藥物生殖與發(fā)育毒性作用

1、關(guān)于藥物生殖和發(fā)育毒性作用第一張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月反應(yīng)停事件 (沙利度胺; 酞胺哌啶酮) 1957 1961第二張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月第三張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月生殖發(fā)育是哺乳動物繁衍種族的生理過程，其中包含生殖細胞發(fā)生（即精子發(fā)生和卵細胞發(fā)生）、配子的釋放、性周期和性行為、卵細胞受精、受精卵的卵裂、胚泡的形成、植入或著床、胚胎形成、胚胎發(fā)育、器官發(fā)生（或稱器官形成）、胎仔發(fā)育、分娩和哺乳過程。生殖發(fā)育也可稱繁殖過程。第四張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月外源化學(xué)物對生殖發(fā)育的影響干擾生殖發(fā)育的任何環(huán)節(jié)，并造成損害作用?？梢酝?/p>

2、過對內(nèi)分泌系統(tǒng)，特別是對性腺的作用，發(fā)生間接的影響。神經(jīng)系統(tǒng)對內(nèi)分泌功能也有調(diào)節(jié)作用，通過下丘腦-垂體-睪丸軸(下丘腦-垂體-卵巢軸)兩條途徑作用于生殖發(fā)育過程 。 第五張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月外源化學(xué)物對生殖發(fā)育損害作用的特點 生殖發(fā)育過程較機體其他系統(tǒng)更為敏感外源化學(xué)物對生殖發(fā)育過程影響的范圍較為廣泛和深遠 第六張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月生殖毒理學(xué)(reproductive toxicology)主要研究外源化學(xué)物對生殖細胞發(fā)生、卵細胞受精、胚胎形成、妊娠、分娩和哺乳過程的損害作用及其評定，評定方法即為生殖毒性試驗。發(fā)育毒理學(xué)(developmental

3、toxicology)主要研究外源化學(xué)物對胚胎發(fā)育、胎仔發(fā)育以及出生幼仔發(fā)育的影響及其評定，評定方法稱為發(fā)育毒性試驗，其中主要為致畸試驗。 第七張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月一、生殖毒性和發(fā)育毒性常用的術(shù)語1、胚胎毒性 指藥物對胚胎的選擇毒性作用。2、胚胎毒物 具有胚胎毒性的物質(zhì)。3、致畸性 指胚胎在器官發(fā)育期接觸藥 物后，能造成永久性結(jié)構(gòu)或 功能畸形。第八張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月4、致畸劑 具有致畸性并使出生缺 陷發(fā)生率明顯增加的物質(zhì)。5、母體毒性 指對懷孕動物的毒性 效應(yīng)。6、致畸指數(shù) 指藥物等對母體的半 數(shù)致死量與最小致畸量之比。第九張，PPT共五十二頁，創(chuàng)

4、作于2022年6月二、藥物生殖毒理學(xué) 1.男性生殖毒理學(xué) 2.女性生殖毒理學(xué) 3.生殖毒性的評價 第十張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月1、男性生殖毒理學(xué) 精子的產(chǎn)生 精子輸送 神經(jīng)系統(tǒng) 內(nèi)分泌系統(tǒng)第十一張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月1.1 精子發(fā)生易感性精子的產(chǎn)生過程第十二張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月特定靶位睪丸內(nèi)環(huán)境 與精子快速生成過程有關(guān)的細胞分裂和代謝活性，對某些類型的損傷特別敏感。 藥物特別容易損害DNA或影響快速生長組織需要的細胞蛋白功能或細胞呼吸。 DNA損害：X射線、丙烯酰胺、1,3-丁二烯、絲裂霉素C、依托泊苷 蛋白質(zhì)損傷（修飾使其不能參加生

5、化反應(yīng)）：甲氨蝶呤、阿霉素、環(huán)磷酰胺、長春堿、長春新堿 第十三張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月1.2 下丘腦-垂體-性腺軸激素調(diào)節(jié) 下丘腦-垂體-性腺軸： 促性腺激素釋放激素 促性腺激素(黃體生成素) 雄激素 第十四張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月2、女性生殖毒理學(xué)女性生殖系統(tǒng)的功能 第十五張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月2.1 卵細胞毒性 阻滯原始卵母細胞，影響進一步的成熟和排卵。如抗癌藥-白消安。2.2 卵巢體細胞和生殖道毒性 卵巢體萎縮環(huán)氧樹脂、呋喃妥因 輸卵管和子宮萎縮鎘第十六張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月2.3 生殖功能激素調(diào)節(jié)和相關(guān)毒性 下

6、丘腦-垂體-性腺軸: 促性腺激素釋放激素 （GnRH） 黃體生成素LH 促卵泡素FSH 雌激素及孕激素第十七張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月 外源化學(xué)物對生殖的過程的損害作用可以表現(xiàn)為性淡漠，性無能或各種形式的性功能減退。雌性可出現(xiàn)排卵規(guī)律改變，月經(jīng)失調(diào)或失經(jīng)，卵巢萎縮，受孕減少，胚胎死亡，生殖能力的降低不孕或不育等。雄性可表現(xiàn)為睪丸萎縮或壞死，精子數(shù)目減少。 第十八張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月3、生殖毒性的評價 外源化學(xué)物對生殖過程作用的評定主要通過生殖毒性試驗來進行。生殖毒性試驗可以全面反映外源化學(xué)物對性腺功能、發(fā)情周期、交配行為、受孕、妊娠過程、分娩、授乳以及幼仔

7、斷乳后生長發(fā)育可能發(fā)生的影響。 第十九張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月評定的主要依據(jù)是交配后母體受孕情況（受孕率）、妊娠過程情況（正常妊娠率）、子代動物分娩出生情況（出生存活率）、授乳哺育（哺育成活率）以及斷奶后發(fā)育情況等。是檢查外源化學(xué)物對動物生育繁殖機能有無損害作用的試驗。 第二十張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月試驗方法原則受試動物：性成熟大鼠、小鼠或家兔 劑量分組:一般設(shè)立三個劑量組（至少兩個劑量組）和一個對照組染毒途徑:動物接觸受試物的方法應(yīng)參照人類實際接觸途徑動物數(shù):每組雌雄各16到20只，或雌16到20只，雄8到10只 第二十一張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于202

8、2年6月試驗方案FbFaFbFbFaFaF（斷奶或出生周） 給予受試物到周 觀察三個月，喂飼普通飼料，觀察其生長發(fā)育情況 斷乳后給予受試物到周 觀察三個月，喂飼普通飼料，觀察其生長發(fā)育情況 斷乳后給予受試物到周 第二十二張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月試驗方案2F斷奶，檢查發(fā)育情況F出生，每窩留只幼仔F交配斷奶，給予受試物F（每窩選留幼仔只，雌雄各半）第-周雌雄交配出生第周給予受試物（F）第二十三張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月觀察指標：受孕率（）:反映雌性動物生育能力以及雌性動物受孕情況 正常分娩率（）:反映雌性動物妊娠過程是否受到影響 幼仔出生存活率（）:反映雌性動物分

9、娩過程是否正常 幼仔哺育成活率（）:反映雌性動物授乳哺育幼仔的能力 除上述個指標外，還應(yīng)該注意出生幼仔是否有畸形存在，對死亡的幼仔應(yīng)進行畸形檢查，可為下一步致畸試驗提供參考 第二十四張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月三、藥物發(fā)育毒理學(xué) 發(fā)育毒理學(xué)關(guān)注的是受精后胚胎發(fā)育的整個過程。 第二十五張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月1、發(fā)育毒性(developmental toxicity) 指出生前經(jīng)父體和(或)母體接觸外源性理化因素引起的在子代到達成體之前出現(xiàn)的有害作用。具體表現(xiàn)可分為: 生長遲緩:即胚胎與胎仔的發(fā)育過程在外源化學(xué)物影響下，較正常的發(fā)育過程緩慢。 致畸作用:由于外源化

10、學(xué)物干擾，活產(chǎn)胎仔胎兒出生時，某種器官表現(xiàn)形態(tài)結(jié)構(gòu)異常。 第二十六張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月功能不全或異常:即胎仔的生化、生理、代謝、免疫、神經(jīng)活動及行為的缺陷或異常。 胚胎或胎仔致死作用 :某些外源化學(xué)物在一定劑量范圍內(nèi)，可在胚胎或胎仔發(fā)育期間對胚胎或胎仔具有損害作用，并使其死亡。 第二十七張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月2、母體毒性作用與致畸作用關(guān)系具有致畸作用，但無母體毒性出現(xiàn)。出現(xiàn)致畸作用的同時也表現(xiàn)母體毒性。不具有特定致畸作用機理，但可破壞母體正常生理穩(wěn)態(tài)。僅具有母體毒性，但不具有致畸作用。在一定劑量下，既不呈現(xiàn)母體毒性，也未見致畸作用。 第二十八張，PPT

11、共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月3、致畸作用機理 Wilsom(1977)提出了畸形發(fā)生的9種機制，包括突變、染色體斷裂、有絲分裂改變、改變核酸完整性或功能、減少前體或底物的補給、減少能源支持、改變膜特性、滲透壓不平衡和酶抑制作用。近年來在分子水平的研究有很大的進展，雖然胚胎有代償機制彌補外源性化學(xué)物的影響，但是，是否產(chǎn)生畸形依賴于在致病過程中的每個步驟在損傷和修復(fù)之間的平衡。 第二十九張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月干擾基因表達基因突變與染色體畸變損傷細胞和分子水平的翻譯細胞調(diào)亡干擾細胞通過胎盤毒性引起發(fā)育毒性干擾母體穩(wěn)態(tài)內(nèi)分泌干擾作用 第三十張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年

12、6月4、外源化學(xué)物發(fā)育毒性的評價 傳統(tǒng)常規(guī)致畸試驗 動物選擇 劑量分組 動物交配處理 胎仔檢查第三十一張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月動物選擇: 致畸試驗的動物選擇，除參照毒性試驗中選擇動物的一般原則，即食性和對受試物代謝過程與人類接近，體型小，馴服，容易飼養(yǎng)和繁殖及價廉外，還應(yīng)特別注意妊娠過程較短、每窩產(chǎn)仔數(shù)較多和胎盤構(gòu)造及厚度與人類接近等特點。 第三十二張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月劑量分組 一般應(yīng)先進行預(yù)試，目的是找出引起母體中毒的劑量。最少設(shè)3個劑量組，另設(shè)對照組。原則上最高劑量組，可以引起母體輕度中毒，即進食量減少、體重減輕、死亡不超過10%。最低劑量組不應(yīng)觀察

13、到任何中毒癥狀；中間劑量組可以允許母體出現(xiàn)某些極輕微中毒癥狀。其劑量與高劑量和低劑量成等比級數(shù)關(guān)系。 一般最高劑量不超過LD50的1/51/3，低劑量可為1100130。 第三十三張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月動物交配處理 每組動物大鼠或小鼠為1220只，家兔812只，狗等大動物34只。 將性成熟雌雄動物按雌雄l：1或2：1比例同籠交配。每日將已確定受孕雌鼠隨機分入各劑量組和對照組。出現(xiàn)陰栓或精子之日即為受孕0日，也有人作為第1日 由于致畸作用有極為明確的敏感期，應(yīng)精確掌握動物接觸受試物的時間，必須在器官發(fā)生期。 第三十四張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月胎仔檢查 自然分娩

14、前1-2日將受孕動物處死，剖腹取出子宮及活產(chǎn)胎仔，并另行記錄死胎及吸收胎。一般大鼠在受孕后第19-20天，小鼠第18-19天，家兔在第29天。 第三十五張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月下列幾方面進行畸形檢查： 外觀畸形肉眼檢查，例如露腦； 肉眼檢查內(nèi)臟及軟組織畸形，例如腭裂； 骨骼畸形檢查，例如顱頂骨缺損，分叉肋等?；螜z查只限活產(chǎn)胎仔。 第三十六張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月結(jié)果評定 活產(chǎn)幼仔平均畸形出現(xiàn)數(shù):即根據(jù)出現(xiàn)的畸形總數(shù)，計算每個活產(chǎn)幼仔出現(xiàn)的畸形平均數(shù)。 畸形出現(xiàn)率:即作為畸胎的幼仔在活產(chǎn)幼仔總數(shù)中所占的百分率。 母體畸胎出現(xiàn)率 :即出現(xiàn)畸形胎仔的母體在妊娠母

15、體總數(shù)中所占的百分率。 第三十七張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月確定受試物是否具有致畸作用時需注意以下幾點：任何結(jié)果必須通過統(tǒng)計計算方法進行劑量組與對照組對比；必須具有統(tǒng)計學(xué)意義才能認為是陽性結(jié)果。 應(yīng)該掌握所用實驗動物品系的自然畸形發(fā)生率。致畸作用中動物物種和品系差異較為顯著，因此要求在兩種動物進行試驗。由于物種差異，對動物不具有致畸作用的外源化學(xué)物對人是否致畸的問題，應(yīng)格外認真對待。第三十八張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月發(fā)育毒性的替代試驗 大鼠全胚胎培養(yǎng) 胚胎細胞微團培養(yǎng)小鼠胚胎干細胞試驗發(fā)育毒性的體內(nèi)預(yù)篩試驗(C .K.試驗) 第三十九張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2

16、022年6月5、致發(fā)育毒性藥物 5.1 組織形成受阻-沙立度胺 第四十張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月5.2 胎兒乙內(nèi)酰脲綜合癥-抗癲癇藥苯妥英、丙戊酸鈉等 顱面骨異常 發(fā)育特征 四肢改變 生長學(xué)習改變第四十一張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月5.3 與致癌相關(guān)的致畸劑-己烯雌酚 生殖系統(tǒng)癌癥4、煙堿5、中草藥6、其它人類致畸劑：四環(huán)素族、甲氨蝶呤；白消安、環(huán)磷酰胺第四十二張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月小結(jié)一、常用術(shù)語 1、胚胎毒性 2、致畸性 3、致畸劑 4、母體毒性 5、至畸指數(shù)二、男性生殖毒理學(xué) 1、精子易感性 2、下丘腦-垂體-性腺軸激素調(diào)節(jié)三、女性生殖毒

17、理學(xué) 1、卵細胞毒性 2、卵巢體細胞和生殖毒性 3、生殖功能激素調(diào)節(jié)和相關(guān)毒性四、發(fā)育毒理學(xué) 胚胎毒性反應(yīng)第四十三張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月 焦點：藥用空心膠囊鉻超標國家食品藥品監(jiān)督管理局19日公布了藥用空心膠囊鉻超標事件的第一批抽檢結(jié)果。在第一批抽檢的33個品種42個批次中，有23個批次不合格。 第四十四張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月經(jīng)查實，浙江省新昌縣卓康膠囊有限公司、浙江省新昌縣華星膠囊廠、浙江新大中山膠囊有限公司存在嚴重違法違規(guī)行為，國家食品藥品監(jiān)管局已責成浙江省食品藥品監(jiān)管局按照法定程序，吊銷上述企業(yè)的藥品生產(chǎn)許可證。 第四十五張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于

18、2022年6月藥用空心膠囊在我國實行許可管理。藥用空心膠囊生產(chǎn)企業(yè)必須取得藥品生產(chǎn)許可證，采購的明膠應(yīng)符合藥用要求，經(jīng)檢驗合格后方可入庫和使用。生產(chǎn)的產(chǎn)品應(yīng)由企業(yè)質(zhì)量管理部門檢驗合格后才能出廠銷售。一旦用的原料不符合國家標準所規(guī)定的要求，就是一種違法行為。 第四十六張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月 明膠明膠(Gelatin）是膠原的水解產(chǎn)物，是一種無脂肪的高蛋白，且不含膽固醇，是一種天然營養(yǎng)型的食品增稠劑。 第四十七張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月藥用明膠、食用明膠和工業(yè)明膠，從原料來源看，新鮮動物的皮和骨骼都是明膠的原料，對食品級的、藥品級的，規(guī)定皮和骨骼都應(yīng)該是健康的、新鮮的，而且必須是通過檢疫的；從標準來說，藥用