2020ESMO熱點速遞肝膽胰腫瘤課件

1、“安之有道”-2020年 ESMO會后 肝細胞癌，膽管癌，胰腺癌最新進展 Hepatocellular carcinoma&Cholangiocarcinoma&Pancreatic cancerNP-GC-AN-2020.09-05 valid until 2022.09內(nèi)部資料，僅供內(nèi)部學(xué)習(xí)使用第1頁，共74頁。肝癌篇膽管及胰腺癌篇第2頁，共74頁。肝癌篇肝癌介入治療方興未艾I晚期肝癌免疫治療精益求精IIHAIC vs TACE 治療uHCC孰優(yōu)孰劣：981O；HAIC聯(lián)合索拉非尼用于肝癌伴門靜脈癌栓患者治療：984PTACE聯(lián)合安羅替尼用于術(shù)后輔助治療的探索：1018Tip更多免疫聯(lián)合抗

2、血管方案的數(shù)據(jù)更新：983P；987P；990P；991P；1005P肝癌免疫治療Biomarker的初步探索：997P；998P；1003P第3頁，共74頁。肝癌篇肝癌介入治療方興未艾I晚期肝癌免疫治療精益求精IIHAIC vs TACE 治療uHCC孰優(yōu)孰劣：981O；HAIC聯(lián)合索拉非尼用于肝癌伴門靜脈癌栓患者治療：984PTACE聯(lián)合安羅替尼用于術(shù)后輔助治療的探索：1018Tip更多免疫聯(lián)合抗血管方案的數(shù)據(jù)更新：983P；987P；990P；991P；1005P肝癌免疫治療Biomarker的初步探索：997P；998P；1003P第4頁，共74頁。肝癌嚴重威脅人類生命健康發(fā)病率 (I

3、ncidence rate)： 2018年，全世界肝癌預(yù)計新發(fā)病例共84萬例 (HCC:75%-85%)，排名第六1 2015年，中國新發(fā)肝癌患者預(yù)計共46.6萬例，排名第四2死亡率 (Mortality rate)： 2018年，全世界預(yù)計死亡的肝癌患者共78萬例，排名第四1 2015年，中國預(yù)計死亡的肝癌患者42.2萬例，排名第三2分布特點 （Distribution characteristics)： 東南亞地區(qū)（中國、韓國、泰國、新加坡等）為高發(fā)區(qū)，近50%患者在中國 中國東南沿海（山東、安徽、江蘇、廣東、福建、云南等）為高發(fā)區(qū)1.Bray F et al. CA Cancer J C

4、lin. 2018 Nov;68(6):394-424.; 2.Chen W et al. CA Cancer J Clin. Mar-Apr 2016;66(2):115-32.第5頁，共74頁。TACE是中晚期不可切除肝細胞癌重要治療手段PS 0-2PS 3-4全身狀況肝功能肝外轉(zhuǎn)移血管侵犯腫瘤數(shù)目腫瘤大小分期Child-Pugh A/BChild-Pugh C無有無有1個2-3個4個3cm3cma期a期b期a期b期期5cm5cmb期治療選擇手術(shù)切除TACE消融或聯(lián)合TACE手術(shù)切除消融手術(shù)切除TACE或聯(lián)合消融TACE手術(shù)切除系統(tǒng)治療TACE系統(tǒng)治療手術(shù)切除放療系統(tǒng)治療TACE放療對癥治

5、療舒緩療護肝移植（UCSF）肝移植（UCSF）- 參考CSCO原發(fā)肝癌診療指南2020版第6頁，共74頁。針對大肝癌的治療TACE效果不盡如人意1 J Surg Oncol . 2000 Feb;73(2):109-14.2 Int J Hyperthermia . 2018;35(1):239-245.一項TACE治療不可手術(shù)的肝癌患者單臂研究中：病灶10cm的肝癌患者中位OS為5.6m1一項TACE單藥對比TACE聯(lián)合冷凍消融治療大肝癌患者的研究：TACE單藥治療中位OS分別為14m（5-10cm）；6m（10-15cm）和5m（15cm）25-10cm10-15cm15cmORR評估：m

6、RECIST標準第7頁，共74頁。栓塞對于大肝癌患者的獲益有限患者入組 N=365最大腫瘤病灶7cm初治患者供血功能正常Child-Pugh：A腎功能正常ECOG PS：0-1Arm 1 N=122三藥化療+栓塞（洛鉑 表柔比星 絲裂霉素）Arm 2 N=121僅三藥化療（洛鉑 表柔比星 絲裂霉素）Arm 3 N=122僅單藥化療+栓塞（表柔比星）OS TACE治療大肝癌mOS僅10個月；針對大肝癌的治療，栓塞處理對PFS和OS均無顯著影響主要研究終點：OS研究設(shè)計Ming Shi, et al. J Natl Cancer Inst. 2013 Jan 2;105(1):59-68.第8頁，

7、共74頁。II期研究表明HAIC治療大肝癌患者較TACE相比效果更佳HAIC對比TACE治療uHCC II期研究患者接受HAIC治療的ORR和DCR率顯著更高；患者接受HAIC治療后更可能接受手術(shù)切除治療客觀響應(yīng)率后續(xù)治療研究入組對病灶的要求：所有病灶的直徑總和10cm，最大腫瘤病灶7cmMin-Ke He,et al. Chin J Cancer. 2017; 36: 83第9頁，共74頁。981O：HAIC對比TACE治療uHCC III期臨床研究981O, Proffered paper session Hepatic arterial infusion chemotherapy (HA

8、IC) with oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin (FOLFOX) versus transarterial chemoembolization (TACE) for unresectable hepatocellular carcinoma (HCC): A randomised phase III trialAuthors: Ming Shi, et al研究設(shè)計：III期 隨機不可切除HCC患者 N=315最大腫瘤病灶7cm無大血管侵犯或肝外轉(zhuǎn)移至少1個可測量病灶(RECIST 1.1)Child-Pugh：A級ECOG PS：0-1器

9、官功能正常HAIC （N=159）奧沙利鉑 130 mg/m2，亞葉酸 400 mg/m2，氟尿嘧啶 400 mg/m2推注第一天, 氟尿嘧啶 2400 mg/m2 持續(xù)輸注24小時3周1次（至多6 個周期）TACE （N=156）50 mg 表柔比星, 50 mg 洛鉑 混合碘油; 聚乙烯醇顆粒按需R1:1疾病進展或患者不耐受毒性主要研究終點OS次要研究終點PFSORR（RECIST 1.1）Safety第10頁，共74頁。HAIC對比TACE治療uHCC 患者基線特征基本平衡第11頁，共74頁。與II期結(jié)果類似，患者接受HAIC治療后更可能接受手術(shù)切除HAIC和TACE中位治療周期分別為4

10、和2周期HAIC治療組接受手術(shù)切除的患者比例顯著高于TACE治療組；第12頁，共74頁。HAIC對比TACE治療uHCC：ORR和DCR均顯著更高第13頁，共74頁。HAIC治療顯著延長了OS和PFSOSPFSmOS：23.1m(HAIC) vs16.07m(TACE)HR=0.58(0.47-0.75)P value0.001mPFS：HAIC: 9.63m(HAIC) vs 5.4m(TACE)HR=0.55(0.43-0.71)P value0.001研究達到首要終點OS和次要研究終點PFS，較TACE治療相比：HAIC的治療顯著降低了患者的死亡和疾病進展風(fēng)險第14頁，共74頁。HAIC

11、對比TACE治療uHCC 安全性分析對于腫瘤直徑7cm的大肝癌患者，HAIC治療較TACE治療相比：ORR顯著更高，PFS和OS均顯著延長；安全性方面，HAIC治療的嚴重不良反應(yīng)發(fā)生率更低，安全可控研 究 結(jié) 論治療相關(guān)嚴重不良反應(yīng)，HAIC組顯著低于TACE治療組（19% vs 30%）HAIC組最常見的嚴重不良反應(yīng)為：腹水，血小板減少，嘔吐，上消化道出血等TACE組最常見的嚴重不良反應(yīng)為：腹水增多，高膽紅素血癥，膽管炎等嚴重不良反應(yīng)HAIC 組 (n=157)TACE 組 (n=155)P總體發(fā)生率30 (19%)47 (30%)0.03血小板減少51中性粒細胞減少31腹瀉20嘔吐56腎功

12、能衰竭21上消化道出血57腹水610膽管炎17高膽紅素血癥18感染165級治療相關(guān)AE22第15頁，共74頁。984P：HAIC聯(lián)合索拉非尼對比索拉非尼單藥治療晚期肝癌合并門靜脈癌栓HCC984P, Poster display sessionSorafenib plus hepatic arterial infusion chemotherapy versus sorafenib alone for advanced hepatocellular carcinoma with major portal vein tumor thrombosis (Vp3/4): A randomized p

13、hase II trialAuthors: Xiaodong Wang, et al研究設(shè)計：II期 隨機 開放標簽主要入組標準年齡18歲至75周歲組織學(xué)或臨床確診的不可手術(shù)晚期HCC合并門靜脈大癌栓門靜脈癌栓：Vp3/Vp4至少1個可測量病灶未接受過動脈內(nèi)/全身化療Child-pugh 分級：AECOG PS 2 N=64索拉非尼-HAIC組sora：400mg，bid；HAIC：奧沙利鉑 35 mg/m2, 2h, 5-Fu 600 mg/m2, 22h;day1-3，q4wN=32索拉非尼組sora：400mg，bidN=32R1:1分層因素門靜脈癌栓分型：Vp3 vs Vp4疾病進展或

14、患者不耐受毒性主要研究終點OS次要研究終點ORR（RECIST1.1）PFSSafety第16頁，共74頁。HAIC聯(lián)合索拉非尼 vs 索拉非尼單藥 患者基線特征無差異HAIC聯(lián)合索拉非尼組AFP水平偏高門靜脈癌栓分型無差異第17頁，共74頁。HAIC聯(lián)合索拉非尼組的靶向治療更長索拉非尼聯(lián)合HAIC治療組HAIC中位治療5.5周期HAIC聯(lián)合索拉非尼治療組顯著延長了患者接受索拉非尼治療的時間，靶向治療的獲益更長HAIC聯(lián)合索拉非尼治療組的ORR顯著更高第18頁，共74頁。HAIC聯(lián)合索拉非尼治療：OS和PFS雙獲益OSPFSHAIC+Sora:22.5mSora:6.8mHAIC+Sora:3

15、2mSora:9.0mHAIC+Sora:22.5mSora:6.5mHAIC+Sora:10.7mSora:2.5mHAIC+Sora:19mSora:2.5mHAIC+Sora:9mSora:2.5m第19頁，共74頁。HAIC聯(lián)合Sora治療安全性分析HAIC聯(lián)合索拉非尼治療肝癌合并門靜脈癌栓患者臨床獲益顯著優(yōu)于索拉非尼單藥治療，安全性尚可接受研 究 結(jié) 論HAIC聯(lián)合索拉非尼治療組較索拉非尼單藥治療組相比整體不良反應(yīng)無差異，3級以上不良反應(yīng)偏高；索拉非尼聯(lián)合HAIC治療組血液相關(guān)不良反應(yīng)，肝功能不良反應(yīng)明顯提高第20頁，共74頁。介入治療在術(shù)后輔助治療的應(yīng)用多項研究證實TACE用于術(shù)后

16、輔助治療可能提高患者DFS和OS，并已納入CSCO指南基于抗血管治療藥物在晚期肝癌的表現(xiàn)，TACE聯(lián)合抗血管靶向治療是否可能進一步提高患者的獲益？?DFSOSWen Chen, et al, HPB (Oxford). 2020 Jun;22(6):795-808.第21頁，共74頁。安羅替尼聯(lián)合TACE正在開展術(shù)后輔助治療的探索（1018TiP）1018TiP, Poster display sessionALTER-H-004: A phase II study of anlotinib combined with TACE as adjuvant therapy in hepatocel

17、lular carcinoma patients at high risk of post-surgery recurrenceAuthors: Zheng Wu, Zheng, Xilin Du, Lei Zhang研究設(shè)計：II期 單臂主要入組標準年齡18-75周歲組織病理確診的HCC至少存在1個術(shù)后高危因素ECOG PS：0-1Child-pugh 分級：A5-B7HBV-DNA1000 IU/ml可接受手術(shù)治療常規(guī)TACE治療 （吡柔比星和洛鉑）（術(shù)后1-2月內(nèi)）+安羅替尼12mg，q.d.，d1-d14，q3w疾病復(fù)發(fā)或患者不耐受毒性主要研究終點DFS（RECIST 1.1）次要研究

18、終點1-year DFS%TTRSafetyR0手術(shù)切除第22頁，共74頁。肝癌篇肝癌介入治療方興未艾I晚期肝癌免疫治療精益求精IIHAIC vs TACE 治療uHCC孰優(yōu)孰劣：981O；HAIC聯(lián)合索拉非尼用于肝癌伴門靜脈癌栓患者治療：984PTACE聯(lián)合安羅替尼用于術(shù)后輔助治療的探索：1018Tip更多免疫聯(lián)合抗血管方案的數(shù)據(jù)更新：983P；987P；990P；991P；1005P免疫治療Biomarker的初步探索：997P；998P；1003P第23頁，共74頁。晚期肝癌抗血管靶向藥物研究進展緩慢索拉非尼瑞戈非尼一線二線侖伐替尼卡博替尼雷莫蘆單抗基于SHARP研究（2007年）與Or

19、iental研究（2009年），索拉非尼開啟了肝細胞癌分子靶向藥物治療時代；基于REFLECT研究（2018年），侖伐替尼第二個獲批一線治療晚期肝癌?；赗ESORCE研究（2017年），瑞戈非尼獲批用于晚期肝癌的二線治療；基于CELESTIAL研究（2018年），卡博替尼獲批用于索拉非尼治療失敗的晚期肝細胞癌的二線治療；基于REACH-2研究（2019年），雷莫蘆單抗獲批用于AFP400ng/mL的HCC患者的二線標準治療。目前已獲批的肝癌靶向藥物第24頁，共74頁。抗血管靶向藥物療效有待提升一線治療藥物研究名稱ORRDCRPFS，mOS，m索拉非尼SHARP2%43%5.5m*10.8m侖

20、伐替尼REFLECT18.8%72.8%7.3m13.6m多納非尼ZGDH34.6%30.8%3.7m12.1m安羅替尼ALTER08023.85%84.6%-10.8m二線治療藥物研究名稱ORRDCRPFS，mOS，m瑞戈非尼RESORCE11%65%3.1m10.6m卡博替尼CELESTIAL4%64%5.2m10.2m雷莫蘆單抗REACH-25%59.9%2.8m8.7m阿帕替尼AHELP10.7%61.3%4.5m8.7m安羅替尼ALTER08025.9%76.5%-第25頁，共74頁。IMbrave150研究開啟了免疫聯(lián)合抗血管藥物治療序章Authros: Richard S. Fi

21、nn, M.D., Shukui Qin, M.D, et al Richard S. Finn, et al, N Engl J Med 2020; 382:1894-1905. 聯(lián)合治療的總生存期/客觀響應(yīng)率等提高一倍以上第26頁，共74頁。NCCN/CSCO指南均將Atezo聯(lián)合beva方案納入一級推薦原發(fā)性肝癌診療指南2020；NCCN 肝癌2020指南v4版本第27頁，共74頁。1005P：免疫聯(lián)合治療較單藥治療相比，患者響應(yīng)率更高相較于標準治療方案，免疫治療可以提高患者的ORR（大于10%）；免疫聯(lián)合抗血管治療較于單藥治療相比可以進一步提高患者獲益一線治療二線治療ESMO 2020

22、, 1005P, Poster Display session第28頁，共74頁。更多一線免疫聯(lián)合治療數(shù)據(jù)療效喜人，期待更大樣本的驗證983P; 987P; 990P; 991P, ESMO 2020, poster display sessionAndrew X. Zhu, et al, Journal of Clinical Oncology38, no.15_suppl (May 20, 2020) 4519-4519.Shun Chang Jiao, et al, Journal of Clinical Oncology38, no.15_suppl (May 20, 2020) 45

23、92-4592.Poster IDDrugPhasePatient sizeORRamPFSmOS6m-OS %987PCS003+侖伐替尼Ib2040%8.4mNR100%990P帕博利珠單抗+瑞戈非尼Ib3529%-983P卡瑞利珠單抗+阿帕替尼II7034%-20.3m-991PIBI305+SintilimabII2425%8.4mNR87.1%poster 4519b帕博利珠單抗+侖伐替尼Ib10036%8.6m22m-poster 4592bPenpulimab+AnlotinibIb/II3124%-NR91.8%a：ORR: 根據(jù)RECIST 1.1評價標準b：2020年ASC

24、O公布數(shù)據(jù)第29頁，共74頁。免疫治療biomarker可以進一步富集優(yōu)勢人群目前臨床上廣泛使用的免疫治療biomarkerPD-L1TMBMSI/MMRYoshitaro Shindo,et al, Cancers2019,11(9), 1223第30頁，共74頁。997P：探究PD-L1表達在肝癌免疫治療的預(yù)測價值997P, Poster display sessionPD-L1 protein expression as a predictor of response to immune checkpoint inhibitor (ICI) in hepatocellular carci

25、noma (HCC): A meta-analysisAuthors: Zhaohai Wang, et al研究納入的標準：數(shù)據(jù)庫選擇：Pubmed，Embase，Cochrane肝癌ICI治療檢測PD-L1狀態(tài)第31頁，共74頁。Meta分析結(jié)果：PD-L1陽性患者更易從免疫治療中獲益主要結(jié)論PD-L1表達陽性患者較PD-L1表達陰性患者接受免疫治療Risk ratio達到1.70（1,17-2,47）,P=0.006PD-L1的表達對免疫單藥治療的影響更大第32頁，共74頁。1003P：肝功能狀態(tài)對免疫治療的提示 基于KEYNOTE-2401003P, Poster display se

26、ssionBaseline (BL) liver function and outcomes in patients (pts) with unresectable hepatocellular carcinoma (HCC) in KEYNOTE-240Authors: Arndt Vogel, et al研究設(shè)計：III期隨機對照主要研究終點 OS（預(yù)設(shè)p0.0174）PFS（預(yù)設(shè)P0.002）次要研究終點ORR,DCR,TTP,DOR主要入組標準病理或影像學(xué)診斷的肝細胞癌索拉非尼進展或不耐受BCLC分級：/C；Child-pugh 分級：AECOG PS：0-1排除門靜脈主干侵犯患者可測

27、量病灶（RECIST)Pembrolizumab200mg Q3W+BSCN=278安慰劑+BSCN=135R2:1分層因素地區(qū)（亞洲vs非亞洲）；大血管侵犯；AFP (200 vs 200ng/ml)肝功能評估方法：ALBI分級（白蛋白-膽紅素分級系統(tǒng)） ALBI 計算:ALBI評分= log10(膽紅素x0.66) +( -0. 085*白蛋白),其中膽紅素和白蛋白的的單位分別為mol/L和g/L。具體分級：1級:ALBI評分- 2.6;2級: -2.6 -1.39第33頁，共74頁。背景回顧：帕博利珠單抗二線治療未達到首要研究終點帕博利珠單抗治療的OS和PFS P值均未達到預(yù)先設(shè)定的統(tǒng)計

28、學(xué)差異（PFS和OS的p值分別達到0.002和0.0174），研究以失敗告終PFSOS第34頁，共74頁。帕博利珠單抗治療對肝功能的影響與對照組無差異患者基線特征帕博利珠單抗治療組較對照組相比：ALBI分級升高時間無差異ALBI分級升高時間第35頁，共74頁。ALBI 1級較2級患者相比免疫治療獲益趨勢更大OSPFS研究結(jié)論與對照組相比，帕博利珠單抗的治療并對肝功能的影響無顯著差異，ALBI評分升高無差異；ALBI 1級和2級HCC患者均有免疫治療獲益趨勢；第36頁，共74頁。998P：肝癌免疫治療超進展相關(guān)biomarker探索998P, Poster display sessionThe

29、biomarkers associated with hyperprogression (HP) to immune checkpoint inhibitors (ICIs) in Chinese hepatocellular carcinoma (HCC) patientsAuthors: Cheng Wei, et al研究納入了1292例中國HCC患者15.6% (202/1292) 的患者可能攜帶超進展相關(guān)基因變異第37頁，共74頁。肝細胞癌總結(jié)HAIC對比TACE治療uHCC III期研究的成功提示對于不可手術(shù)大肝癌患者，HAIC可能是更好的治療模式介入治療與其他治療模式的聯(lián)合可能產(chǎn)

30、生“1+12”的效果；介入聯(lián)合治療，多模式治療是今后的發(fā)展方向免疫聯(lián)合靶向治療的研究走向多元化發(fā)展，藥物研發(fā)百花齊放；此外，治療相關(guān)biomarker的探索也是一個需要不斷關(guān)注的話題第38頁，共74頁。膽管及胰腺癌篇A膽管癌篇化療方案在輔助治療/晚期一線的新的嘗試：55P；52P新興靶點FGFR相關(guān)藥物進展及QoL：54P；58P；67P免疫聯(lián)合治療在膽道腫瘤的探索：53P；56PB胰腺癌篇Durvalumab (D) +Tremelimumab (T)雙免疫藥物聯(lián)合化療挑戰(zhàn)胰腺癌一線治療失?。篖BA65第39頁，共74頁。膽管及胰腺癌篇A膽管癌篇化療方案在輔助治療/晚期一線的新的嘗試：55P

31、；52P新興靶點FGFR相關(guān)藥物進展及QoL：54P；58P；67P免疫聯(lián)合治療在膽管癌的探索：53P；56P第40頁，共74頁。目前NCCN指南推薦卡培他濱用于膽管癌術(shù)后輔助治療The Lancet Oncology, VOLUME 20, ISSUE 5, P663-673, MAY 01, 2019Capecitabinecomparedwithobservationinresectedbiliarytractcancer(BILCAP):arandomised,controlled,multicentre, phase 3 studyAuthors: John N Primrose,

32、FMedSci, et alRFSOS卡培他濱用于術(shù)后輔助化療RFS和OS均獲益mOS, m：卡培他濱: 53(40-NR)觀察組: 36(30-44)mRFS, m：卡培他濱: 24.4(18.6-35.9-NR)觀察組: 17.5(12.0-23.8)第41頁，共74頁。55P：吉西他濱為基礎(chǔ)的化療用于膽管癌術(shù)后輔助治療匯總分析55P, Poster display sessionAdjuvant gemcitabine-based chemotherapy for biliary tract cancer: Pooled analysis of the BCAT and PRODIGE-

33、12 studiesAuthors: Julien Edeline, et al肝外膽管癌手術(shù)患者(ECC)R吉西他濱單藥治療6個月觀察肝外膽管癌 (ECC)/肝內(nèi)膽管癌患者（ICC）/膽囊癌患者（GBC）R吉西他濱-奧沙利鉑治療6個月觀察BCATPRODIGE 12BCAT研究（N=225）和PRODIGE 12（N=194）研究均已失敗告終！本研究旨在合并兩項研究，通過增加樣本提高效能第42頁，共74頁?；颊呋€特征：患者手術(shù)切除狀態(tài)差異不大第43頁，共74頁。吉西他濱作為輔助治療未帶來額外的RFS及OS獲益GBCTObservationmRFS, y2.9 (1.8-3.8)2.1 (1

34、.4-3.4)HR0.91 (0.71-1.16)P value0.46GBCTObservationmOS, m5.1 (3.4-7.0)5 (3.9-NA)HR1.03 (0.78-1.35)P value0.85BCAT研究和PRODIGE 12研究的匯總分析依舊為陰性結(jié)果，吉西他濱作為輔助治療未帶來額外的OS獲益研 究 結(jié) 論第44頁，共74頁。晚期膽管癌一線治療：化療為主 靶向和免疫治療正在積極探索一線標準治療方案：吉西他濱聯(lián)合順鉑可考慮的方案NTRK融合患者： 拉羅替尼 恩曲替尼MSI-H/dMMR患者： 帕博利珠單抗第45頁，共74頁。52P：mFOLFIRINOX方案對比CIS

35、GEM方案一線治療膽管癌52P, Poster display sessionModified FOLFIRINOX versus CISGEM as first-line chemotherapy for advanced biliary tract cancer: Results of AMEBICA PRODIGE 38 randomized phase II trialAuthors: Jean Marc Phelip, et al研究設(shè)計：II期 隨機入組標準年齡18周歲以上WHO分級：0-1組織病理或細胞學(xué)確診的肝內(nèi)/肝外膽管癌/膽囊癌可測量的腹部轉(zhuǎn)移病灶和/或可測量不可切除原發(fā)病

36、灶 N=190GEMCIS（n=96）Gem 1000 mg/m d1, d8Cisplatin 25 mg/m d1, d8Every 21days mFOLFIRINOX（n=94）Oxaliplatin 85 mg/m d1Irinotecan 180 mg/m d1Folinic acid 400 mg/m d15FU 2400 mg/m J1/46h R1:1疾病進展或患者不耐受毒性主要研究終點6m-PFS %（60%）次要研究終點6m-OS %ORR（RECIST 1.1）Toxicity主要分層因素：研究中心點；PS 0 vs 1；轉(zhuǎn)移 vs 局部進展；肝內(nèi)膽管癌 vs 肝外膽管

37、癌 vs 膽囊癌；初治 vs 接受過輔助化療放療第46頁，共74頁。mFOLFIRINOX方案未達到首要研究終點：6m-PFS%60%患者基線特征第47頁，共74頁。mFOLFIRINOX治療組較CISGEM相比ORR無差異本研究未達到首要研究終點， mFOLFIRINOX方案較CISGEM未顯著提高患者的獲益；CISGEM仍然是晚期膽管癌一線治療首選方案研 究 結(jié) 論mFOLFIRINOX方案最常見3級以上不良反應(yīng)為：腹瀉，乏力和中性粒細胞減少TRAEs grade3次要研究終點：第48頁，共74頁。FGFR2融合成為膽管癌患者靶向治療新的希望Cancer Treat Rev. 2019 A

38、ug;78:1-7.FGFR2 genomic aberrations: Achilles heel in the management of advanced cholangiocarcinomaAuthors：Amit Mahipal,et al目前已發(fā)表的針對FGFR2融合開展的靶向治療研究ORR: 15%-67%mPFS: 5.1m-6.8m 第49頁，共74頁。67P：中國人群膽管癌患者FGFR2融合發(fā)生率10%67P, Poster display sessionFGFR2 fusion in resectable intrahepatic cholangiocarcinoma p

39、atientsAuthors: Shifeng Xu, et alFGFR2融合突變傾向于發(fā)生于女性患者人群及HBV陽性膽管癌患者人群第50頁，共74頁。54P： Futibatinib*治療攜帶FGFR2融合/突變的iCCA亞組分析54P, Poster display sessionEfficacy and safety of futibatinib in intrahepatic cholangiocarcinoma (iCCA) harboring FGFR2 fusions/other rearrangements: Subgroup analyses of a phase II s

40、tudy (FOENIX-CCA2)Authors: John Bridgewater, et al*本次僅公布隨訪時間6個月患者的療效結(jié)果，數(shù)據(jù)截至2020/3/30研究設(shè)計：II期 單臂主要入組標準不可手術(shù)的/轉(zhuǎn)移性iCCAFGFR2融合或其它重排至少1個可測量病灶既往接受過吉西他濱+鉑類藥物為基礎(chǔ)的化療至少接受過1次系統(tǒng)治療后進展ECOG PS：0-1既往未接受過FGFR抑制劑治療N=103Futibatinib20mg q.d.,21天1個周期疾病復(fù)發(fā)或患者不耐受毒性主要研究終點IRC評估的ORR次要研究終點DoRDCRPFS安全性PROs*Futibatinib是一種口服小分子FGF

41、R1-4抑制劑第51頁，共74頁。Futibatinib治療整體人群ORR為37.3%；mPFS達到7.2m患者基線特征患者病灶變化PFS分析第52頁，共74頁。不同的患者人群接受Futibatinib療效存在差異FGFR抑制劑治療潛在優(yōu)勢人群：年長患者既往接受3線以上治療的患者女性患者高加索患者人群第53頁，共74頁。安全性分析Futibatinib治療FGFR2融合ORR達到37.3%，不同亞組人群均有獲益；安全性可控研 究 結(jié) 論3級及以上不良反應(yīng)的發(fā)生率為57%；主要為：血磷酸鹽增多，AST升高等第54頁，共74頁。58P：Futibatinib治療iCCA QoL分析 I方法：QLQ

42、-C30（生活質(zhì)量調(diào)查表）和EQ -5D-3L （歐洲五維健康量表）評估接受Futibatinib治療的患者生活質(zhì)量88%的患者存在基線和至少一次治療過程中的生活質(zhì)量調(diào)查結(jié)果關(guān)鍵點1：治療過程中患者身體狀況未發(fā)生明顯變化關(guān)鍵點2：治療過程中患者感知（認知 情感等）未發(fā)生明顯變化第55頁，共74頁。58P：Futibatinib治療iCCA QoL分析 II關(guān)鍵點3：治療過程中患者相關(guān)癥狀（疲勞 疼痛等）未發(fā)生明顯變化關(guān)鍵點4：治療過程中患者生活質(zhì)量有提升趨勢患者身體狀況的中位惡化時間為5.9m；身體機能的中位惡化時間7.5m主要結(jié)論Futibatinib治療攜帶FGFR融合/突變的iCCA患者

43、對患者的生活質(zhì)量無顯著影響，在一定程度上有提升趨勢第56頁，共74頁。目前免疫聯(lián)合靶向/化療正在膽管癌中開展更多的探索NCT號藥物對照試驗分期患者數(shù)治療分線研究開始時間主要研究終點目前狀態(tài)NCT04003636帕博利珠單抗+吉西他濱/順鉑吉西他濱/順鉑III788一線2019/9/24PFS/OSRecruitingNCT03201458阿替利珠單抗+cobimetinib阿替利珠單抗II82二線2017/12/22PFSActive, not recruitingNCT03101566納武利尤單抗+伊匹單抗納武利尤單抗+吉西他濱/順鉑II64一線2017/9/8PFSActive, not

44、recruitingNCT03250273納武利尤單抗+恩替諾特-II54二線2017/11/6ORRRecruitingNCT03895970帕博利珠單抗+侖伐替尼-II50二線2019/4/20ORR/DCR/PFSRecruitingNCT03996408TQB2450+安羅替尼-I/II42二線2019/6/24DLT/MTD/RP2D/ORRRecruiting數(shù)據(jù)來源：clinicaltrials數(shù)據(jù)庫第57頁，共74頁。53P：特瑞普利單抗聯(lián)合化療一線治療進展性膽管癌53P, Poster display sessionToripalimab with chemotherapy

45、as first-line treatment for advanced biliary tract tumors: A preliminary analysis of safety and efficacy of an open-label phase II clinical studyAuthors: Tianshu Liu, Wei Li, Yiyi Yu, Xi Guo, Xiaojing Xu, Yueqi Wang, Qian Li, Yan Wang, Yuehong Cui, Houbao Liu, Shiyue Zhang, Fei Wang, Ming Yao, Lin Z

46、hang入組標準：組織病理學(xué)確認的進展性膽管癌至少1個可測量病灶KPS評分80未經(jīng)治療（包括化療，放療，免疫治療和手術(shù)切除）提供1年內(nèi)的組織樣本 N=40特瑞普利單抗治療（240mg, iv,q3w）+GS化療方案（吉西他濱 1000mg/m2, d1,d8+替吉奧 40-60mg bid*14d, Q21d）疾病復(fù)發(fā)或患者不耐受毒性（最多治療2年時間）收集FFPE腫瘤樣本（NGS檢測）探索性分析：TMB 基因突變主要研究終點PFSOS次要研究終點ORR安全性和耐受性研究設(shè)計：開放標簽，II期第58頁，共74頁。整體人群ORR達到20.6%，PFS為6.7m，不同亞型差異不大患者基線特征亞型細

47、分mPFS=6.7m第59頁，共74頁。TP53/ATM突變患者接受特瑞普利單抗聯(lián)合化療療效可能更差膽管癌分子突變圖譜第60頁，共74頁。特瑞普利單抗聯(lián)合化療 安全性分析特瑞普利單抗聯(lián)合化療方案一線治療進展性膽管癌療效良好且安全性可控；TP53和ATM突變可能和免疫療效相關(guān)，但需要進一步大樣本的驗證研 究 結(jié) 論3級及以上非血液相關(guān)的不良反應(yīng)發(fā)生率為20.5%3級及以上血液相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率為69.2%嚴重不良反應(yīng)發(fā)生率為15.4%第61頁，共74頁。56P：特瑞普利單抗,侖伐替尼聯(lián)合化療一線治療不可切除ICC56P, Poster display sessionAnti-PD1 antibo

48、dy toripalimab, lenvatinib and gemox chemotherapy as first-line treatment of advanced and unresectable intrahepatic cholangiocarcinoma: A phase II clinical trialAuthors: Jian Zhou, Jia Fan, Guoming Shi, Xiaoyong Huang, Dong Wu, Guohuan Yang, Ningling Ge, Yingyong Hou, Huichuan Sun, Xiaowu Huang, Yif

49、eng He, Shuangjian Qiu, Xinrong Yang, Yongfeng Xu, Qiang Gao, Cheng Huang, Jiacheng Lu, Qiman Sun, Fei Liang入組標準：年齡18-75周歲ECOG PS：0Child-Pugh：A組織病理學(xué)確認的肝內(nèi)膽管癌可提供既往組織樣本或活檢樣本不可手術(shù)至少1個可測量病灶N=30特瑞普利單抗治療（240mg, iv,q3w）+侖伐替尼（8mg,p.o., qd）+Gemox化療方案疾病復(fù)發(fā)或患者不耐受毒性（最多治療2年時間）收集腫瘤樣本（NGS檢測 PD-L1檢測）探索性分析：TMB 基因突變 PD-

50、L1表達主要研究終點ORR（RECIST 1.1）次要研究終點SafetyOSPFS研究設(shè)計：II期 單臂 開放標簽 患者入組及最新隨訪時間：2019.5-2019.10第62頁，共74頁。特瑞普利單抗,侖伐替尼聯(lián)合化療 客觀響應(yīng)率ORR達到80%ORR 80%第63頁，共74頁。DDR+/PD-L1+患者人群更易從免疫聯(lián)合治療中獲益特瑞普利單抗，侖伐替尼聯(lián)合化療方案治療肝內(nèi)膽管癌ORR達到80%，療效良好且安全性可控，但需要進一步大樣本的驗證；通過DDR基因相關(guān)變異及PD-L1的表達可能進一步的富集人群研 究 結(jié) 論攜帶DDR通路相關(guān)基因突變患者較野生型患者相比 ORR顯著提高；PD-L1表達陽性患者ORR顯著高于PD-L1陰性患者人群第64頁，共74頁。膽管癌總結(jié)化療作為膽管癌主要的治療方式，術(shù)后吉西他濱輔助治療/ 晚期一線mFOLFIRINOX的方案嘗試等未能撼動傳統(tǒng)方案的地位靶向治療針對FGFR靶點相關(guān)的藥物研發(fā)正在快速發(fā)展目前免疫治療在膽管癌已經(jīng)顯示出初步的療效，并且更多相應(yīng)的研究正在開展，未來可期第65頁，共74頁。膽管及胰腺癌篇B胰腺癌篇Durvalumab (D) +Tremelimumab (T)雙免疫藥物聯(lián)合化療挑戰(zhàn)胰腺癌一線治療失敗：LBA65第66頁，共74頁。1525O：胰腺癌患者接受化療的獲