片劑 - 3 制粒、干燥

1、第四章 片劑Tablets)第三節(jié) 制粒、枯燥與壓片片劑制備的兩個重要前提條件： 可壓性流動性 指物料在受壓過程中可塑性的大小，可塑性大即可壓性好，亦即易于成型，在適度的壓力下，即可壓成硬度符合要求的片劑 使物料順利、均勻地流入壓片機的?？祝M量減小片劑重量差異，同時使片劑含量均勻 概 述片劑的制備方法： 直接壓片可壓性和流動性都較好的物料，經(jīng)枯燥后可直接壓片。制粒壓片把粉末、塊狀物、溶液、熔融液等狀態(tài)的物料進行處理、制成具有一定形態(tài)和大小的顆粒，然后進行壓片。制粒的目的： 改善粉末的流動性，減少片重差異； 改善粉末的可壓性，減少松片、頂裂的現(xiàn)象； 減少各成分因密度不同的分層現(xiàn)象； 減少粉塵、

2、粘沖、粘模現(xiàn)象。可壓性及流動性都較差的物料，需參加適當輔料及粘合劑膠漿，制成流動性和可壓性都較好的顆粒后再壓片。濕法制粒壓片干法制粒壓片 空白顆粒壓片原輔料混合均勻壓成薄片，然后碾碎成顆粒輔料濕法制成顆粒，枯燥后與藥物壓片藥物對濕、熱穩(wěn)定濕法制粒壓片對水、熱不穩(wěn)定、有吸濕性干法制粒壓片直接壓片流動性差對濕、熱不穩(wěn)定空白顆粒壓片粉末直接壓片劑量?。?5mg）結(jié)晶性或顆粒性藥物流動性、可壓性好結(jié)晶直接壓片片劑的制備應根據(jù)藥物性質(zhì)、臨床用藥的要求和設(shè)備條件等來選擇輔料和具體制備方法。 一、濕法制粒壓片 制粒方法擠壓制粒流化沸騰制粒噴霧枯燥制粒高速攪拌制粒一制 粒 1、擠壓制粒擠壓制粒壓片生產(chǎn)工藝過程

3、 原料藥稀釋劑吸收劑崩解劑粉碎過篩80100目濕潤劑黏合劑粉末混合混合軟材“握之成團捏之即碎”濕顆粒軟材過篩干燥5060 含水量13%整粒16、18、20目干顆粒潤滑劑崩解劑揮發(fā)成分混合壓片包衣質(zhì)量檢查片劑提前加入，干燥時易揮發(fā)掉濕法制粒壓片工藝流程示意圖 主藥、輔料粉碎過篩混合濕潤劑軟材攪拌（處方量）（松、軟、黏、濕度適宜）（均勻）（黏合劑）（均勻）輕握成團輕壓即散1制軟材用量、黏度直接影響軟材的密度、硬度將軟材用手工或機械擠壓通過適宜篩孔的篩網(wǎng)，即可制得濕顆粒 。2擠壓制粒擠壓制粒的特點：顆粒的粒度由篩網(wǎng)的的孔經(jīng)大小調(diào)節(jié)；顆粒的粒度分布較窄；制成的顆粒強度較大；制備粒度小的顆粒時，擠壓阻力

4、大，容易破損篩網(wǎng)；勞動強度較大，不適宜大批量現(xiàn)代化生產(chǎn)。 顆粒機示意圖(a)螺旋擠壓式制粒機 1.外殼 2.螺桿 3.擠壓滾筒 4.篩筒(b)旋轉(zhuǎn)擠壓式制粒機 1.篩圈 2.補強圈 3.擠壓輥子 (c)搖擺式制粒機 1.料斗 2.柱狀輥 3.轉(zhuǎn)子 4.篩網(wǎng)3擠壓制粒設(shè)備4注意：在擠壓制粒過程中，制軟材捏合是關(guān)鍵步驟。黏合劑用量過多時，被擠壓成條狀，并易重新粘合在一起；黏合劑用量過少時，不能制成完整的顆粒，并易成粉狀。在制軟材的過程中，選擇最適宜黏合劑用量非常重要。軟材質(zhì)量憑技術(shù)人員的經(jīng)驗來判斷，可靠性與重現(xiàn)性較差。濕顆粒的枯燥條件： 5060，濕熱穩(wěn)定性好的可提高到80100。 2、流化沸騰制

5、粒 “一步制粒法 流化床制粒是在自下而上通過的熱空氣的作用下，使物料粉末保持流化狀態(tài)的同時，噴入含有黏合劑的溶液，使粉末結(jié)聚成顆粒同時得到枯燥的制粒方法。由于粉末粒子呈流化狀態(tài)而上下翻滾，如同液體的沸騰狀態(tài)，也叫沸騰制粒。又因為物料的混合、粘結(jié)成粒、枯燥等過程在同一設(shè)備內(nèi)一次完成，又稱“一步制粒法 。流化床制粒機1-容器；2-篩板；3-噴嘴；4-袋濾器； 5-空氣進口；6-空氣排出口； 7-排風機； 8-產(chǎn)品出口1 流 化 制 粒 設(shè) 備2流化床制粒機的制粒過程：將藥物粉末與輔料填充劑、崩解劑裝入容器中，從床層下部通過篩板吹入適宜溫度的氣流，先使藥物和輔料在床內(nèi)保持適宜的流化狀態(tài)，使之均勻混合

6、；均勻噴入黏合劑溶液，那么粉末結(jié)集成粒。經(jīng)反復的噴霧和枯燥過程，當顆粒的大小適宜后，停止噴霧；形成的顆粒繼續(xù)在床層內(nèi)因熱風的作用而得到枯燥。在制粒過程中，袋濾器定時震動 ，將收集的細粉震落到流化床內(nèi)繼續(xù)與液滴和顆粒接觸成粒。3流化制粒的特點：混合、制粒、枯燥、包衣等過程可在同一設(shè)備內(nèi)一次完成，生產(chǎn)效率較高；操作簡單，勞動強度低；在密閉容器內(nèi)操作，既保證質(zhì)量又防止環(huán)境污染；制得的顆粒大小均勻，外觀圓整，流動性好，壓成的片劑質(zhì)量也很好，崩解、溶出好；設(shè)備占地面積小。缺點：動力消耗較大；當處方中含有密度差異較大的多種組分時，可能會造成片劑的重量差異較大或含量不均勻。 間歇式流化沸騰制粒機操作系統(tǒng) 1

7、.進風過濾 2.加熱器 3.壓力環(huán) 4.分布板 5.料斗 6.噴嘴 7. 流化室 8. 袋濾器 9. 搖振氣缸 10. 出風口 3、 噴霧枯燥制粒法 該法是將待制粒的藥物、輔料與粘合劑溶液混合，制成混合漿狀液、懸浮液固體量約為50%60%，用泵輸送至離心式霧化器的高壓噴嘴，使其霧化成大小適宜的液滴，經(jīng)熱風氣流的迅速枯燥而得到細小的、近似球形的干顆粒，并落入枯燥器的底部。 此法進一步簡化了操作，成粒過程只需幾秒至幾十秒，速度較快，效率較高。 液滴顆粒的大小通過離心式霧化器的噴嘴及其轉(zhuǎn)速等來控制。1噴霧制粒過程將藥物及所用輔料配成液體藥液；將藥液混懸液霧化成微小粒子液滴；熱風與液滴接觸，使水分蒸發(fā)

8、；干顆粒與熱風的別離；干顆粒的回收。2噴霧制粒示意圖噴霧制粒示意圖1-霧化器；2-干燥室；3-旋風分離器；4-風機； 5-加熱器；6-電加熱器；7-料液貯槽；8-壓縮空氣3噴霧制粒的特點由液體原料藥液混懸液直接得到粉狀固體顆粒；由于是液滴的枯燥，單位重量的比外表積大，在5至數(shù)十秒的短時間內(nèi)即可完成枯燥；物料與熱風的接觸時間短，適合于熱敏性物料；制成的顆粒中空球狀粒子較多，具有良好的溶解性，流動性和分散性；適合于連續(xù)化的大量生產(chǎn)。缺點：設(shè)備高大，能量消耗大；設(shè)備費用及操作費用較高；粘性較大物料易粘壁，應用受限。 4、高速攪拌制粒 這種方法是使物料的混合、制粒在密閉的不銹鋼容器內(nèi)一次完成。 機內(nèi)設(shè)

9、有雙速攪拌槳和雙速切粉碎刀片，攪拌槳使物料充分地混合并按一定的方向翻騰，然后參加粘合劑溶液，在連續(xù)不斷的攪拌下，粘合劑被分散、滲透到粉末狀的物料之中，粉末再相互粘結(jié)起來而形成稍大一些的顆粒，再經(jīng)高速旋轉(zhuǎn)的粉碎刀片的粉碎作用，即可形成大小適宜的、近似球形的顆粒。 1高速攪拌制粒過程根據(jù)處方把藥粉和輔料參加容器，蓋上蓋，攪拌混合均勻；參加黏合劑溶液一次或分批，在高速旋轉(zhuǎn)的攪拌器的作用下將物料翻動、混合、分散；同時在切割刀的作用下將物料進一步絞碎、切割成均勻顆粒，一般經(jīng)1020分鐘即可得到較均勻的粒子；制粒完成后，翻開容器底部的出料閥，放出濕顆粒，進入枯燥器進行枯燥。2高速攪拌制粒機示意圖高速攪拌制

10、粒機1-容器；2-攪拌槳；3-切割刀；4-出料口圖3-8 高速攪拌制粒機示意圖3高速攪拌制粒的特點制得的顆粒粒度均勻、流動性很好，能夠滿足高速壓片機的要求，從而提高片劑的質(zhì)量和壓片效率；減輕工人的勞動強度，縮短工時造粒時間一般只需810min；粘合劑的用量比通常的方法少20%25%；與流化沸騰制粒法相比，本法制得的顆粒密度稍大， 沒有粉塵飛揚，不存在細粉的回收問題；粒度分布較寬。 高速攪拌制粒法將在片劑的生產(chǎn)中得到愈來愈廣泛的應用。思考題制粒的主要目的是什么？常用濕法制粒方法有哪些？簡要介紹其制備方法。簡述擠壓制粒過程及主要影響因素。簡述一步制粒過程及其特點。二濕顆粒的枯燥1枯燥的概念和方法

11、枯燥是利用熱能去除濕物料中水分或其它溶劑的操作過程。在制劑的生產(chǎn)中需要枯燥的物料多數(shù)為濕法制粒所得的物料，也有固體原料藥以及中藥浸膏等。 枯燥方法 ：按操作方式分類 連續(xù)式枯燥間歇式枯燥 按操作壓力分類 真空枯燥常壓枯燥 按熱量傳遞方式分類 傳導枯燥對流枯燥輻射枯燥介電加熱枯燥 是將熱能通過與物料接觸的壁面以傳導方式傳給物料，使物料中的濕分氣化并由周圍空氣氣流帶走而到達枯燥目的的操作 是將熱能以對流方式由熱氣體傳給與其接觸的濕物料，物料中的濕分受熱氣化并由氣流帶走而到達枯燥目的的操作 將熱能以電磁波的形式發(fā)射，入射至濕物料外表被吸收而轉(zhuǎn)變?yōu)闊崮?，將物料中的濕分加熱氣化而到達枯燥目的的操作 將濕

12、物料置于高頻電場內(nèi)，由于高頻電場的交變作用使物料中的水分加熱、濕分氣化而到達枯燥目的的操作 2、枯燥的根本原理及影響因素1枯燥的根本原理 在枯燥過程中，水分從物料內(nèi)部移向外表，再由外表擴散到熱空氣中。傳熱過程傳質(zhì)過程當熱空氣與濕物料接觸時，熱空氣將熱能傳給物料濕物料得到熱量后，其內(nèi)部的水分擴散到外表，不斷氣化并向熱空氣中移動條件：熱空氣的溫度高于物料外表溫度動力：二者的溫度差條件：濕物料外表所產(chǎn)生的水蒸氣的分壓大于熱空氣的水蒸汽分壓動力：為二者的水蒸氣分壓之差 傳熱、傳質(zhì)兩個過程同時發(fā)生，方向相反。 當物料外表產(chǎn)生的水蒸氣壓pw大于熱空氣中的水蒸氣分壓p時pw-p0時，物料外表的水蒸氣必然向熱

13、空氣中移動，在熱空氣不斷地把熱能傳遞給濕物料的同時，濕物料的水分不斷地氣化并擴散至熱空氣并由熱空氣帶走，而物料內(nèi)部的濕分又源源不斷地以液態(tài)或氣態(tài)擴散到物料外表，這樣就使?jié)裎锪现械臐穹植粩鄿p少而到達枯燥的效果。 枯燥過程得以進行的必要條件： 被枯燥物料外表所產(chǎn)生的水蒸氣分壓pw大于枯燥介質(zhì)熱空氣的水蒸氣分壓p，即pw-p0。如果pw-p0，表示枯燥介質(zhì)與物料中水蒸氣到達平衡，枯燥即行停止；如果pw-p0，物料不僅不能枯燥反而吸潮。2物料中水分的性質(zhì) 平衡水與自由水 平衡水 equilibrium water自由水 free water指在一定空氣狀態(tài)下，物料外表產(chǎn)生的水蒸氣壓與空氣中水蒸氣分壓相

14、等時，物料中所含的水分叫平衡水，是枯燥除不去的水分；指物料中所含大于平衡水分的那一局部水稱為自由水分游離水，是在枯燥過程中能除去的水分。 各種物料的平衡水量隨空氣中相對濕度RH的增加而增大 指在一定溫度及總壓下，濕空氣中的水蒸氣分壓p與飽和空氣中的水蒸氣分壓ps的比值 幾種物料的平衡水量隨RH的變化曲線結(jié)合水分與非結(jié)合水分 結(jié)合水分 bound water非結(jié)合水分nonbound water是平衡水的一局部，指主要以物理化學方式與物料結(jié)合的水分，與物料的結(jié)合力較強，枯燥速度緩慢包括動植物物料細胞壁內(nèi)的水分、物料內(nèi)毛細管中水分等指主要以機械方式結(jié)合的水分，與物料的結(jié)合力很弱，枯燥速度較快。含結(jié)

15、合水的物料叫吸水性物料存在于物料外表、粗大毛細管中和物料空隙中物料總水分 = 結(jié)合水 + 非結(jié)合水 = 平衡水 + 自由水結(jié)合水僅與物料的性質(zhì)有關(guān)，與相對濕度無關(guān)； 平衡水分的多少與物料的性質(zhì)和空氣的狀態(tài)有關(guān)。3枯燥速率及其影響因素枯燥速率在單位時間內(nèi)、單位枯燥面積上被干物料所能氣化的水分量。即水分量的減少值，其單位為kg/m2s。 枯燥速率曲線 預熱段 AB段；恒速枯燥階段 BC段，在含水量從X減少到X0的范圍內(nèi)，物料的枯燥速率不隨含水量的變化而變化，保持恒定。降速枯燥階段 CD段，在含水量低于X0直到平衡水分X*為止，枯燥速率隨含水量的減少而降低。臨界含水量 恒速枯燥階段與降速枯燥階段的分

16、界點稱為臨界點C點，該點所對應的含水量X0。不同枯燥階段的枯燥機理不同，枯燥速率的影響因素也不相同。 在恒速枯燥階段：物料中水分含量較多，物料外表的水分氣化并擴散到空氣中時，物料內(nèi)部的水分及時補充到外表，保持充分潤濕的外表狀態(tài)，因此物料外表的水分氣化過程完全與純水的氣化情況相同，此時的枯燥速率主要受物料外部條件的影響，取決于水分在物料外表的氣化速率。強化途徑：提高空氣溫度或降低空氣中濕度或水蒸氣分壓p，以提高傳熱和傳質(zhì)的推動力；改善物料與空氣的接觸情況，提高空氣的流速使物料外表氣膜變薄，減少傳熱和傳質(zhì)的阻力。在降速枯燥階段：當水分含量低于X0之后，物料內(nèi)部水分向外表的移動已不能及時補充外表水分

17、的氣化，因此隨著枯燥過程的進行，物料外表逐漸變干，溫度上升，物料外表的水蒸氣壓低于恒速段時的水蒸氣壓，因而傳質(zhì)推動力pw-p下降，枯燥速率也降低，其速率主要由物料內(nèi)部水分向外表的擴散速率所決定，而內(nèi)部水分的擴散速率主要取決于物料本身的結(jié)構(gòu)、形狀、大小等。強化途徑主要從物料本身來考慮：提高物料的溫度，加速水分由內(nèi)向外擴散；改善物料的分散程度，促進內(nèi)部水分向外表擴散。而改變空氣的狀態(tài)及流速對枯燥的影響不大。3枯燥設(shè)備1常壓箱式枯燥器 是將濕顆粒平鋪于枯燥盤內(nèi)厚度一般不超過10cm，然后置于擱板上。熱空氣以水平方向通過最上層濕顆粒的外表，然后按圖中箭頭所示方向流經(jīng)右側(cè)的加熱器，使之每通過一次濕顆粒后

18、得到再次加熱，以保證枯燥室內(nèi)上、中、下各層枯燥盤內(nèi)的物科枯燥均勻。這樣，每次都得到補充加熱的空氣依次流過以下各層擱板，最后由出口排出，也可局部地或全部地進入下一循環(huán) 常壓箱式枯燥器箱式枯燥器的優(yōu)點：結(jié)構(gòu)簡單，投資少；適用于小批量的生產(chǎn)或用于枯燥時間要求比較長的物料，以及易生碎屑或有爆炸危險的物料。缺點：勞動強度大，操作條件不良，熱能利用率低 ；物料枯燥不均勻，尤其是枯燥速度過快時，很容易造成外殼干而顆粒內(nèi)部殘留水分過多的“虛假枯燥現(xiàn)象，給下一步的制片工藝帶來不利影響；有時會造成可溶性成份在顆粒之間發(fā)生“遷移而影響片劑的含量均勻度。2流化床枯燥機 臥式負壓流化枯燥設(shè)備示意圖1顆粒機 2.顆粒進口

19、閥 3、10.擋板 4.沸騰室 5.觀察室 6、13.拔風管 7.旋風別離器 8.布袋濾器 9.貯粉室 11.風量調(diào)節(jié)器 12.排風機 14.粗粉出口 15.干顆粒出口 16.冷風進口 17.隔板 18.熱風進口 將待枯燥的濕顆粒放置在流化室底部篩網(wǎng)上，在強熱空氣的吹動下，濕顆粒上下翻騰，處于流化狀態(tài)沸騰狀態(tài)，并與熱氣流實現(xiàn)最充分的接觸，從而得到迅速的枯燥。 流化枯燥法的特點： 效率高，速度快，時間短； 對某些熱敏感物料亦可采用； 操作方便，勞動強度小，自動化程度高； 所得產(chǎn)品干濕程度均勻，流動性良好。 一般不會發(fā)生可溶性成份的“遷移現(xiàn)象，片劑的含量均勻度較好。缺點：設(shè)備不易清洗、細顆粒比例較

20、高等。3噴霧枯燥機 噴霧枯燥的蒸發(fā)面積大、枯燥時間非常短數(shù)秒數(shù)十秒，溫度一般為50左右，對熱敏物料及無菌操作時較適合?？菰锏闹破范酁樗纱嗟念w粒，溶解性好。 噴霧枯燥器內(nèi)送入的料液及熱空氣經(jīng)過除菌高效濾過器濾過可獲得無菌干品，如抗菌素粉針的制備、奶粉的制備都可利用該枯燥方法。4紅外枯燥器 紅外枯燥是利用紅外輻射元件所發(fā)出來的紅外線對物料直接照射加熱的一種枯燥方式。 紅外線是介于可見光和微波之間的一種電磁波，其波長范圍在1000m的廣闊區(qū)域，波長在區(qū)域的叫近紅外，1000區(qū)域的稱遠紅外。 紅外線輻射器所產(chǎn)生的電磁波以光的速度輻射至被枯燥的物料，當紅外線的發(fā)射頻率與物料中分子運動的固有頻率相匹配時引

21、起物料分子的強烈振動和轉(zhuǎn)動，在物料內(nèi)局部子間發(fā)生劇烈的碰撞與摩擦而產(chǎn)生熱，從而到達枯燥的目的。 紅外線枯燥的特點：由于物料外表和內(nèi)部的物料分子同時吸收紅外線，故受熱均勻、枯燥快、質(zhì)量好。 缺點：電能消耗大。5微波枯燥器 屬于介電加熱枯燥器。把物料置于高頻交變電場內(nèi)，從物料內(nèi)部均勻加熱，迅速枯燥的方法。工業(yè)上使用的頻率為915MHz或245MHz。 水分子是中性分子，但在強外加電場力的作用下極化，并趨向于外電場方向一致的整齊排列，改變電場的方向，水分子又會按新的電場方向重新整齊排列。假設(shè)外加電場不斷改變方向，水分子就會隨著電場方向不斷地迅速轉(zhuǎn)動，在此過程中水分子間產(chǎn)生劇烈的碰撞和摩擦，局部能量轉(zhuǎn)化為熱能。微波枯燥器內(nèi)是一種高頻交變電場，能使?jié)裎锪现械乃肿友杆佾@得熱量而氣化，從而使?jié)裎锪系玫娇菰铩?微波枯燥器枯燥的特點：加熱迅速、均勻、枯燥速度快、熱效率高；對含水物料的枯燥特別有利；微波操作控制靈敏、操作方便。 缺點：本