細(xì)胞衰老和凋亡概述

1、關(guān)于細(xì)胞衰老與凋亡的概述第一張，PPT共三十三頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月成年小鼠各類細(xì)胞的壽命接近或等于自身壽命的細(xì)胞神經(jīng)元、腎髓質(zhì)、肌細(xì)胞脂肪、胃酶原細(xì)胞骨、腎上腺髓質(zhì)細(xì)胞緩慢更新的細(xì)胞(長(zhǎng)于30天)呼吸道上皮、腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞腎皮質(zhì)、皮膚結(jié)締組織、肝細(xì)胞胰臟腺泡及胰島、唾液腺細(xì)胞快速更新的細(xì)胞(少于30天)皮膚表皮、角膜上皮細(xì)胞口腔和胃腸道上皮細(xì)胞紅細(xì)胞、白細(xì)胞細(xì)胞總體的衰老可以反映機(jī)體的衰老，而機(jī)體的衰老是以總體細(xì)胞的衰老為基礎(chǔ)的。根據(jù)細(xì)胞衰老速度不同將其分為三類： 第二張，PPT共三十三頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 體外培養(yǎng)細(xì)胞壽命與機(jī)體壽命成正比。細(xì)胞的增值能力與供體年齡有關(guān)。第三張，PPT

2、共三十三頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月二、細(xì)胞衰老的表現(xiàn)：主要表現(xiàn)為對(duì)環(huán)境變化適應(yīng)能力的降低和維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境能力的降低。（一）形態(tài)結(jié)構(gòu)變化1.細(xì)胞內(nèi)水分減少：失去正常形態(tài)，代謝速率減慢。2.細(xì)胞內(nèi)色素沉積：脂褐質(zhì)小體隨年齡增加而增多。3. 細(xì)胞膜的衰老變化：磷脂含量下降，膜變厚、流動(dòng)性下降、物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)障礙。第四張，PPT共三十三頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月4. 內(nèi)膜系統(tǒng)的變化：內(nèi)質(zhì)網(wǎng)逐漸減少，高而基體囊泡腫脹、扁平囊泡斷裂崩解，溶酶體功能減退、酶漏出細(xì)胞自溶。5. 細(xì)胞中的線粒體隨年齡增大數(shù)目減少、體積增大。6.細(xì)胞核的衰老變化：核固縮，常染色質(zhì)減少，染色加深，核質(zhì)比減小。（二）功能變化1.染色質(zhì)轉(zhuǎn)錄活性

3、下降。2、蛋白質(zhì)合成下降，酶活性改變。第五張，PPT共三十三頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月細(xì)胞在體內(nèi)條件下衰老原代小鼠F1代小鼠F2代小鼠移植的皮膚細(xì)胞可存活78年。小鼠的皮膚細(xì)胞在體內(nèi)衰老的主要是體內(nèi)環(huán)境。第六張，PPT共三十三頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月三、細(xì)胞衰老的特征：1、普遍性2、內(nèi)生性3、漸進(jìn)性4、累積性5、危害性第七張，PPT共三十三頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月三. 細(xì)胞衰老的學(xué)說1、細(xì)胞磨損學(xué)說1）錯(cuò)誤成災(zāi)學(xué)說差誤成災(zāi)學(xué)說是由Orgel明確提出的，認(rèn)為在DNA復(fù)制，轉(zhuǎn)錄和翻譯中發(fā)生誤差，這種誤差可以不斷擴(kuò)大，造成細(xì)胞衰老、死亡。如DNA轉(zhuǎn)錄mRNA的過程發(fā)生微小的差異，帶有該微小差異的mRN

4、A會(huì)翻譯出進(jìn)一步偏離的蛋白質(zhì)，該蛋白質(zhì)如果屬于DNA聚合酶會(huì)合成差異程度更大的DNA，這樣的差錯(cuò)經(jīng)過每一次信息傳遞都擴(kuò)大一些，形成惡性循環(huán)，使細(xì)胞內(nèi)積累許多差錯(cuò)分子造成災(zāi)難，細(xì)胞正常功能不能發(fā)揮，致使細(xì)胞衰老、死亡。 第八張，PPT共三十三頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月2）自由基學(xué)說： 正常代謝反應(yīng)的中間產(chǎn)物每含自由基，對(duì)細(xì)胞會(huì)造成不可逆的損傷，如脂類的過氧化與大分子的交聯(lián)，其后果是使胞內(nèi)酶失活，以及象脂褐質(zhì)一類的惰性物質(zhì)在胞內(nèi)沉積。此說雖然無直接證據(jù)，但以抗氧化劑或自由基凈化劑飼喂小鼠可延長(zhǎng)壽命，或抑制脂褐質(zhì)的形成。此外，抗氧化劑還有加強(qiáng)機(jī)體免疫反應(yīng)，抑制腫瘤及自體免疫疾病等作用，都從側(cè)面為此說提

5、供了間接的證據(jù)，然而也有一些反面的實(shí)驗(yàn)結(jié)果。第九張，PPT共三十三頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月3）大分子交聯(lián)學(xué)說該學(xué)說由Bjorksten于1963年提出的，后經(jīng)Verzar加以發(fā)展。其主要論點(diǎn)是：機(jī)體中蛋白質(zhì)，核酸等大分子可以通過共價(jià)交叉結(jié)合，形成巨大分子。這些巨大分子難以酶解，堆積在細(xì)胞內(nèi)，干擾細(xì)胞的正常功能。這種交聯(lián)反應(yīng)可發(fā)生于細(xì)胞核DNA上，也可以發(fā)生在細(xì)胞外的蛋白膠原纖維中。目前有一些證據(jù)支持交聯(lián)學(xué)說。皮膚膠原的可提取性以及膠原酶對(duì)其消化作用隨增齡降低，而其熱穩(wěn)定性和抗張強(qiáng)度則隨年齡的增高而增強(qiáng)了；大鼠尾腱上的條紋數(shù)目及所具備的熱收縮力隨年齡的增高而增加，溶解度卻隨年齡增高而降低。這些結(jié)

6、果表明，在年老時(shí)膠原的多肽鏈發(fā)生了交聯(lián)，并日益增多。該學(xué)說與自由基學(xué)說有類似之處，亦不能說明衰老發(fā)生的根本機(jī)制。 第十張，PPT共三十三頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月2、遺傳程序假說：1)衰老基因?qū)W說首先報(bào)道誘導(dǎo)永生細(xì)胞衰老實(shí)驗(yàn)的是Sugawara等人，用正常細(xì)胞和永生倉(cāng)鼠細(xì)胞融合后，出現(xiàn)衰老表現(xiàn)。將人1號(hào)染色體導(dǎo)入永生倉(cāng)鼠細(xì)胞則細(xì)胞出現(xiàn)衰老跡象。Sugawara等認(rèn)為1號(hào)染色體上攜有倉(cāng)鼠永生細(xì)胞系的衰老基因。有人說細(xì)胞衰老是被激活的或在細(xì)胞增殖后期作用顯著的基因控制的結(jié)果，由此認(rèn)同了衰老基因的存在，缺失這些基因使細(xì)胞發(fā)生永生化。正常細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞雜交后，雜交細(xì)胞表現(xiàn)衰老，說明了正常細(xì)胞能夠彌補(bǔ)腫瘤

7、細(xì)胞在衰老程序中的缺陷。人們發(fā)現(xiàn)使細(xì)胞衰老的染色體似乎也有特異性，如對(duì)于同一種細(xì)胞導(dǎo)入2號(hào)染色體，細(xì)胞出現(xiàn)衰老表現(xiàn)，導(dǎo)入3、6、7、9、11或12號(hào)染色體細(xì)胞仍能繼續(xù)生長(zhǎng)，也沒有形態(tài)的改變。 導(dǎo)入染色體可以使細(xì)胞從永生向衰老轉(zhuǎn)變，不能就認(rèn)為其上一定攜有衰老基因，任何引起細(xì)胞功能下降的因素都可以導(dǎo)致衰老。從進(jìn)化上講，多細(xì)胞生物也沒有必要強(qiáng)制性存在衰老基因。第十一張，PPT共三十三頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月2）基因阻遏平衡論于1992年由呂占軍教授提出，以后又作了部分補(bǔ)充。嚴(yán)格說該學(xué)說屬于一種生命學(xué)說，因其不僅解釋衰老也解釋腫瘤和分化。該學(xué)說同時(shí)考慮到衰老、分化和腫瘤現(xiàn)象，考慮到基因結(jié)構(gòu)及組成，生物

8、進(jìn)化等多方面的問題，但其中的許多論點(diǎn)和直接實(shí)驗(yàn)依據(jù)尚在進(jìn)一步地驗(yàn)證和提供過程中。第十二張，PPT共三十三頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月3、端粒學(xué)說端粒學(xué)說由Olovnikov提出，認(rèn)為細(xì)胞在每次分裂過程中都會(huì)由于DNA聚合酶功能障礙而不能完全復(fù)制它們的染色體，因此最后復(fù)制DNA序列可能會(huì)丟失，最終造成細(xì)胞衰老死亡。 端粒是真核生物染色體末端由許多簡(jiǎn)單重復(fù)序列和相關(guān)蛋白組成的復(fù)合結(jié)構(gòu)，具有維持染色體結(jié)構(gòu)完整性和解決其末端復(fù)制難題的作用。端粒酶是一種逆轉(zhuǎn)錄酶，由RNA和蛋白質(zhì)組成，是以自身RNA為模板，合成端粒重復(fù)序列，加到新合成DNA鏈末端。在人體內(nèi)端粒酶出現(xiàn)在大多數(shù)的胚胎組織、生殖細(xì)胞、炎性細(xì)胞、更

9、新組織的增生細(xì)胞以及腫瘤細(xì)胞中。正因如此，細(xì)胞每有絲分裂一次，就有一段端粒序列丟失，當(dāng)端粒長(zhǎng)度縮短到一定程度，會(huì)使細(xì)胞停止分裂，導(dǎo)致衰老與死亡。 第十三張，PPT共三十三頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月大量實(shí)驗(yàn)說明端粒、端粒酶活性與細(xì)胞衰老及永生有著一定的聯(lián)系。第一個(gè)提供衰老細(xì)胞中端粒縮短的直接證據(jù)是來自對(duì)體外培養(yǎng)成纖維細(xì)胞的觀察，通過對(duì)不同年齡供體成纖維細(xì)胞端粒長(zhǎng)度與年齡及有絲分裂能力的關(guān)系觀察到隨著增齡，端粒的長(zhǎng)度逐漸變短，有絲分裂的能力明顯漸漸變?nèi)?；Hastie發(fā)現(xiàn)結(jié)腸端粒限制性片段的長(zhǎng)度隨供體年齡增加逐漸縮短，平均每年丟失33bp的重復(fù)序列；植物中不完整的染色體在受精作用中得以修復(fù)，而不能在已

10、經(jīng)分化的組織中修復(fù)，這在較為高等的真核生物中也證實(shí)了體細(xì)胞中端粒酶的活性受抑制；精子的端粒要比體細(xì)胞長(zhǎng)，體細(xì)胞缺失端粒酶活性就會(huì)逐漸衰老，而生殖細(xì)胞系的端粒卻可以維持其長(zhǎng)度；轉(zhuǎn)化細(xì)胞能夠通過端粒酶的活性完全復(fù)制端粒以得永生。第十四張，PPT共三十三頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月但是許多問題用端粒學(xué)說還不能解釋。體細(xì)胞端粒長(zhǎng)度與有絲分裂能力呈正比，這一點(diǎn)實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)了，而不同的體細(xì)胞其有絲分裂能力是不盡相同的，胃腸黏膜細(xì)胞的分裂增殖速度就比較快，神經(jīng)細(xì)胞分裂的速度就比較慢。曾有人就不同年齡供體角膜內(nèi)皮細(xì)胞的端粒長(zhǎng)度進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)角膜內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)端粒長(zhǎng)度長(zhǎng)期維持在一個(gè)較高的水平，而端粒酶卻不表達(dá)。另外，Ki

11、ppling發(fā)現(xiàn)，鼠的端粒比人類長(zhǎng)近5-10倍，壽命卻比人類短的多。這些都提示體細(xì)胞端粒長(zhǎng)度與個(gè)體的壽命及不同組織器官的預(yù)期壽命并非一致。生殖細(xì)胞的端粒酶活性長(zhǎng)期維持較高的水平卻不會(huì)象腫瘤那樣無限制分裂繁殖；端粒長(zhǎng)度由端粒酶控制，那何種因素控制端粒酶呢？生殖細(xì)胞內(nèi)端粒酶活性較高，為什么體細(xì)胞中沒有較高的端粒酶活性。看來端粒的長(zhǎng)度縮短是衰老的原因還是結(jié)果尚需進(jìn)一步研究。第十五張，PPT共三十三頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月活性氧基團(tuán)導(dǎo)致細(xì)胞損傷和衰老 （氧化損傷學(xué)說，自由基理論） 自由基(free radical):不成對(duì)電子或原子基團(tuán)構(gòu) 成的高度活化分子 O2超氧自由基；OH 羥自由基；自由基與其他

12、分子反應(yīng)時(shí)產(chǎn)生的活性氧基團(tuán)（ROS）導(dǎo)致細(xì)胞發(fā)生氧化性損傷。 第十六張，PPT共三十三頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月自由基第十七張，PPT共三十三頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月衰老基因?qū)W說衰老基因與抗衰老基因衰老基因人類：載脂蛋白E4基因、淀粉樣蛋 白基因 p16, p53 p21 RB基因2. 抗衰老基因 WRN bcl-2第十八張，PPT共三十三頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月第十九張，PPT共三十三頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月染色體端?？s短與細(xì)胞衰老 端粒端 粒 鐘 學(xué) 說（telomere clock theory)端粒（telomere)是染色體末端特殊結(jié)構(gòu)。人類端粒（TTAGGG)n n=250-1500

13、端粒長(zhǎng)度取決于端粒酶的活性。第二十張，PPT共三十三頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 stop端 粒 長(zhǎng) 度第二十一張，PPT共三十三頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月端粒酶 RNA（核蛋白酶） 蛋白質(zhì)端粒酶維持細(xì)胞分裂時(shí)染色體端粒長(zhǎng)度端粒酶活性（+）：胚胎細(xì)胞、生殖細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞端粒酶活性（-）：正常組織 Dolly - 20%端粒長(zhǎng)度與衰老相關(guān)模板序列CUAACCCUAAC GGGATT第二十二張，PPT共三十三頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月第二節(jié) 細(xì)胞死亡細(xì)胞死亡的形式：細(xì)胞壞死(necrosis)和 細(xì)胞凋亡(apoptosis)。一. 細(xì)胞死亡：生命現(xiàn)象不可逆的終止。二. 細(xì)胞凋亡細(xì)胞壞死：由于多種致病因子

14、、物理、化學(xué)、和 生物因子的作用，而產(chǎn)生的急性損傷 致。亦稱病理性死亡。細(xì)胞凋亡：由基因控制的細(xì)胞自主的有序性的死 亡。因受相關(guān)基因的調(diào)控，亦稱編程 性細(xì)胞死亡(progremmed cell death, PCD)。第二十三張，PPT共三十三頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月胸腺細(xì)胞正常凋亡第二十四張，PPT共三十三頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月細(xì)胞壞死與細(xì)胞凋亡的比較第二十五張，PPT共三十三頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月細(xì)胞凋亡過程中的小鼠趾一天以后中的小鼠趾細(xì)胞凋亡第二十六張，PPT共三十三頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月三. 細(xì)胞凋亡的特點(diǎn)凋亡小體(apoptotic body)：胞膜內(nèi)陷包圍凝集斷裂的染色質(zhì)和細(xì)

15、胞器形成的囊狀小泡。 左側(cè)示哺乳類乳腺細(xì)胞的凋亡，染色質(zhì)凝集，核膜崩解。 右側(cè)示哺乳類正常的乳腺細(xì)胞。第二十七張，PPT共三十三頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月透射電鏡掃描電鏡第二十八張，PPT共三十三頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月正常細(xì)胞細(xì)胞凋亡開始染色質(zhì)固縮，沿核膜分布，細(xì)胞質(zhì)亦固縮細(xì)胞膜反折，凋亡小體形成染色體形成串狀片段，細(xì)胞器膨脹，線粒體基質(zhì)呈絮狀。細(xì)胞膜破裂，細(xì)胞解體，機(jī)體炎癥反應(yīng)。細(xì)胞壞死開始細(xì)胞凋亡a.MOC第二十九張，PPT共三十三頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月染色質(zhì)DNA降解各種原因引起核酸內(nèi)切酶活化使細(xì)胞凋亡發(fā)生基本生化改變。 DNA降解有規(guī)則，早期出現(xiàn)180200bp片斷，瓊脂糖凝膠電泳呈階梯狀。200bp400bp600bp800