芳胺類(lèi)藥物分析

1、關(guān)于芳胺類(lèi)藥物的分析第一張，PPT共六十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月基本要求 一、掌握芳胺類(lèi)、苯乙胺類(lèi)藥物的鑒別和含量測(cè)定的基本原理與方法。第二張，PPT共六十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月第一節(jié) 芳 胺類(lèi)藥物的分析芳胺類(lèi)藥物分為兩類(lèi)芳伯氨基未被取代芳伯氨基被?；?、對(duì)氨基苯甲酸酯類(lèi)藥物的基本結(jié)構(gòu)與主要化學(xué)性質(zhì)（一）基本結(jié)構(gòu)與典型藥物第三張，PPT共六十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月苯佐卡因鹽酸普魯卡因第四張，PPT共六十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月鹽酸丁卡因鹽酸普魯卡因胺第五張，PPT共六十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月1.芳伯氨基特性：重氮化偶合反應(yīng)；芳醛縮合成Schiff堿；易 氧化變色等。鹽酸丁卡因無(wú)

2、此特性。（二）主要理化性質(zhì)水解特性：分子結(jié)構(gòu)中的酯鍵或酰胺鍵易水解，除鹽酸 丁卡因外水產(chǎn)物為對(duì)丁基氨基苯甲酸外，上述均 為對(duì)氨基苯甲酸。弱堿性：除苯佐卡因外，其余均含有叔胺氮的側(cè)鏈，故具 有弱堿性。4. 其它特性：因結(jié)構(gòu)中有 芳伯氨基或同時(shí)具有脂烴胺側(cè)鏈，其 游離堿多為堿型油狀液體或低熔點(diǎn)固體，難溶于 水，可溶于有機(jī)溶劑。其鹽酸鹽則易溶于水。第六張，PPT共六十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月二、酰胺類(lèi)藥物的基本結(jié)構(gòu)與主要化學(xué)性質(zhì)（一）基本結(jié)構(gòu)與典型藥物第七張，PPT共六十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月對(duì)乙酰氨基酚（撲熱息痛）第八張，PPT共六十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月鹽酸布比卡因鹽酸利多卡因第九張，

3、PPT共六十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 1.水解后顯芳伯氨基特性：分子結(jié)構(gòu)中含有芳酰氨基，酸 水解后顯芳伯氨基的特性反應(yīng)。 注意空間位阻的影響。 2.水解產(chǎn)物易酯化：對(duì)乙酰氨基酚，酸水解生成 醋酸，在硫酸中與乙醇反應(yīng)，發(fā)出醋 酸乙酯香味。 （二）主要化學(xué)性質(zhì)第十張，PPT共六十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月3.酚羥基特性：對(duì)乙酰基酚有游離酚羥基，可與FeCl3 發(fā)生顯色反應(yīng)。4.弱堿性：利多卡因和布比卡因烴胺側(cè)鏈有叔胺氮，顯 堿性，可與生物堿沉淀劑發(fā)生沉淀反應(yīng)，可 相互區(qū)別。5.與金屬離子發(fā)生沉淀反應(yīng)：利多卡因和布比卡因酰氨 基上氮可與Cu2+,Co2+生成 有色配位化合物沉淀。第十一張，PPT共

4、六十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月三、鑒別試驗(yàn)（一）重氮化-偶合反應(yīng) 分子結(jié)構(gòu)中含有芳伯氨基或潛在芳伯氨基的藥物，均可發(fā)生此反應(yīng)。Ar-NH2HClNaNO2重氮鹽OH-萘酚橙黃猩紅色第十二張，PPT共六十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 直接反應(yīng)：苯佐卡因、鹽酸普魯卡因、 鹽酸普 魯卡因胺間接反應(yīng)：對(duì)乙酰氨基酚 利多卡因和布比卡因由于空間位阻很難發(fā)生此反應(yīng)。 丁卡因雖無(wú)芳伯氨基，但可與NaNO2反應(yīng)生成N亞硝基化合物的乳白色沉淀。 第十三張，PPT共六十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月第十四張，PPT共六十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月第十五張，PPT共六十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月（二）與三氯化鐵反應(yīng)對(duì)乙酰氨

5、基酚 + FeCl3藍(lán)紫色化合物第十六張，PPT共六十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 1. 與銅和鈷離子反應(yīng)： 利多卡因與硫酸銅生成藍(lán)紫色配位化合物； 與氯化鈷生成亮綠色沉淀。（三）與金屬離子反應(yīng)第十七張，PPT共六十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月第十八張，PPT共六十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月2. 羥肟酸鐵鹽反應(yīng) 基于普魯卡因胺分子中的 芳酰胺結(jié)構(gòu)。第十九張，PPT共六十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月3. 與汞離子反應(yīng)鹽酸利多卡因 + H2NO3 + Hg(NO3)2黃色對(duì)氨基苯甲酸酯 H2NO3 + Hg(NO3)2紅色或橙黃色第二十張，PPT共六十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月1. 鹽酸普魯卡因的鑒別

6、(四) 水解產(chǎn)物反應(yīng)鹽酸普魯卡因 + NaOH普魯卡因油狀物對(duì)氨基苯甲酸鈉 + 二乙氨基乙醇（使?jié)駶?rùn)的紅色石蕊試紙變蘭色）對(duì)氨基苯甲酸鈉 + HCl對(duì)氨基苯甲酸（白色）第二十一張，PPT共六十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月第二十二張，PPT共六十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月2. 苯佐卡因的鑒別 苯佐卡因 + NaOH乙醇乙醇 + I2 + NaOHCHI3（碘仿臭氣，黃色沉淀）第二十三張，PPT共六十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月(五) 紫外特征吸收光譜法 1. 在max 處測(cè)定供試液的百分吸收系數(shù)。 例如：對(duì)乙酰基酚在0.4%NaOH中于max =240nm;E1%1cm = 715 在HCl(0.1

7、nol/L)-甲醇于max =249nm; E1%1cm = 8802. 在規(guī)定的濃度測(cè)定max 例如：鹽酸普魯卡因胺5g/ml; max = 280nm(六)紅外吸收光譜法（略）第二十四張，PPT共六十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月（一）對(duì)乙酰氨基酚中的特殊雜質(zhì)檢查 1.乙醇溶液的澄清度與顏色：因其生產(chǎn)工藝用鐵粉作還原劑，可 能帶入，致使乙醇溶液產(chǎn)生混濁，中間體對(duì)氨基酚易氧化產(chǎn)生 有色化物，在乙醇溶液中顯橙紅色或棕色。 四、特殊雜質(zhì)檢查第二十五張，PPT共六十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月檢查方法：配制0.1g/ml本品乙醇溶液，溶液應(yīng)澄清，無(wú)色； 如顯混濁，與1號(hào)濁度標(biāo) 準(zhǔn)液比較，不得更濃； 如顯

8、色，與棕紅色2號(hào)或橙紅色2號(hào) 標(biāo)準(zhǔn)液比較， 不得更深。2. 有關(guān)物質(zhì)檢查：Ch.P是以對(duì)氯苯乙酰胺為對(duì)照品， 采用TLC 法中的雜質(zhì)對(duì)照品法。3. 對(duì)氨基酚檢查：利用對(duì)氨基酚在堿性條件下可與 亞硝基鐵氰化鈉生成藍(lán)色配位化 合物，采用比色法。1.乙醇溶液的澄清度與顏色：第二十六張，PPT共六十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月(二)鹽酸普魯卡因注射液中對(duì)氨基苯甲酸的檢查為什么要檢查？怎樣檢查？原中國(guó)藥典采用TLC法中的雜質(zhì)對(duì)照品法進(jìn)行檢查。（現(xiàn)行中國(guó)藥典采用HPLC法檢查）第二十七張，PPT共六十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月（一）亞硝酸鈉滴定法 Ar-NH2; Ar-NHCOR; Ar-NO2均可采用此法

9、 Ch.P中的苯佐卡因；鹽酸普魯卡因和鹽酸普魯卡因胺及其制劑可直接采用本法。五、含量測(cè)定第二十八張，PPT共六十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月第二十九張，PPT共六十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月1. 原理：Ar-NHCOR + H2OAr-NH2 + RCOOHH +Ar-NH2 + NaNO2 + 2HClAr-N2+Cl- + NaCl + 2H2O第三十張，PPT共六十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月測(cè)定主要條件：(1) 加KBr增加反應(yīng)速度重氮化的反應(yīng)歷程為：NaNO2 + HClHNO2 + NaClHNO2 + HClNOCl + H2OKHCl第三十一張，PPT共六十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6

10、月第三十二張，PPT共六十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月KBr + HClHBr + KClHNO2 + HBrNOBr + H2OKHBr KHBr 比KHCl大300倍生成NOBr量大得多加快反應(yīng)速度第三十三張，PPT共六十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 (2) 加過(guò)量HCl加速反應(yīng)： 重氮化速度加快； 重氮鹽在酸性介質(zhì)中穩(wěn)定； 防止生成氨基偶氮化合物。 Ar-N2+Cl- + H2N-Ar Ar-N=N-NH-Ar + HCl 一般摩爾比為Ar-NH2 : HCl = 1 : 2.56 。 第三十四張，PPT共六十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月(3) 室溫條件下滴定: 溫度高反應(yīng)速度快；每升高10加

11、快2.5倍太高,可使Ar-N2+Cl- + H2OAr-OH + N2 + HCl(4) 滴定管尖端插入液面下滴定第三十五張，PPT共六十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 3. 指示終點(diǎn)的方法 (1) 永停滴定法 溶液 檢流計(jì) 終點(diǎn)前： 無(wú)過(guò)量 無(wú)電流 HNO2 終點(diǎn)時(shí)：有過(guò)量 有電流（使指針偏離零 HNO2 永停在某一位置） (2) 外指示劑法 用KI-淀粉指示劑 指示終點(diǎn)的原理： 2NaNO2 + 2KI + 4HCl 2NO + I2 + 2KCl + 2NaCl + 2H2OGVVR1R2+V第三十六張，PPT共六十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月(二）非水溶液滴定法(略)第三十七張，PPT共六十

12、二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 1. 對(duì)乙酰基酚原料的含量測(cè)定 在0.4%NaOH介質(zhì)中；257nm D%E1%1cm樣 E1%1cm標(biāo)100 ；E1%1cm715 2. 對(duì)乙?；悠艹龆葴y(cè)定 （測(cè)定條件同上） 1片稀HCl 24ml + H2O 1000ml 精密量 取5ml + 0.4%NaOH10ml + H2O 100ml 257nm測(cè)定A。 W110005100100C （g/100ml) W(g) = 200 C; C = A/715 溶出度W標(biāo)示量10080為合格（三）分光光度法第三十八張，PPT共六十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 此法主要用于鹽酸普魯卡因注射液的測(cè)定。因該注射液中

13、常含有降解產(chǎn)物對(duì)氨基苯甲酸；可以苯甲酸為內(nèi)標(biāo)同時(shí)測(cè)定兩 者的含量，該法簡(jiǎn)單準(zhǔn)確。 色譜條件：色譜柱為BondapakC18 300mm4mm 流動(dòng)相為甲醇1HAc(40:60); UV檢測(cè)器250nm. （四）HPLC法第三十九張，PPT共六十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月第二節(jié) 苯乙胺類(lèi)藥物的分析一、苯乙胺類(lèi)藥物的基本結(jié)構(gòu)與主要化學(xué)性質(zhì)（一）基本結(jié)構(gòu)與典型藥物*第四十張，PPT共六十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月常見(jiàn)的苯乙胺類(lèi)藥物第四十一張，PPT共六十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月第四十二張，PPT共六十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月第四十三張，PPT共六十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月第四十四張，PPT共六

14、十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 （二）主要化學(xué)性質(zhì) 1.弱堿性 本類(lèi)藥物結(jié)構(gòu)中有烴氨基側(cè)鏈，為仲胺氮 顯弱堿性。 2.酚羥基特性 本類(lèi)藥物結(jié)構(gòu)中有酚羥基，可與 FeCl3;發(fā)生氧化。 3.光學(xué)活性 多數(shù)藥物結(jié)構(gòu)中有手性碳原子，具有旋 光性。第四十五張，PPT共六十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月二、鑒別試驗(yàn) (一)與三氯化鐵反應(yīng)Ar-OHFeCl3絡(luò)合顯色 堿液紫紅色第四十六張，PPT共六十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月。 (二）甲醛硫酸反應(yīng) 在此試劑中形成醌式結(jié)構(gòu)而顯色。 藥 物 三氯化鐵 甲醛硫酸 腎上腺素 0.1mol/LHCl顯綠色,甲氨試液顯紅紫紅 紅色 重酒石酸去甲腎上腺素 綠色,加NaCO3

15、試液顯紫色紅色 淡紅色 鹽酸去氧腎上腺素 紫色 玫瑰紅橙紅棕紅 鹽酸異丙腎上腺素 深綠色,加5NaCO3試液顯藍(lán)紫色紅色 棕色暗紫色第四十七張，PPT共六十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月(三）氧化反應(yīng) 本類(lèi)藥物具有Ar-OH，易被氧化劑I2, H2O2, K3Fe(CN)6氧化而顯色，例如：腎上腺素在中性或酸性條件下，被I2, H2O2 氧化后，生成腎上腺素紅； 鹽酸異丙腎上腺素在酸性條件下，被I2氧化， 生成異丙腎上腺素紅。第四十八張，PPT共六十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月(四）紫外特征吸收與紅外吸收光譜例如： 鹽酸異丙腎上腺素 0.05mg/ml max = 280nm A =0.50 這一類(lèi)

16、藥物均可采用紅外吸收光譜進(jìn)行鑒別第四十九張，PPT共六十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 (一) 酮體檢查 本類(lèi)藥物在生產(chǎn)過(guò)程中多采用酮體氫化制得，若氫化不完全，易引入酮體雜質(zhì)。 采用UV法檢查： 利用酮體在310nm有吸收，本類(lèi)藥物無(wú)吸收。 例如：腎上腺素本項(xiàng)檢查 配2.0mg/ml =310nm A0.05 鹽酸去氧腎上腺素 配2.0mg/ml =310nm A0.02 鹽酸異丙腎上腺素 配2.0mg/ml =310nm A0.15 三、特殊雜質(zhì)檢查第五十張，PPT共六十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月220 260 300 nm腎上腺酮及腎上腺素的紫外吸收曲線max310nm第五十一張，PPT共六十

17、二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月(二) 有關(guān)物質(zhì)的檢查 采用TLC法（或HPLC）中的高低濃度對(duì)比法進(jìn)行檢查。 (三) 鹽酸苯乙雙胍中有關(guān)雙胍的檢查 采用PC法中的雜質(zhì)對(duì)照法進(jìn)行檢查。第五十二張，PPT共六十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 (一) 非水溶液滴定法 本類(lèi)藥物的原料藥多采用此法。本法重點(diǎn)將在第八章討論。 1. 重酒石酸去甲腎上腺素的測(cè)定 相當(dāng)于B的有機(jī)酸鹽可直接滴定。 2.鹽酸克侖特羅的測(cè)定 相當(dāng)于B的HX酸鹽不能直接滴定，需加Hg(Ac)2處理后滴定。 3.硫酸沙丁醇的測(cè)定 相當(dāng)于B的H2SO4鹽可直接滴定, 也可處理后滴定。四、含量測(cè)定第五十三張，PPT共六十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月(

18、二) 溴量法 本類(lèi)藥物重酒石酸間羥胺、鹽酸去氧腎上腺素及其注射液用此法。基本原理：第五十四張，PPT共六十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月(三) 比色法 利用藥物分子結(jié)構(gòu)中的Ar-OH與Fe3絡(luò)合顯色，進(jìn)行比色測(cè)定； 也可利用藥物分子結(jié)構(gòu)中的Ar-NH2重氮化偶合顯色，進(jìn)行比色。第五十五張，PPT共六十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月例如：鹽酸克倫特羅栓的含量測(cè)定第五十六張，PPT共六十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月(四) HPLC法 例一、重酒石酸去甲腎上腺素注射液的測(cè)定 采用RPIP-HPLC-UV法；用外標(biāo)一點(diǎn)法進(jìn)行定量測(cè) 定。 例二、血漿中兒茶酚胺類(lèi)（腎上腺素類(lèi)）藥物的測(cè)定 采用RPIP-HPLC-EChD 法；用標(biāo)準(zhǔn)曲線法進(jìn)行定量 測(cè)定。第五十七張，PPT共六十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月練習(xí)與思考A型題1鹽酸普魯卡因注射液中