèi)羅畢,1995） 病人接受的藥物切合其臨床需要，劑量確當(dāng)，療程足夠， 價(jià)格低廉。 第十五張，PPT共五十頁，創(chuàng)作于2022年6月合理用藥：一般原則和個(gè)體化 個(gè)體化給藥 每一種藥物與每一 位患者間的 “適配度” 5R原則：Right Drug to the Right Patient in the Right Dose by the Right Route at the Rig

7、ht Time。（按正確的 途徑在恰當(dāng)?shù)臅r(shí)間對(duì)適 當(dāng)?shù)牟∪税凑?確的劑量使用正確的藥物）第十六張，PPT共五十頁，創(chuàng)作于2022年6月抗生素合理使用 在有明確指征下，選擇適宜藥物，并采用 適當(dāng)?shù)慕o藥途徑、劑量和療程，最大限度 的發(fā)揮藥物的治療和預(yù)防作用，以達(dá)到殺 滅病原體和(或)控制感染的目的，同時(shí)采 用各種相應(yīng)措施防止和減少各種不良反應(yīng) 的發(fā)生。 戴自英:實(shí)用抗菌藥物學(xué)，1992第十七張，PPT共五十頁，創(chuàng)作于2022年6月抗生素應(yīng)用:合理or優(yōu)化? 合 理 優(yōu) 化 目消除感染 盡可能優(yōu)良的療效標(biāo)治愈患者 避免和防止耐藥 依 防止不良反應(yīng)降低用 費(fèi)據(jù)MIC PK/PD 第十八張，PPT共五十

8、頁，創(chuàng)作于2022年6月人群抗生素使用強(qiáng)度與選擇耐藥影響因素 Stuart Levy 提出選擇耐藥 “閾值”理論： 個(gè)人與整個(gè)人 群不同，不同人群之間也不同; 抗生素品種與細(xì)菌耐藥關(guān)系不盡一致。Chunha提出根據(jù)抗生素發(fā)生耐藥的可能性分為： 高耐藥潛能（potential）藥物：氨芐西林、慶大霉素、四環(huán)素、環(huán)丙沙星、亞胺培南、頭孢他啶 低耐藥潛能藥物：呋喃坦啶、哌拉西林、阿米卡星、 多西環(huán)素、米諾環(huán)素、頭孢吡肟、美羅培南 結(jié)論： 抗生素使用導(dǎo)致耐藥的程度很難確定，不能根據(jù) 抗生素的應(yīng)用情況預(yù)測(cè)細(xì)菌對(duì)特定藥物的耐藥水平。 Ann Intern Med 2001; 134: 298 Med Cl

9、in North Am 2001; 85: 43 第十九張，PPT共五十頁，創(chuàng)作于2022年6月降低肺炎鏈球耐藥的可能措施合理用藥運(yùn)動(dòng) 芬蘭：90年代初發(fā)布減少門診應(yīng)用MAL ，5年間處方量減少42 ，A組溶血性鏈球菌對(duì)MAL耐藥率下降48 冰島：90年代起4年間用抗生素日應(yīng)用 數(shù)減少9，1993 1994年P(guān)NSP下降6， 兒童攜帶PNSP減少25 美國(guó)：不能評(píng)價(jià) 第二十張，PPT共五十頁，創(chuàng)作于2022年6月在美國(guó)合理用藥運(yùn)動(dòng)對(duì)肺雙耐藥的影響研究者 干預(yù)時(shí)間 地區(qū) 抗生素處方 PNSP分離率 減少() （%） Gomzales等 4m Colorado 24 不能評(píng)價(jià) Finkelstei

10、n等 1y Massachusett 1216 不能評(píng)價(jià) s,Washington Belongia等 4m Wisconsin 1123 無顯著改變 Hennessy等 6m(初次干預(yù)) Alaska 22 降低9 Hennessy等 6m(擴(kuò)大干預(yù)) Alaska 25 無顯著改變 Perz等 1y Tennesse 11 無顯著改變 第二十一張，PPT共五十頁，創(chuàng)作于2022年6月抗菌藥物耐藥的基本規(guī)律1.只要足夠時(shí)間和應(yīng)用足夠多都會(huì)出現(xiàn)耐藥 2.耐藥呈進(jìn)行性 - 低水平、中水平到高水平 3.耐一種抗菌藥物的細(xì)菌容易對(duì)其它藥物耐藥 4.一旦出現(xiàn)耐藥，則下降和消失很慢 Levy SB. N

11、EJM, 1998 第二十二張，PPT共五十頁，創(chuàng)作于2022年6月 抗菌藥物政策抗菌藥物控制（監(jiān)管） 1.限制不合理應(yīng)用 2.優(yōu)化抗菌藥物應(yīng)用 監(jiān)管目標(biāo) 1.臨床最佳療效 2.防止和減少耐藥 3.降低費(fèi)用 第二十三張，PPT共五十頁，創(chuàng)作于2022年6月 抗菌藥物政策限制抗菌藥物使用降低耐藥目前尚無 高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。 “希望抗菌藥物政策完全杜絕耐藥性的發(fā)展是不現(xiàn)實(shí)的” (Davey PG)。 但是沒有證據(jù)并非沒有效果，因此決不應(yīng)該否定抗菌藥物政策的制定和執(zhí)行。 第二十四張，PPT共五十頁，創(chuàng)作于2022年6月抗菌藥物監(jiān)管導(dǎo)向的方法比較策略 方法 人員 優(yōu)點(diǎn) 缺點(diǎn) 教育 培訓(xùn) 全員 接受觀

12、點(diǎn) 被動(dòng) 方集 分級(jí) 醫(yī)生 直接控制 自主差 評(píng)估 調(diào)查 藥師 個(gè)別教育 遵從差干預(yù) 病區(qū) 藥師 有效 難度大 電腦處方 整合 委員會(huì) 管理 投入大 第二十五張，PPT共五十頁，創(chuàng)作于2022年6月電子處方電子處方系統(tǒng)患者治療入院患者感染者反饋臨床情況（病史體檢）實(shí)驗(yàn)室檢查細(xì)菌學(xué)檢查特殊情況住院情況藥物信息藥物相互作用藥物供應(yīng)情況藥物政策藥物耐藥情況用藥指南第二十六張，PPT共五十頁，創(chuàng)作于2022年6月WHO防控細(xì)菌耐藥行動(dòng) 計(jì)劃20091.減少抗生素在動(dòng)物中的應(yīng)用； 2.開展耐藥監(jiān)測(cè)； 3.合理應(yīng)用抗生素規(guī)范及其教育； 4.研究和發(fā)展新藥； 5.感染控制。 第二十七張，PPT共五十頁，創(chuàng)作

13、于2022年6月抗菌藥物應(yīng)用基本原則 1.及時(shí)確立感染及其病原學(xué)診斷，在獲得病原學(xué)確診前及時(shí)給與初始經(jīng)驗(yàn)性治療 2.熟悉各種抗菌藥物的抗菌譜、抗菌活性、藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)、不良反應(yīng)及適應(yīng)癥 3.臨床病情嚴(yán)重程度評(píng)價(jià)與判斷 4.注意患者生理、病理及免疫狀態(tài) 5.制定適當(dāng)?shù)慕o藥方案 （PK/PD） 6.嚴(yán)格掌握抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用的指征避免過分依賴抗菌藥物 7.適時(shí)評(píng)估抗菌藥物療效與調(diào)整藥物調(diào)整 8.合理掌握抗菌藥物療程 第二十八張，PPT共五十頁，創(chuàng)作于2022年6月 重點(diǎn)討論經(jīng)驗(yàn)性抗菌治療 聯(lián)合治療 抗菌治療療程 MDR感染的治療第二十九張，PPT共五十頁，創(chuàng)作于2022年6月什么是經(jīng)驗(yàn)性治療 （em

14、piric therapy）指在尚未或未能獲得病原學(xué)診斷情況下，參考下列信息和知識(shí)而實(shí)施抗菌治療。經(jīng)驗(yàn)性治療的經(jīng)驗(yàn)決不是個(gè)人的狹溢經(jīng)驗(yàn) 某類（種）感染病原譜及其流行病學(xué)分布規(guī)律和 相關(guān)危險(xiǎn)因素 臨床病情；嚴(yán)重程度、免疫狀態(tài)、用藥限制因素 （肝、腎功能）。 抗生素知識(shí) 地區(qū)耐藥情況 指南和循征醫(yī)學(xué)證據(jù) 第三十張，PPT共五十頁，創(chuàng)作于2022年6月經(jīng)驗(yàn)性治療雖屬無奈，但絕對(duì)是必須的1.臨床微生物診斷技術(shù)的障礙 2.某些部位的感染非創(chuàng)傷性手段難以獲得無污染診斷標(biāo)本 3.臨床感染本身的復(fù)雜性和某些不確定性 4.為改善預(yù)后，任何感染特別中、重癥感染都必須及早抗菌治療 第三十一張，PPT共五十頁，創(chuàng)作于

15、2022年6月經(jīng)驗(yàn)性抗菌治療的不足1.抗生素選擇盲目性較大，增加選擇性壓力，也造成資源浪費(fèi) 2.臨床判斷與決策難度大，受個(gè)人 因素影響 3.給不規(guī)范行為留下空隙第三十二張，PPT共五十頁，創(chuàng)作于2022年6月經(jīng)驗(yàn)性治療需要改善1.經(jīng)驗(yàn)性治療是將理論運(yùn)用于臨床實(shí)踐的智慧和能力的綜合體現(xiàn)，較靶向治療更具挑戰(zhàn)和難度。不應(yīng)對(duì)經(jīng)驗(yàn)性治 療發(fā)表不負(fù)責(zé)任的責(zé)難。 2.抗菌治療不應(yīng)停留在經(jīng)驗(yàn)性治療的水平，需要改善，更需要向靶向治療轉(zhuǎn)化。 3.提倡經(jīng)驗(yàn)性治療與靶向治療的結(jié)合和 統(tǒng)一。核心是病原學(xué)診斷。 第三十三張，PPT共五十頁，創(chuàng)作于2022年6月經(jīng)驗(yàn)性治療 “大萬能” 1.病原譜及其分布頻率 全覆蓋or重點(diǎn)

16、有限覆蓋？ 2.關(guān)鍵 -某類（種）病原體感染危險(xiǎn)因 素的評(píng)估 -將流行病學(xué)（群體）應(yīng)用于臨 床（個(gè)體） 第三十四張，PPT共五十頁，創(chuàng)作于2022年6月嚴(yán)重膿毒癥/膿毒癥休克的抗菌治療 覆蓋GNB ：院內(nèi)感染，粒減免疫抑制 慢性器官衰竭 覆蓋GPC ：MRS高流行（醫(yī)院或社區(qū)） 靜脈導(dǎo)管感HAP/VAP 真菌 粒減伴發(fā)熱 抗菌無效的其他免疫抑制感染 長(zhǎng)期廣譜抗生素治療 真菌培養(yǎng)陽性 Sepsis hand book 2007, p.123 第三十五張，PPT共五十頁，創(chuàng)作于2022年6月特定細(xì)菌感染風(fēng)險(xiǎn)的危險(xiǎn)因素 耐藥肺炎：年齡65歲；近3月內(nèi)接受-內(nèi)酰胺類抗生素治療；酗酒；多種臨床合并癥；

17、免疫抑制性疾?。ê褂锰瞧べ|(zhì)激素治 療）；接觸日托中心的兒童 腸道G-桿菌：居住在養(yǎng)老院;心、肺基礎(chǔ)病;多種臨床合并癥;近期應(yīng)用過抗生素治療 銅綠假單胞菌：結(jié)構(gòu)性肺疾病(如:支氣管擴(kuò)張、肺囊腫、 彌漫性泛細(xì)支氣管炎等);應(yīng)用搪皮質(zhì)激素(潑尼松10 mg/d);過去1個(gè)月中廣譜 抗生素應(yīng)用7 d;營(yíng)養(yǎng)不良;外周血中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)7d 先期抗菌治療 65歲 金葡攜帶 涂片見G+球菌 嚴(yán)重膿毒癥/膿毒癥休克 2項(xiàng)：加入抗MRSA經(jīng)驗(yàn)性治療第三十七張，PPT共五十頁，創(chuàng)作于2022年6月重點(diǎn)討論經(jīng)驗(yàn)性抗菌治療 聯(lián)合治療 抗菌治療療程 MDR感染的治療第三十八張，PPT共五十頁，創(chuàng)作于2022年6月聯(lián)合抗

18、生素治療的適應(yīng)癥1.增加覆蓋的有效性（面對(duì)耐藥增加） 協(xié)同或相加作用 防止抗藥性的產(chǎn)生（?) 多種細(xì)菌感染 嚴(yán)重感染癥的經(jīng)驗(yàn)性療法 2.聯(lián)合抗生素治療可能的弊端 增加抗藥性 增加毒性 拮抗作用 增加花費(fèi)第三十九張，PPT共五十頁，創(chuàng)作于2022年6月聯(lián)合與單藥治療的隨機(jī)試驗(yàn) 病例數(shù):740例疑診VAP患者. 方法: 美羅培南1.0q8h+環(huán)丙0.4q12h Vs 美羅培南1.0q8h 結(jié)果: d28 病死率 RR 1.05; 95%CI 0.78-1.42;P=0.74 住ICU時(shí)間 住院總時(shí)間 臨床和細(xì)菌學(xué)反應(yīng)率 NS 細(xì)菌耐藥率 艱難梭菌出現(xiàn)率 亞組分析 (銅綠,不動(dòng),MDR-GNB) 細(xì)

19、菌清除率 61.9% Vs 29.9%, P=0.05 臨床有效率 NS 結(jié)論:1.低危難治性參加中心:美、加28個(gè)ICU. GNB :單藥與聯(lián)合治療結(jié)果相似; 2. 高危難治性GNB :聯(lián)合治療可以獲得較好細(xì)菌學(xué)和臨 床療效. Weistein RA . 2008 Joint ICAAC/IDSA 第四十張，PPT共五十頁，創(chuàng)作于2022年6月聯(lián)合用藥可能產(chǎn)生拮抗1.克林+大環(huán)內(nèi)酯類(競(jìng)爭(zhēng)靶位) 2.碳青霉烯類+ -內(nèi)酰胺類(前者為酶誘導(dǎo)劑) 3.美羅培南+FQs (共同耐藥機(jī)制:泵出) 第四十一張，PPT共五十頁，創(chuàng)作于2022年6月重點(diǎn)討論經(jīng)驗(yàn)性抗菌治療 聯(lián)合治療 抗菌治療療程 MDR感

20、染的治療第四十二張，PPT共五十頁，創(chuàng)作于2022年6月抗菌治療的療程1.需要參考 病原體:如MRSA、非發(fā)酵菌療程 2-3周 病情嚴(yán)重程度和病程（急、慢性） 宿主免疫狀態(tài) 感染部位：如心內(nèi)膜炎、骨髓炎療程需要數(shù)月 2.為避免耐藥，應(yīng)盡可能縮短療程 第四十三張，PPT共五十頁，創(chuàng)作于2022年6月短程治療減少耐藥795例659個(gè)月齡的門診兒童隨機(jī)試驗(yàn) 阿莫西林：90mg/kgd 5d （N398） 40mg/kgd 10d （N=397） 第28d鼻咽部PNSP 短程組 24% （基線27） 標(biāo)準(zhǔn)組 32 （基線26） OR 0.77 95%CI 0.60-0.97 P 0.03 結(jié) 論： 短

21、程高劑量抗生素治療可作為一種干 預(yù)措施， 對(duì)減少耐藥菌傳播有意義。 JAMA2001;286:49-56 第四十四張，PPT共五十頁，創(chuàng)作于2022年6月歐洲多中心隨機(jī)研究 (N=401) VAP抗生素治療：8d Vs 16d療程療效相似： 病死率 18.8 Vs 17.2 復(fù)發(fā)率 28.9 Vs 26.0 短程治療組無抗生素組天數(shù)多 13.1 Vs 8.7d, P0.001 復(fù)發(fā)病例出現(xiàn)多耐藥G-桿菌感染頻率顯著減少 42.5 Vs 62.0, P=0.04 但是，銅綠假單胞菌等非發(fā)酵菌例外。 JAMA 2003;290:2588 第四十五張，PPT共五十頁，創(chuàng)作于2022年6月成功短程治療所需要的條件宿主因素 病原體因素 臨床因素 藥物因素 1.免疫健全 1.對(duì)抗生素敏感 1.易進(jìn)入部位，非生物 1.殺菌劑 2.白細(xì)胞計(jì)數(shù)足夠 2.低自發(fā)突變率 膜病 2.快速起效3.白蛋白正常 3.細(xì)胞外病原體 2.無異物 3.不存在誘導(dǎo)突變特性 4.足夠的水分 4.快復(fù)制率 3.無生命威脅 4.易穿透至組織 5.依從性好 4.單一病原體感染 5.作用于非分裂細(xì)菌 5.非封閉腔隙感染 6.不受不利狀態(tài)的影響 6.無不利的環(huán)境因