醫(yī)學(xué)專題藥用輔料

1、第一章 緒論2021/7/20 星期二1第一節(jié) 概述一、藥用輔料的概念藥物：指具有預(yù)防、治療、診斷人的疾病的物質(zhì)，是各種原料藥、原生藥和藥劑的總稱。藥品：指直接用于預(yù)防、治療、診斷人的疾病、有目的的調(diào)節(jié)人的生理功能并規(guī)定有適應(yīng)癥、用法用量的各種藥劑，藥品不包括原料藥和原生藥。2021/7/20 星期二2 劑型：指任何一種藥物供給臨床使用時(shí)，必須適宜于不同的醫(yī)療和預(yù)防應(yīng)用的形式，這些形式統(tǒng)稱為劑型。 原料藥：指通過(guò)化學(xué)合成、生物發(fā)酵、原生物提取等制得的藥物。 制劑：是根據(jù)藥典或藥政管理部門(mén)批準(zhǔn)的標(biāo)準(zhǔn)，為適應(yīng)治療或預(yù)防的需要而制備的藥物應(yīng)用形式的具體品種，稱為藥物制劑，簡(jiǎn)稱制劑。 藥物輔料：指任何

2、一種原料藥要提供給臨床使用，必須制成各種不同劑型的藥物制劑，而制劑的制備除原料藥（通常稱為主藥）外，還必須加入一些有助于制劑成型、穩(wěn)定、增溶、助溶、緩釋、控釋等不同功能作用的輔料，這些用于制造和調(diào)配藥物制劑的各種必需品，稱為藥物制劑輔料，簡(jiǎn)稱藥用輔料。2021/7/20 星期二3二、藥用輔料的分類1.按制劑形態(tài) 氣體、液體、半固體和固體制劑2.按輔料的化學(xué)結(jié)構(gòu) 酸類、堿類、鹽類、醇類、酯類、醚類、纖維素類、單糖類、雙糖類、多糖類等。3.按制劑劑型 溶液劑、合劑、乳劑、滴眼劑、軟膏劑、片劑、注射劑等。4.按藥用輔料的用途 溶劑、增溶劑、助溶劑、助懸劑、乳化劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑潤(rùn)、濕劑、助流劑等40多

3、類。其特點(diǎn)為：（1）專一性（2）實(shí)用性。2021/7/20 星期二4第二節(jié) 藥用輔料在藥劑學(xué)中的地位和作用2021/7/20 星期二5藥用輔料是藥物制劑存在的基礎(chǔ)藥用輔料是藥物制劑存在的物質(zhì)基礎(chǔ)，沒(méi)有藥用輔料就沒(méi)有藥物制劑。（一）劑量小，不利于制成劑型（二）劑量大原因：1.取用不便 2.儲(chǔ)存、保管、運(yùn)輸不便 3.有些藥物自身具有不良的臭味，或?qū)ξ改c道有刺激，或不能口服而需胃腸道外給藥。2021/7/20 星期二6藥用輔料可改變藥物的給藥途徑和作用方式硫酸鎂 外用溶液劑 促進(jìn)血液循環(huán) 注射劑 驚厥、子癇、尿毒癥、破傷風(fēng)與高血壓性腦病胰蛋白酶 腸溶性膠囊或片劑 消化藥 注射液 膿胸、肺結(jié)核、肺膿腫

4、、支氣管擴(kuò)張和血栓性 靜脈炎、毒蛇咬傷 利多卡因 注射劑 局麻 低濃度（0.2%-0.25%）滅菌性溶液 注射用青霉素G鉀鹽 粉針劑的溶劑2021/7/20 星期二7藥用輔料可改變藥物的給藥途徑和作用方式有些藥物口服1.胃酶類和酸性介質(zhì)破壞 2.對(duì)胃刺激性太大3.經(jīng)胃腸吸收，由于肝臟首過(guò)效應(yīng)，絕大部分被代謝藥物的體內(nèi)過(guò)程：吸收、分布、代謝、排泄口服藥物的過(guò)程：胃-腸-吸收入血-代謝（肝臟【經(jīng)門(mén)靜脈】 、消化道） -分布組織-排泄（腎）eg:硝酸甘油、左旋多巴2021/7/20 星期二8藥用輔料可影響主藥理化性質(zhì)難溶性藥物，選用適宜的輔料制成鹽、復(fù)鹽、酯、絡(luò)合物等前體藥物制劑或固體分散體，以提高

5、溶解度。eg:灰黃霉素、阿司匹林（固體分散體）具有不良臭味或易揮發(fā)或刺激性大的藥物，可選用適宜的藥物輔料制成包合物、微囊、包衣制劑等，或加入矯味劑等加以掩蔽或消除。2021/7/20 星期二9包合物系指一種分子（客分子）被包嵌于另一種分子（主分子）的空穴結(jié)構(gòu)內(nèi)形成的復(fù)合物。2021/7/20 星期二10環(huán)糊精包合物在藥劑上的應(yīng)用1掩蓋藥物的不良嗅味和降低刺激性。2增加藥物的溶解度和溶出度，有利于藥物制劑的制備，提高制劑的生物利用度，減少服藥劑量。3提高藥物穩(wěn)定性，防止藥物氧化、光解和防止藥物熱破壞。4液體藥物粉末化與防揮發(fā)。5減慢水溶性藥物的釋放，調(diào)節(jié)釋藥速度，起緩控釋作用。2021/7/20

6、 星期二11 藥用輔料可增強(qiáng)主藥的作用和療效,降低毒副作用鏈霉素、氯霉素的苯甲酸酯前體藥物制劑，增強(qiáng)了抗菌活性，降低了毒副作用減少了用量抗癌藥物絲裂霉素C，用乙基纖維素、聚乙烯、鐵酸鹽等輔料制成磁性微球，藥物集中在靶區(qū)范圍，局部血藥濃度高，速效、高效，且減少了用量，降低了全身毒副作用。(靶向制劑)2021/7/20 星期二12藥用輔料可影響主藥在體內(nèi)外的釋放速度水溶性注射液、液體制劑、氣霧劑、舌下片劑、沖劑等，一般速釋、速效片劑、油溶性注射劑、粘貼劑、膠囊劑等，一般可達(dá)緩釋長(zhǎng)效的目的。雙層制劑，外層速釋，內(nèi)層緩釋2021/7/20 星期二13新藥用輔料的開(kāi)發(fā)和應(yīng)用是不斷改進(jìn)和提高制劑質(zhì)量的關(guān)鍵

7、傳統(tǒng)的輔料不能在產(chǎn)品質(zhì)量上有大幅度提高 eg:復(fù)方新諾明片，用HPMC，溶出度4050%-80%喉包衣-易吞咽，腸包衣-有效，潤(rùn)滑劑助流劑-生產(chǎn)效率，硬脂酸鎂-植物源性代替動(dòng)物源性三效高效、速效、長(zhǎng)效三小毒性小、副作用小、劑量小2021/7/20 星期二14第三節(jié) 國(guó)內(nèi)外藥用輔料的發(fā)展?fàn)顩r我國(guó)藥物制劑輔料的發(fā)展現(xiàn)狀及展望湯劑誕生（公元前1766年）東漢張仲景 栓劑、洗劑、軟膏、糖漿、丸劑、肝器制劑等（公元131201年）晉代葛洪，唐代孫思邈 本草綱目劑型近40種，中藥輔料數(shù)10種20世紀(jì)60年代中至70年代末 極左路線影響發(fā)展緩慢，導(dǎo)致與國(guó)外差距加大2021/7/20 星期二15國(guó)內(nèi)外差距表現(xiàn)

8、：1.中小型企業(yè)仍然用傳統(tǒng)藥用輔料2.藥物輔料的專業(yè)化生產(chǎn)能力遠(yuǎn)未成型3.新藥用輔料品種仍然較少4.對(duì)新藥用輔料的應(yīng)用研究還很落后2021/7/20 星期二16國(guó)外藥用輔料的現(xiàn)狀和發(fā)展趨勢(shì)發(fā)展現(xiàn)狀1.新輔料不斷涌現(xiàn)，品種全，規(guī)格全2.生產(chǎn)專業(yè)化，管理現(xiàn)代化3.藥用輔料專業(yè)生產(chǎn)廠家，不僅重視開(kāi)發(fā)新品種、新規(guī)格、新型號(hào)，重視藥用輔料質(zhì)量，還特別重視新藥用輔料的應(yīng)用研究4.制劑生產(chǎn)廠家不僅關(guān)注引用和使用新輔料用以開(kāi)發(fā)新制劑，還十分重視藥用輔料的質(zhì)量。5.開(kāi)發(fā)大批新藥用輔料6.重視將研究成果直接轉(zhuǎn)化為生產(chǎn)力，重視成果的推廣應(yīng)用2021/7/20 星期二17國(guó)外藥用輔料的現(xiàn)狀和發(fā)展趨勢(shì)國(guó)外輔料開(kāi)發(fā)重點(diǎn)1

9、.優(yōu)良的緩釋、控釋材料2.優(yōu)良的腸溶、胃溶材料3.高效崩解劑和具有良好流動(dòng)性、可壓性、黏合性的填充劑和黏合劑4.具有良好流動(dòng)性、潤(rùn)滑性的助流劑、潤(rùn)滑劑5.無(wú)毒高效的透皮促進(jìn)劑6.適合多種藥物制劑需要的復(fù)合輔料2021/7/20 星期二18第一章 表面活性劑 2021/7/20 星期二19荷葉上的水珠的表面張力作用現(xiàn)象2021/7/20 星期二20第一節(jié) 表面活性劑概述 純液體在一定溫度有一定的表面張力，是液體的物理常數(shù)。 當(dāng)在水中加入無(wú)機(jī)鹽或糖類物質(zhì)時(shí)，則水的表面張力略有升高。 當(dāng)在水中加入低級(jí)脂肪醇、脂肪酸時(shí)，則水的表面張力下降，稱此類物質(zhì)為水的表面活性物質(zhì)。 當(dāng)在水中加入油酸鈉、十二烷基硫

10、酸鈉時(shí)，則水的表面張力能夠顯著的降低。2021/7/20 星期二21一、定義表面活性劑(surfactant)是指那些具有很強(qiáng)表面活性、能使液體的表面張力顯著下降的物質(zhì)。 1 23 c圖1 表面張力等溫線2021/7/20 星期二22兩親結(jié)構(gòu)二、表面活性劑的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)親油基（ 碳?xì)滏?R-、 C8C18之間 ）親水基（-OH、COO-、 -NH2、 -COOR )親油基 親水基2021/7/20 星期二23三、表面活性劑的分類表面活性劑 離子型 （水中能電離） 非離子型（水中不電離）脂肪酸甘油酯多元醇型聚氧乙烯型陰離子型陽(yáng)離子型兩性型2021/7/20 星期二24一、離子表面活性劑1、高級(jí)脂肪酸

11、鹽： 通式：(RCOO-)nMn+分類：一價(jià)金屬皂(鉀、鈉皂)；二價(jià)或多價(jià)皂(鉛、鈣、鋁皂)；有機(jī)胺皂(三乙醇胺皂) 性質(zhì)：具有良好的乳化能力，易被酸及多價(jià)鹽破壞，電解質(zhì)使之鹽析。 應(yīng)用：具有一定的刺激性，用于外用制劑（軟膏劑）。（一）陰離子表面活性劑2021/7/20 星期二252、硫酸化物通式：ROSO3-M+分類：硫酸化油(硫酸化蓖麻油)；高級(jí)脂肪醇硫酸脂(十二烷基硫酸鈉，SDS) 。 性質(zhì)：可與水混溶，乳化性很強(qiáng)，穩(wěn)定、耐酸、鈣，易與一些高分子陽(yáng)離子藥物發(fā)生沉淀。 應(yīng)用：代替肥皂洗滌皮膚；有一定刺激性，主要用于外用軟膏的乳化劑。有時(shí)也用于片劑等固體制劑的潤(rùn)濕劑或增溶劑。 2021/7/

12、20 星期二263、磺酸化物 通式：RSO3-M+ 分類：脂肪族磺酸化物，如二辛琥珀酸磺酸鈉；烷基芳基磺酸化物，如十二烷基苯磺酸鈉，常用洗滌劑；烷基苯磺酸化物；膽酸鹽，如?；悄懰徕c。 性質(zhì)：水溶性, 耐酸、鈣、鎂鹽性比硫酸化物差, 不易水解。 應(yīng)用： 黏度低、去污力、油脂分散力都強(qiáng)，常用優(yōu)良洗滌劑。 2021/7/20 星期二271.結(jié)構(gòu)：季銨鹽類化合物，帶正電荷。2.特點(diǎn)：水溶性大，在酸性和堿性溶液中較穩(wěn)定，具有良好的表面活性和殺菌作用。但易與一些大分子陰離子藥物發(fā)生沉淀。 3.應(yīng)用：殺菌；防腐；毒性大，主要用于皮膚、粘膜和手術(shù)器械的消毒。4.常用品種：苯扎氯銨(潔爾滅)；苯扎溴銨 (新潔爾

13、滅) （二）陽(yáng)離子表面活性劑2021/7/20 星期二28分子結(jié)構(gòu)上同時(shí)具有正負(fù)電荷基團(tuán)的表面活性劑，隨介質(zhì)的pH可成陽(yáng)或陰離子型。卵磷脂：不溶于水，可作注射用乳劑的乳化劑、脂質(zhì)體主要原料；氨基酸型和甜菜堿型兩性離子型表面活性劑。后者最大優(yōu)點(diǎn)：適用于任何pH溶液，在等電點(diǎn)時(shí)也無(wú)沉淀。性質(zhì)：堿性水溶液中呈陰離子性質(zhì)，去污力強(qiáng)； 酸性水溶液中呈陽(yáng)離子性質(zhì)，殺菌力強(qiáng)。 （三）兩性離子表面活性劑2021/7/20 星期二291.結(jié)構(gòu)組成親水基團(tuán) (甘油、聚乙二醇、山梨醇)；親油基團(tuán)(長(zhǎng)鏈脂肪酸、長(zhǎng)鏈脂肪醇、烷基或芳基)；親水基和親油基以酯鍵、醚鍵結(jié)合2.性質(zhì)： 毒性小，不解離，不受pH的影響；能與大多

14、數(shù)藥物配伍，廣泛應(yīng)用于外用、內(nèi)服、注射制劑。二、非離子表面活性劑2021/7/20 星期二30（一）脂肪酸甘油酯 種類：有脂肪酸單甘油酯和脂肪酸二甘油酯。 性質(zhì)：不溶于水，在水、熱、酸、堿及酶等作用下易水解成甘油和脂肪酸， HLB為34。 應(yīng)用：主要用作W/O型輔助乳化劑。 常用品種2021/7/20 星期二31（二）多元醇型 1.蔗糖脂肪酸酯種類：?jiǎn)熙ァ⒍?、三酯及多酯?性質(zhì)：在酸、堿及酶等作用下易水解成游離脂肪酸和蔗糖， HLB為513。溶于丙二醇、乙醇，但不溶于水，但在水和甘油中加熱可形成凝膠。應(yīng)用：主要用作O/W型乳化劑、分散劑。常用品種2021/7/20 星期二322.脂肪酸山梨坦

15、（司盤(pán)類 Spans） O CH2COOROH OH OH不溶于水，易溶于乙醇，酸、堿和酶作用易水解，HLB值小，常用作W/O型乳化劑。司盤(pán)20（月桂山梨坦） 司盤(pán)40（棕櫚山梨坦） 司盤(pán)60（硬脂山梨坦） 司盤(pán)65（三硬脂山梨坦） 司盤(pán)80（油酸山梨坦） 司盤(pán)85（三油酸山梨坦） 司盤(pán)分子通式常用品種2021/7/20 星期二333. 聚山梨酯 ( 吐溫 Tweens) O CH2COORO(C2H4O)nH O(C2H4O)nH O(C2H4O) nH易溶于水和乙醇，酸、堿和酶作用易水解，HLB值大，常用作O/W型乳化劑、增溶劑、分散劑和潤(rùn)濕劑。聚山梨酯20(吐溫20) 聚山梨酯 40(吐

16、溫40) 聚山梨酯60(吐溫60) 聚山梨酯65(吐溫65) 聚山梨酯80(吐溫80) 聚山梨酯85(吐溫85)吐溫分子通式常用品種2021/7/20 星期二341.聚氧乙烯脂肪酸酯（賣澤類，Myrij）通式：RCOOCH2(CH2O CH2)nCH2OH 品種： Myrij-45 Myrij-49 Myrij-51 Myrij -52 Myrij-53 應(yīng)用：具有較強(qiáng)水溶性，乳化能力強(qiáng)，作增溶劑和O/W型乳化劑。（三）聚氧乙烯型常用品種2021/7/20 星期二352.聚氧乙烯脂肪醇醚 通式：RO(CH2O CH2)nH 產(chǎn)品: （1）芐澤類(Brij)，如Brij-30 、Brij-35，

17、作O/W乳化劑。（2）西土馬哥(cetomacrogol)為O/W型乳化劑 或揮發(fā)油增溶劑。（3）平平加O(perogol O)（4）埃莫爾弗(emlphor) 易溶于水和醇及多種有機(jī)溶劑， HLB為1218，具有較強(qiáng)親水性，乳化能力強(qiáng)，作增溶劑和O/W型乳化劑。常用品種2021/7/20 星期二36又泊洛沙姆(poloxamer)，商品名普朗尼克 (Pluronic) 通式：HO(C2H4O)a-(C3H6O)b-(C2H4O)cH 性質(zhì)：為淡黃色液體或固體；分子量100010000以上；HLB值為0.530；聚氧丙烯為親油基；聚氧乙烯為親水性基；具有乳化、潤(rùn)濕、分散、起泡和消泡等多種優(yōu)良性

18、能，但增溶能力較弱。Poloxamer188 (pluronic F68)特點(diǎn)：無(wú)毒、無(wú)抗原性、無(wú)致敏性、無(wú)刺激性、化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，可作為靜脈乳劑o/w型乳化劑， 用本品制備的乳劑能耐受熱壓滅菌和低溫冰凍而不改變其物理穩(wěn)定性。3.聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物常用品種2021/7/20 星期二37第二節(jié) 表面活性劑的基本性質(zhì)（一）膠束的形成臨界膠束濃度膠束（micelles)：當(dāng)水溶液內(nèi)表面活性劑分子數(shù)目不斷增加時(shí)，依靠自身的范德華力相互聚集，形成親油基向內(nèi)，親水基向外的分子締合體，稱為膠束。 臨界膠束濃度（ critical micell concentration, CMC）：表面活性劑分子締合形

19、成膠束的最低濃度。一、表面活性劑膠束2021/7/20 星期二38當(dāng)溶液中形成膠束后溶液的性質(zhì)如滲透壓、濃度、界面張力、摩爾電導(dǎo)等都存在突變現(xiàn)象。2021/7/20 星期二39（二）膠束的結(jié)構(gòu) 2021/7/20 星期二40二、親水親油平衡值（一）HLB值的概念親水親油平衡值(hydrophile-lipophile balance，HLB)系表面活性劑分子中親水和親油基團(tuán)對(duì)油或水的綜合親合力。數(shù)值范圍：HLB值范圍為040，其中非離子表面活性劑HLB值范圍為020。HLB 值愈大，親水性愈強(qiáng)； HLB 值愈大，親水性愈強(qiáng)；HLB 值愈小，親油性愈強(qiáng)。 值愈小，親油性愈強(qiáng)。2021/7/20

20、星期二412021/7/20 星期二42表面活性劑的HLB值應(yīng)用范圍HLB=36 可作為W/O型乳化劑HLB=79 可作為潤(rùn)濕劑HLB=818 可作為O/W型乳化劑HLB=1318 可作為增溶劑181512 9 6 3 0 增溶劑 去污劑O/W乳化劑 潤(rùn)濕劑W/O乳化劑消泡劑圖3 不同HLB表面活性劑 適用范圍2021/7/20 星期二43(1) 非離子型表面活性劑的HLB值具有加和性，混合后的HLB值可通過(guò)經(jīng)驗(yàn)式求得： HLBab=(HLBaWa+HLBbWb)/(Wa+Wb) (2)理論計(jì)算法：如果HLB值是由表面活性劑分子中各結(jié)構(gòu)基團(tuán)貢獻(xiàn)的總和，則每個(gè)基團(tuán)對(duì)HLB值的貢獻(xiàn)可用HLB基團(tuán)數(shù)

21、表示，則： HLB=(親水基團(tuán)HLB)+(親油基團(tuán)HLB)+7HLB值的計(jì)算2021/7/20 星期二44舉例1：將司盤(pán)80（HLB 4.3）與聚山梨酯80 （HLB 15.0）等量混合，混合物的HLB 是多少？舉例2：用聚山梨酯20 （HLB 16.7）和司盤(pán)80 （HLB 4.3）制備HLB 為9.5的混合乳化劑100g，問(wèn)兩者各用幾克？2021/7/20 星期二452021/7/20 星期二46三、克氏點(diǎn)與曇點(diǎn)1.krafft點(diǎn)krafft點(diǎn)：離子表面活性劑在水中的溶解度隨溫度升高，當(dāng)至某一溫度時(shí)，其溶解度急劇升高， 該溫度稱為krafft點(diǎn)， 相對(duì)應(yīng)的溶解度即為該離子表面活性劑的臨界膠

22、束濃度(CMC)。krafft點(diǎn)是離子表面活性劑應(yīng)用溫度的下限，即只有高于krafft點(diǎn)，表面活性劑才能更大程度地發(fā)揮作用。2021/7/20 星期二472021/7/20 星期二482.起曇與曇點(diǎn)聚氧乙烯型非離子表面活性劑，溫度升高至某一溫度時(shí)，其溶解度急劇下降并析出，溶液出現(xiàn)混濁，此現(xiàn)象稱為起曇，此時(shí)溫度稱為曇點(diǎn)(或濁點(diǎn)）。原因：溫度升高到一定程度時(shí)，可導(dǎo)致聚氧乙烯鏈與水之間的氫鍵斷裂，聚氧乙烯鏈發(fā)生強(qiáng)烈的脫水和收縮，使增溶空間減小，增溶能力下降，表面活劑溶解度急劇降低。在聚氧乙烯鏈相同時(shí)，碳?xì)滏溤介L(zhǎng)，濁點(diǎn)越低；在碳?xì)滏滈L(zhǎng)相同時(shí)，聚氧乙烯鏈越長(zhǎng)則濁點(diǎn)越高。2021/7/20 星期二49四、

23、表面活性劑的生物學(xué)性質(zhì)表面活性劑可能增加藥物吸收，也可能降低藥物的吸收。 若藥物被增溶在膠束內(nèi)，且能順利從膠束內(nèi)擴(kuò)散或膠束迅速與胃腸粘膜融合，則增加吸收；表面活性劑溶解生物膜脂質(zhì)，增加上皮細(xì)胞的通透性，從而改善吸收；形成高粘度團(tuán)塊，降低胃空速率，增加藥物吸收。（一）對(duì)藥物吸收的影響2021/7/20 星期二50離子型表面活性劑在酸性或堿性介質(zhì)中都可能與蛋白質(zhì)結(jié)合。 蛋白質(zhì)在堿性下，羧基解離而帶負(fù)電荷時(shí)，與陽(yáng)離子表面活性劑發(fā)生電性結(jié)合； 蛋白質(zhì)在酸性下，氨基或胺基解離而帶正電荷時(shí)，與陰離子表面活性劑發(fā)生電性結(jié)合。表面活性劑還可破壞蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)中的鹽鍵、氫鍵和疏水鍵，使蛋白質(zhì)的螺旋結(jié)構(gòu)被破壞，最終蛋

24、白質(zhì)發(fā)生變性。（二）表面活性劑與蛋白質(zhì)的相互作用2021/7/20 星期二511. 表面活性劑毒性大?。?一般是陽(yáng)離子型陰離子型非離子型2. 口服給藥：陽(yáng)離子型陰離子型非離子型，非離子型表面活性劑口服一般沒(méi)有毒性。 3. 靜脈給藥的毒性口服， 其中仍非離子型毒性較低，Poloxamer188靜脈注射毒性很低。4.溶血作用：陰、陽(yáng)離子表面活性劑不僅毒性較大，而且有溶血作用。非離子型表面活性劑也有溶血作用，但一般較小。 （三）表面活性劑的毒性2021/7/20 星期二52第三節(jié) 表面活性劑在藥劑中的應(yīng)用 一、增溶劑增溶的方式： a 內(nèi)部溶解型 b 交錯(cuò)插入型 c 表面吸附型 d 外殼溶解型苯、甲苯

25、水楊酸 對(duì)羥基苯甲酸 2021/7/20 星期二53二、表面活性劑的其他應(yīng)用乳化劑： HLB=38，可作為W/O型乳化劑； HLB=811，可作為O/W型乳化劑。潤(rùn)濕劑： HLB=79，可作為潤(rùn)濕劑。起泡劑和消泡劑：起泡劑通常具有較強(qiáng)的親水性和較高的HLB值，一般1218。在產(chǎn)生穩(wěn)定泡沫的情況下，加入一些HLB值為13的親油性較強(qiáng)的表面活性劑，可使泡沫破壞。去污劑：最適HLB值一般在1316，非離子表面活性劑去污最強(qiáng)，其次為陰離子表面活性劑。消毒劑和殺菌劑：大多數(shù)陽(yáng)離子表面活性劑和兩性離子表面活性劑都可用作消毒劑，少數(shù)陰離子表面活性劑也有類似作用。2021/7/20 星期二54第三章高分子材料

26、2021/7/20 星期二55第一節(jié) 高分子材料概述高分子的定義與分類高分子鏈結(jié)構(gòu)高分子的化學(xué)反應(yīng)2021/7/20 星期二56 定義： 高分子化合物通常是指分子量很高（一般為104106）的一類化合物，是以共價(jià)鍵連接若干個(gè)重復(fù)單元所形成的以長(zhǎng)鏈結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)的大分子化合物。聚合度：高分子所含重復(fù)單元的數(shù)目，稱為該高分子的聚合度?？梢允且粋€(gè)單體，如乙烯單體聚合成聚乙烯，也可以是兩個(gè)單體，如對(duì)苯二甲酸和乙二醇兩個(gè)單體經(jīng)過(guò)聚合反應(yīng)，脫水形成聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯。還有兩種以上單體共聚而成的共聚物，如乙烯/醋酸乙烯共聚物。知識(shí)鏈接： 高分子與藥物結(jié)合，使藥物性能發(fā)生較大變化：如抗生素與膽固醇結(jié)合，提高脂溶

27、性，提高細(xì)胞穿透力。又如，多糖與抗癌藥結(jié)合，提高抗癌藥的水溶性。2021/7/20 星期二57高分子化合物的命名（根據(jù)來(lái)源）天然 纖維素、淀粉、木質(zhì)素、蛋白質(zhì)、殼多糖、阿拉伯膠、海藻酸半合成 羧甲基纖維素、羧甲基淀粉合成 以聚合物合成原料或者以鏈節(jié)來(lái)源的單體為基礎(chǔ)命名具體分三種情況：1，由一種單體聚合成，在單體名稱前冠以“聚”，如聚乙烯，2，由兩種單體縮合聚合得到的高分子，在兩種單體形成的鏈節(jié)結(jié)構(gòu)名稱前冠以“聚”，如聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯 3，另外由兩種或兩種以上單體共聚得到的高分子，如乙烯/醋酸乙烯共聚物。知識(shí)鏈接： 表面活性劑中，了解共聚物特性對(duì)了解表面活性劑的性質(zhì)有重要幫助。Eg:泊洛沙姆

28、（聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物）聚氧丙基為親油基，提高其比例，親油性增強(qiáng)，反之，親水性增強(qiáng)。2021/7/20 星期二58高分子的分類（p21表3-1）聚合物來(lái)源聚合基本反應(yīng)分子形狀聚合物熱性質(zhì)性能和用途 另外有按高分子的化學(xué)結(jié)構(gòu)分類的（見(jiàn)書(shū)）天然材料和合成材料，如：纖維素；聚乙二醇加聚樹(shù)脂；縮聚樹(shù)脂；2021/7/20 星期二59高分子鏈結(jié)構(gòu) 分為高分子鏈結(jié)構(gòu)、高分子聚集態(tài)結(jié)構(gòu)和宏觀聚集態(tài)結(jié)構(gòu)。不同的結(jié)構(gòu)層次體現(xiàn)出不同的性能及特點(diǎn)（一）高分子鏈結(jié)構(gòu)近程結(jié)構(gòu) 或稱一級(jí)結(jié)構(gòu)，指原子組成、鍵的連接方式、空間排列，以及支化和交聯(lián)等，包括旋光異構(gòu)和幾何異構(gòu)。遠(yuǎn)程結(jié)構(gòu) 又稱二級(jí)結(jié)構(gòu)，是指整個(gè)分子的結(jié)構(gòu)狀態(tài)，

29、包括鏈的長(zhǎng)短和分子鏈的構(gòu)象。低壓聚乙烯是線型高分子（重復(fù)單元間連接成線性長(zhǎng)鏈）高壓聚乙烯（支化高分子-有分支）形態(tài)和性能各異（結(jié)晶性、密度、韌性、抗拉強(qiáng)度）高分子主鏈中的單鍵可繞鍵軸旋轉(zhuǎn)，使具有同一構(gòu)型的分子中的原子互相空間位置發(fā)生變化，產(chǎn)生各種內(nèi)旋異構(gòu)體。這種內(nèi)旋使高分子表現(xiàn)不同程度卷曲柔性，對(duì)材料的許多物理-力學(xué)性能如耐熱性、高彈性、強(qiáng)度具有重要影響。2021/7/20 星期二60高分子聚集態(tài)結(jié)構(gòu)結(jié)晶態(tài)與非結(jié)晶態(tài) 一般聚合物為結(jié)晶態(tài)與非結(jié)晶態(tài)共存取向態(tài) 在外力作用下，聚合物的分子鏈沿外力方向平行排列形成的結(jié)構(gòu)，稱為聚合物的取向態(tài)結(jié)構(gòu)。（有單軸取向和雙軸取向）織態(tài)結(jié)構(gòu) 織態(tài)結(jié)構(gòu)屬于高分子聚集

30、態(tài)結(jié)構(gòu)，將兩種或兩種以上的高分子材料加以物理混合，形成混合物的過(guò)程稱為共混，得到的混合物稱為共混聚合物。大多數(shù)結(jié)晶聚合物的結(jié)晶度在50%，聚合物在結(jié)晶態(tài)時(shí)，其比容減小、密度增加、透明度降低、耐熱性和剛性提高，但高彈性、斷裂伸長(zhǎng)、抗沖擊強(qiáng)度等均下降。聚合物拉伸取向后，有助聚合物的結(jié)晶，結(jié)果在取向方向上得機(jī)械強(qiáng)度增大。共混的結(jié)果改善高分子的性能：如：聚苯乙烯加入5%10%的橡膠，所形成的共混物具有韌性和耐沖擊性能。2021/7/20 星期二61高分子的化學(xué)反應(yīng)基團(tuán)反應(yīng) 指高分子側(cè)基或端基發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，主要用于制備改性高分子。交聯(lián)反應(yīng) 指高分子間成鍵而產(chǎn)生交聯(lián)結(jié)構(gòu)的化學(xué)反應(yīng)，特點(diǎn)是聚合度變化巨大。藥

31、劑中常用纖維素改性物，利用其分子中的羥基、烷基、羧基等形成具有不同性能的纖維素酯、醚等產(chǎn)物。如MC/EC/HPMC在光、熱、輻射能或交聯(lián)劑的作用下，形成三維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)或體型結(jié)構(gòu)。產(chǎn)物性能改變較大，往往不溶于任何溶劑、也不能熔融，但形變穩(wěn)定性、耐化學(xué)侵蝕性大大提高，強(qiáng)度、硬度、彈性提高。2021/7/20 星期二62高分子的化學(xué)反應(yīng)降解反應(yīng) 1.熱降解 指在熱的作用下發(fā)生的降解反應(yīng)，如有氧參加就叫熱氧降解。熱降解分為解聚、無(wú)規(guī)則斷裂和取代基的消除。 2.機(jī)械降解 指在機(jī)械力的作用下使高分子發(fā)生主鏈斷裂、分子量降低。 3.生物降解 指高分子在水、酶、微生物作用下，產(chǎn)生碎片或其他降解產(chǎn)物的現(xiàn)象。包括水

32、解、氧化、酶解等反應(yīng)。 4.高分子的老化與防老化 老化指高分子在使用或保存過(guò)程中性能變壞的現(xiàn)象。主要指發(fā)硬、發(fā)黏、變脆、變色、強(qiáng)度下降等現(xiàn)象。高分子鏈斷裂而發(fā)生解聚、無(wú)規(guī)則斷裂等反應(yīng)，聚合度明顯減少。降解條件有光、熱、機(jī)械力、化學(xué)試劑、微生物等。長(zhǎng)期放置室外的塑料，會(huì)變脆、龜裂（老化），可能是降解或交聯(lián)造成?？赏ㄟ^(guò)添加小分子化合物防止2021/7/20 星期二63第二節(jié) 高分子材料的基本性質(zhì)一、高分子的物理性能1.柔軟性2.機(jī)械強(qiáng)度3.力學(xué)狀態(tài)（玻璃態(tài)、高彈態(tài)、黏流態(tài)）玻璃態(tài) （Tg-玻璃化溫度） 高彈態(tài)高彈態(tài) （Tf-流動(dòng)溫度） 黏流態(tài)與低分子化合物相比，高分子化合物具有不同的物理性能（如線

33、形高分子，其長(zhǎng)鏈中的單鏈可旋轉(zhuǎn)，使高分子呈現(xiàn)特有的柔軟性）與低分子化合物相比，高分子化合物具有較大的分子量，使分子間的色散力、偶極引力、氫鍵要比低分子量化合物大得多，從而呈現(xiàn)較高的機(jī)械強(qiáng)度低分子化合物力學(xué)狀態(tài):固態(tài)、流動(dòng)態(tài)在很強(qiáng)的外力作用下，高分子化合物只有很小的改變，當(dāng)除去外力后可恢復(fù)原狀玻璃態(tài)，堅(jiān)硬而不易變形。在外力作用下有較大形變，而外力除去后自動(dòng)恢復(fù)原態(tài)，為高彈態(tài)：彈性、柔性，形變可逆。在外力作用下高分子化合物有較大形變，外力消除后也不能恢復(fù)原狀，即形變不可逆，并且形變時(shí)顯出很大的粘度，稱為粘流態(tài)。Tg是聚合物使用時(shí)耐熱性的重要指標(biāo)，如塑料應(yīng)處于玻璃態(tài)，Tg是其使用的上限溫度；橡膠應(yīng)處

34、于高彈態(tài)，Tg是其使用下限。Tf的確定和黏性流動(dòng)規(guī)律的掌握對(duì)聚合物的加工成型極其重要，因大多數(shù)聚合物都是利用其黏流態(tài)下的流動(dòng)性進(jìn)行加工成型的。2021/7/20 星期二64二、高分子化合物的分子量和分子量分布高分子的分子量特點(diǎn)：分子量大多分散性分子量表示法 數(shù)均分子量Mn（見(jiàn)書(shū)P24公式3-1） 重均分子量Mw（見(jiàn)書(shū)P25公式3-2） 黏均分子量M（見(jiàn)書(shū)P25公式3-3）分子量分布的表示方法 多分散指數(shù)是描述分子分布的常用指標(biāo)，用HI表示。 HI=Mw/Mn, ,分子量分布得越寬分子量及分布對(duì)高分子性能的影響聚合物 不同分子量同系物所組成的混合物，其分子量其實(shí)是統(tǒng)計(jì)平均值。這種分子量的不均一性

35、，稱為多分散性。通常高分子的力學(xué)性能（如抗張強(qiáng)度、硬度等）隨分子量的增加而增加，但當(dāng)分子量抵達(dá)一定程度時(shí)，性能提高減慢2021/7/20 星期二65三、高分子溶液的理化性質(zhì)高分子化合物的溶解過(guò)程緩慢，存在溶脹和溶解兩個(gè)過(guò)程溶脹溶劑分子擴(kuò)散進(jìn)入分子內(nèi)部，使體積增大溶解溶脹的聚合物逐漸分散成真溶液晶態(tài)聚合物：分子排列緊密，溶解較難非晶態(tài)聚合物：分子排列松散，溶解較易交聯(lián)聚合物：三維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，因此只能溶脹不 能溶解制備高分子溶液要注意溶脹的方法，關(guān)鍵是確保材料在溶解時(shí)的分散，防止黏團(tuán)。易溶于熱水的，應(yīng)先用冷水潤(rùn)濕及分散，然后加熱使之溶解，如甲基纖維素；對(duì)于纖維素衍生物，溶解后再室溫貯存，充分水化；2

36、021/7/20 星期二66凝膠系指溶脹的三維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)高分子。其特點(diǎn)是：空間網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)內(nèi)的空隙中填充液體介質(zhì)。凝膠分兩類： 1.不可逆凝膠（或化學(xué)凝膠），如聚苯乙烯凝膠 不能熔融，也不能溶解，結(jié)構(gòu)穩(wěn)定 2.凝膠（或物理凝膠），如明膠 凝膠分子可以分散以單個(gè)分子溶解在溶劑中形成溶液。根據(jù)液體含量不同分為凍膠和干膠。2021/7/20 星期二67高分子溶液轉(zhuǎn)變?yōu)槟z的過(guò)程稱為膠凝作用。凝膠具有以下性質(zhì)：1.觸變性：指凝膠在外力作用下，從半固體膠凝轉(zhuǎn)變?yōu)榱黧w，但外力作用停止又恢復(fù)原態(tài)，這種性能叫觸變性。2.溶脹性：指凝膠吸收液體后自身體積明顯增大的現(xiàn)象。3.脫水收縮性：指溶脹的凝膠在低蒸汽壓下保存，液

37、體緩慢地自動(dòng)從凝膠中分離出來(lái)的現(xiàn)象。4.透過(guò)性：凝膠內(nèi)部含有一定量的液體，可作為擴(kuò)散介質(zhì)，利用這個(gè)特點(diǎn)可用于緩控釋制劑中。脫水收縮的結(jié)果使凝膠網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)更加緊密，部分液體被擠出，表面干燥形成干凝膠，如明膠片。對(duì)于小分子凝膠，物質(zhì)擴(kuò)散速度與溶液幾乎相同，但隨著凝膠濃度的提高，迂回的孔道增多，物質(zhì)的擴(kuò)散速度減小緩釋2021/7/20 星期二68第三節(jié) 高分子材料性能與應(yīng)用高分子材料是指源于高分子化合物的大量實(shí)用性材料，如橡膠、塑料、纖維等。目前主要應(yīng)用于兩方面：劑型中的應(yīng)用和包裝中的應(yīng)用。（見(jiàn)書(shū)P26頁(yè)表）2021/7/20 星期二69黏稠性：崩解劑/緩控釋阻滯劑/粘合劑/軟膏基質(zhì)成膜性：包衣劑/控

38、釋膜 功能溶解性：腸溶包衣劑/致孔劑/生物降解材料 膠黏性： 膠黏劑（透皮制劑中丙烯酸酯壓敏膠） 強(qiáng)度：包裝材料（高密度聚乙烯、聚丙烯）體輕不碎易成型：包裝材料（塑料）2021/7/20 星期二70第四章 液體制劑輔料第一節(jié) 液體藥劑的溶劑第二節(jié) 增溶劑與助溶劑第三節(jié) 乳化劑第四節(jié) 助懸劑第五節(jié) 矯味劑與矯臭劑第六節(jié) 防腐劑第七節(jié) 著色劑第八節(jié) 處方實(shí)例分析2021/7/20 星期二71第一節(jié) 概述液體藥劑的概念： 將藥物以不同的分散方法和分散程度分散在適宜的分散介質(zhì)中制成的液體形態(tài)的藥劑。 分類固體液體氣體溶解膠溶乳化混懸離子分子膠粒液滴微粒1. 均相液體制劑 溶液劑 高分子溶液劑2. 非均

39、勻相液體制劑 溶膠劑 乳劑 混懸劑一、液體藥劑的概念及特點(diǎn) 2021/7/20 星期二72第一節(jié) 液體藥劑的溶劑一、概述 液體藥劑的溶劑，在溶液型液體藥劑和高分子溶液劑中通常稱為溶劑或溶媒；在溶膠劑、混懸劑、乳劑中分散相不是溶解而是分散，故稱為分散介質(zhì)或分散媒。2021/7/20 星期二73第一節(jié) 概述缺點(diǎn)：易降解；攜帶、運(yùn)輸、貯存都不方便；水性液體藥劑容易霉變，常需加入防腐劑；非均相穩(wěn)定性差。一、液體藥劑的概念及特點(diǎn) 優(yōu)點(diǎn)：分散度大，吸收快，作用迅速；給藥途徑廣泛；易于分劑量，服用方便；可減少某些藥物的刺激性；提高生物利用度。2021/7/20 星期二74二、液體藥劑的分類（一）按分散系統(tǒng)分

40、類1均相 (單相) 液體制劑(真溶液) （1）低分子溶液劑 （2）高分子溶液型2非均相 (多相) 液體制劑 （1）溶膠劑 （2）混懸劑 （3）乳劑1內(nèi)服液體類藥劑如合劑、糖漿劑、滴劑、口服乳劑、口服混懸劑等。2外用液體類劑（1）皮膚用液體藥劑：如洗劑、搽劑等。（2）五官科用液體藥劑：洗耳劑、滴耳劑、滴鼻劑、含漱劑、滴牙劑、涂劑等。（3）直腸、陰道、尿道用液體藥劑：如灌腸劑、灌洗劑等。（二）按給藥途徑分類第一節(jié) 概述2021/7/20 星期二75二、液體制劑常用溶劑液體制劑中的溶劑對(duì)藥物的溶解和分散起重要作用，對(duì)液體制劑的質(zhì)量影響很大。溶劑按介電常數(shù)的大小分為極性溶劑、半極性溶劑和非極性溶劑。

41、極性溶劑 ：水； 甘油； 二甲基亞砜； 半極性溶劑： 乙醇； 丙二醇； 聚乙二醇； 非極性溶劑 ： 脂肪油； 液體石蠟； 乙酸乙酯2021/7/20 星期二76溶劑品種主要特性應(yīng)用及注意事項(xiàng) 水可與乙醇、甘油、丙二醇等以任意比例混合，并能溶解大多數(shù)無(wú)機(jī)鹽、生物堿類、糖類、蛋白質(zhì)等多種極性有機(jī)物。最常用。化學(xué)活性強(qiáng)，易水解、霉變，不宜久貯。應(yīng)注意藥物的穩(wěn)定性及配伍禁忌。甘油味甜。能與乙醇、丙二醇、水以任意比例混合，對(duì)苯酚、鞣質(zhì)和硼酸的溶解度比水大。對(duì)皮膚有保濕、滋潤(rùn)、延長(zhǎng)藥效等作用。含水10則無(wú)刺激性，且可緩解藥物的刺激性；30以上可防腐。可供內(nèi)服，但常用于外用液體制劑，做黏膜用藥的溶劑。二甲基

42、亞砜（DMSO）無(wú)色澄明液體，具大蒜臭味。能與水、乙醇、丙二醇等以任意比例混合。溶解范圍廣，能溶解水性物質(zhì)，也能溶解脂性物質(zhì)，有萬(wàn)能溶劑之稱。可促進(jìn)藥物在皮膚上的滲透。主要用于皮膚科藥劑，但對(duì)皮膚有輕度刺激性。孕婦禁用。1.極性溶劑的品種及特性配制水性液體藥劑應(yīng)使用新鮮的純化水2021/7/20 星期二77溶劑品種主要特性應(yīng)用及注意事項(xiàng)乙醇可與水、甘油、丙二醇以任意比例混合，可溶解大部分有機(jī)藥物和藥材中的有效成分。20以上具有防腐作用，40以上能抑制某些藥物的水解。為常用溶劑。本身具有一定藥理作用，與水混合時(shí)可產(chǎn)生熱效應(yīng)和體積效應(yīng)。丙二醇藥用為1，2-丙二醇，性質(zhì)同甘油相似，但黏度小?？膳c水、

43、乙醇、甘油以任意比例混合，能溶解許多有機(jī)藥物，同時(shí)可抑制某些藥物的水解。內(nèi)服及肌內(nèi)注射用藥的溶劑。因辛辣味及價(jià)格較貴，口服應(yīng)用受到一定限制。聚乙二醇類相對(duì)分子量為3006000，常用低聚合度的PEG 300600等，隨著分子量增大由液體過(guò)渡到蠟狀固體?？膳c水、乙醇等以任意比例混合，并能溶解許多水溶性無(wú)機(jī)鹽及水不溶性藥物。對(duì)易水解的藥物具有一定的穩(wěn)定作用，兼具保濕作用。常用于外用液體制劑，如搽劑等。2.半極性溶劑的品種及特性2021/7/20 星期二78溶劑品種主要特性應(yīng)用及注意事項(xiàng)脂肪油為常用非極性溶劑，如花生油、麻油、豆油等植物油。能溶解固醇類激素、油溶性維生素、游離生物堿、有機(jī)堿、揮發(fā)油和

44、許多芳香族藥物。 多用于外用液體制劑，如洗劑、搽劑等。易氧化、酸敗。也可用于內(nèi)服，如維A/D液狀石蠟飽和烷烴化合物，化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，分為輕質(zhì)（0.8280.860g/ml）與重質(zhì)（0.8600.960g/ml）兩種。輕質(zhì)液狀石蠟多用于外用液體制劑，重質(zhì)液狀石蠟多用于軟膏劑及糊劑中。醋酸乙酯無(wú)色微臭油狀液體，可溶解揮發(fā)油、甾體藥物及其他油溶性藥物，具有揮發(fā)性和可燃性。常作為搽劑的溶劑。在空氣中易氧化，需加入抗氧劑。常作外用液體藥劑的分散媒。3.非極性溶劑的品種及特性2021/7/20 星期二79三、溶劑的選擇選擇溶劑的條件： 對(duì)藥物具有較好的溶解性和分散性 化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，不與藥物或附加 劑發(fā)生反應(yīng)

45、。 不影響藥效的發(fā)揮和含量測(cè)定。 毒性小、無(wú)刺激性、無(wú)不適的嗅味。 具有防腐性且成本低。2021/7/20 星期二80三、溶劑的選擇 1. 根據(jù)藥物性質(zhì) 2. 根據(jù)臨床給藥途徑 3. 混合溶劑的選擇溶劑的選擇：“極性相似相溶”，在水中不穩(wěn)定或易水解的藥物，可選用介電常數(shù)低的非水溶劑，如乙醇、丙二醇、甘油等，可延緩藥物的水解口服液體藥劑的溶劑要求無(wú)毒，外用液體藥劑的溶劑要求無(wú)刺激性和無(wú)過(guò)敏性。一些難溶性的藥物，其溶解度達(dá)不到臨床治療的濃度，常用兩種或兩種以上的混合溶劑增加其溶解度。如氯霉素使用20%水、25%乙醇和55%甘油混合溶劑，使其在水中溶解度由0.25%提升到12.5%在混合溶劑中各溶劑

46、達(dá)到某一比例時(shí)，藥物的溶解度出現(xiàn)極大值，這種現(xiàn)象為潛溶，混合溶劑為潛溶劑2021/7/20 星期二81第二節(jié) 增溶劑與助溶劑2021/7/20 星期二82（一）增溶劑(solubilizer) 增溶：是指某些難溶性藥物在表面活性劑的作用下，在溶劑中增加溶解度并形成澄清溶液的過(guò)程。具有增溶能力的表面活性劑稱增溶劑，被增溶的物質(zhì)稱為增溶質(zhì)。對(duì)于以水為溶劑的藥物，增溶劑的最適HLB 值為1518。常用的增溶劑多為非離子型 表面活性劑如聚山梨酯類和聚氧乙烯脂肪 酸酯類等。每1g增溶劑能增溶藥物的克數(shù)稱為增溶量。2021/7/20 星期二83（二）膠束的結(jié)構(gòu) 2021/7/20 星期二84（一）增溶劑在

47、液體制劑制備過(guò)程中，有些藥物在溶劑中即使達(dá)到飽和濃度，也滿足不了臨床治療所需的藥物濃度，這時(shí)可加入增溶劑增加藥物的溶解度。 例如煤酚在水中的溶解度僅3%左右，但在肥皂溶液中，卻能增加到50%左右，這就是眾所周知的“煤酚皂”溶液。許多藥物如油溶性維生素、激素、抗生素、生物堿、揮發(fā)油等可經(jīng)增溶而制得適合治療需要的較高濃度的澄明溶液。甲酚皂溶液(來(lái)蘇兒) 12水溶液用于手和皮膚消毒；35溶液用于器械、用具消毒；510溶液用于排泄物消毒。 2021/7/20 星期二85（一）增溶劑增溶劑的種類：（1）非離子型表面活性劑：應(yīng)用最廣，內(nèi)服、外用、注射等。 吐溫（20、40、60、80） 賣澤：如聚氧乙烯單

48、硬脂酸酯可用作維A、D、E 的增溶劑 聚氧乙烯脂肪醇醚類：如平平加O,能增溶精油、脂溶性維生素及某些親脂類物質(zhì)，制成口服制劑，有助人體吸收。2021/7/20 星期二86（2）陰離子型表面活性劑 毒性較陽(yáng)離子表活小，但常有強(qiáng)烈的生理作用，如溶血、刺激粘膜，故一般供外用型制劑使用。主要有肥皂類、硫酸化物、磺酸化物。見(jiàn)表4-1 難溶性藥物及其常用的增溶劑（P32）2021/7/20 星期二87（一）增溶劑常用增溶劑的選擇：1. 用量的選擇 實(shí)驗(yàn)制作三元相圖(P32)2. 增溶劑與藥物的性質(zhì)選擇 非離子型增溶劑的增溶能力較離子型的強(qiáng)，且HLB值愈大，對(duì)極性藥物的增溶效果好，對(duì)極性低的藥物則相反。在增

49、溶劑的選擇過(guò)程還應(yīng)注意與藥物的配伍。2021/7/20 星期二883. 增溶劑的毒性和溶血性選擇（1）毒性：陽(yáng)離子型陰離子型非離子型同類型的表面活性劑給藥途徑不同毒性大小也不一樣：靜脈注射口服外用（2）溶血性：陰陽(yáng)離子表面活性劑不但毒性大，且具較強(qiáng)的溶血作用，不能作為注射用。吐溫溶血作用較聚氧乙烯類的表活小，吐溫20吐溫60 吐溫40 吐溫802021/7/20 星期二894. 應(yīng)注意增溶劑的使用 一般是先將增溶劑加溶質(zhì)（必要時(shí)加少量水）混合，再加其它附加劑和余下的溶劑，這樣可以增大增容量。也可加熱升溫增加溶解度（Krafft點(diǎn)），但升溫必須在增溶劑的濁點(diǎn)（曇點(diǎn)）以下2021/7/20 星期二

50、90（二）助溶劑(hydrotropy agent)助溶系指難溶性藥物與加入的第三種物質(zhì)在溶劑中形成可溶性分子絡(luò)合物、復(fù)鹽或分子締合物等，以增加藥物在溶劑（主要是水）中溶解度的過(guò)程。當(dāng)加入的第三種物質(zhì)為低分子化合物（而不是膠體物質(zhì)或非離子表面活性劑）時(shí)，稱為助溶劑。2021/7/20 星期二911. 助溶機(jī)理（1） 形成可溶性分子絡(luò)合物（2） 形成復(fù)鹽（3） 形成分子締合物（4） 復(fù)分解反應(yīng)形成可溶性鹽碘化鉀:溶解度0.03%-5%苯甲酸鈉咖啡因：溶解度1：51：1.2氨茶堿（乙二胺/茶堿）：溶解度 1：100 1：52021/7/20 星期二922. 助溶劑的種類一類是一些有機(jī)酸及其鈉鹽，如

51、苯甲酸鈉，水楊酸鈉，對(duì)氨基苯甲酸等；另一類為酰胺類化合物，如烏拉坦、尿素、煙酰胺、乙酰胺等；其他，包括無(wú)機(jī)鹽、多聚物、脂類、多元醇、丙二醇、甘油等。常用的助溶劑可分為三大類：一般根據(jù)難溶性藥物的結(jié)構(gòu)、性質(zhì)選擇，見(jiàn)表4-22021/7/20 星期二933. 助溶劑的選擇較低助溶劑濃度能使難溶性藥物增加較大的溶解度；不降低藥物的療效和穩(wěn)定性；無(wú)刺激性，無(wú)毒副作用。選擇助溶劑的條件：2021/7/20 星期二9495概念 乳劑系指兩種互不相溶的液體， 其中一種液體以小液滴狀態(tài)分散在 另一種液體中所形成的非均相分散體系。分散非均相一種另一種乳劑均相（溶液）第三節(jié) 乳化劑一、概念及特點(diǎn)2021/7/20

52、 星期二9596基本型O/WW/O（二）乳劑的種類復(fù)合型W/O/W O/W/O內(nèi)相外相內(nèi)相外相水包油油包水水包油包水油包水包油2021/7/20 星期二96第三節(jié) 乳化劑 將兩種互不相溶的液體制成均勻分散的多相穩(wěn)定體系，必須加入第三種物質(zhì)起乳化作用，這種起乳化作用的物質(zhì)稱為乳化劑。 乳化劑的要求 1.乳化能力強(qiáng)，且能在乳滴周圍形成牢固的乳化膜 2.乳化劑本身應(yīng)穩(wěn)定，對(duì)不同的pH、電解質(zhì)、溫度變化等具有一定的耐受性 3.對(duì)人體無(wú)害，無(wú)刺激性，且來(lái)源廣、價(jià)廉2021/7/20 星期二97乳化劑的作用機(jī)制（一）降低界面張力和表面自由能乳劑屬于熱力學(xué)不穩(wěn)定分散系統(tǒng)。形成乳劑的水相與油相之間存在界面張力

53、。 分散 -表面積 -表面自由能 乳化劑-表面張力 -表面自由能 -穩(wěn)定適宜的乳化劑，是形成穩(wěn)定乳劑的必要條件。 2021/7/20 星期二98(二) 形成牢固的乳化膜乳化劑能被吸附于液滴的周圍，在降低油、水兩相表面張力和表面自由能同時(shí)，有規(guī)律地排列在液滴表面形成乳化劑膜，阻止液滴合并。乳化劑的作用機(jī)制2021/7/20 星期二99乳化膜有三種類型 單分子乳化膜 多分子乳化膜 固體微粒乳化膜表面活性劑類乳化劑被吸附在乳滴周圍，定向排列成單分子乳化層，阻止乳滴合并，使乳劑穩(wěn)定親水性高分子化合物類乳化劑，形成多分子乳化劑層，阻止乳滴合并，且能增加分散介質(zhì)粘度，使乳劑穩(wěn)定固體微粒乳化劑，排列成固體微

54、粒乳化膜，阻止乳滴合并，使乳劑穩(wěn)定2021/7/20 星期二100(三) 形成電屏障某些離子型表面活性劑作乳化劑時(shí)，定向排列在乳滴周圍，形成雙電層結(jié)構(gòu)，形成電屏障，由于電荷排斥作用而阻止乳滴合并。乳化劑的作用機(jī)制2021/7/20 星期二101乳化劑的種類1. 天然乳化劑2. 半合成或合成乳化劑（表面活性劑類）3. 輔助乳化劑4. 固體粉末乳化劑2021/7/20 星期二102（1）天然乳化劑 多為高分子化合物，具有較強(qiáng)親水性，能形成O/W型乳劑。乳劑形成時(shí)被吸附于乳滴表面，形成多分子乳化膜。多數(shù)黏性較大，能增加乳劑的穩(wěn)定性。 宜新鮮配制或加入適宜防腐劑 （油相）2021/7/20 星期二10

55、3阿拉伯膠 適用于乳化植物油、揮發(fā)油。乳化能力較弱，常與西黃蓍膠、瓊脂等合用，作O/W型乳化劑西黃蓍膠 乳化能力較差，作O/W型乳化劑，一般與阿拉伯膠合并使用明膠 兩性蛋白質(zhì)，作O/W型乳化劑，常與阿拉伯膠合用磷脂 由卵黃提取的卵磷脂或大豆提取的豆磷脂，能顯著降低表面張力，作O/W型乳化劑，乳化能力強(qiáng)，精制品可供靜脈注射用天 然 乳 化 劑2021/7/20 星期二1042. 半合成或合成乳化劑（表面活性劑類）這類乳化劑能顯著地降低油水兩相間的界面張力，定向排列在液滴周圍形成單分子膜，故制成的乳劑穩(wěn)定性不如天然乳化劑。通常使用混合乳化劑形成復(fù)合凝聚膜，增加乳劑的穩(wěn)定性。一般HLB值38者為W/

56、O型乳化劑， HLB值816者為O/W型乳化劑。2021/7/20 星期二105 陰離子型乳化劑如硬脂酸鈉、硬脂酸鉀、油酸鈉、油酸鉀、硬脂酸鈣（W/O）、十二烷基硫酸鈉、十六烷基硫酸化蓖麻油等，常作為外用乳劑的乳化劑。1陰離子：一價(jià)堿金屬皂（o/w）,二價(jià)金屬（w/o）有機(jī)胺皂（o/w）：三乙醇胺2陽(yáng)離子：毒性大，用的少，可與鯨蠟醇合用形成陽(yáng)離子型混合乳化劑2021/7/20 星期二106 非離子型乳化劑 在藥劑學(xué)中較為常用，脂肪酸山梨坦（即span類，如20，40，60，80等，W/O型）聚山梨酯（即tween類，如20，40，60，80等，O/W型）、聚氧乙烯脂肪酸酯類（商品名稱為Myrj

57、, 如Myrj 45，49，52等，O/W型）、聚氧乙烯脂肪醇醚類（商品名稱為Brij，如Brij 30，35，O/W型）、聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物類（商品名Poloxamer，Pluronic）、3 非離子 吐溫（o/w） ，司盤(pán)（w/o），毒性小，應(yīng)用廣2021/7/20 星期二107非離子型乳化劑 單甘油脂肪酸酯、三甘油脂肪酸酯、聚甘油脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯類和單硬脂酸甘油酯等。非離子型乳化劑口服一般認(rèn)為沒(méi)有毒性，用于靜脈給藥有一定的毒性。2021/7/20 星期二108其中Pluronic（普朗尼克） F68的毒性很低；一般它們都有輕微的溶血作用，其溶血作用的順序?yàn)椋壕垩跻蚁┲敬济杨惥?/p>

58、氧乙烯脂肪酸酯類聚山梨酯類，最后這一類中，溶血作用的順序?yàn)椋篢ween 20Tween 60Tween 40Tween 80。非離子型乳化劑高于或低于血漿滲透壓的溶液相應(yīng)地稱為高滲溶液或低滲溶液。如果血液中注入大量的低滲溶液，水分子可迅速穿過(guò)細(xì)胞膜進(jìn)入紅細(xì)胞內(nèi)，使之膨脹破裂，造成溶血現(xiàn)象；當(dāng)靜脈注入大量的高滲溶液時(shí)，紅細(xì)胞內(nèi)水分因滲出而發(fā)生細(xì)胞萎縮，有形成血栓的可能2021/7/20 星期二1093. 輔助乳化劑是指與乳化劑合并使用能增加乳劑穩(wěn)定性的乳化劑。輔助乳化劑的乳化能力一般很弱或無(wú)乳化能力，但能提高乳劑的粘度，并能增加乳化膜的強(qiáng)度，防止乳滴合并。2021/7/20 星期二110 二種類

59、型：增加水相粘度的： HPC、MC、CMC-a、海藻酸鈉、 阿拉伯膠、黃原膠、果膠等增加油相粘度的： 鯨蠟醇、蜂蠟、單硬脂酸甘油酯、 硬脂酸、硬脂醇等輔助乳化劑2021/7/20 星期二1114. 固體粉末乳化劑這一類乳化劑為微細(xì)不溶性固體粉末，能被油水兩相潤(rùn)濕到一定程度，可聚集在油-水界面形成固體微粒膜，不受電解質(zhì)影響，和非離子表面活性劑合用效果更好。2021/7/20 星期二112（3）固體粉末類 該種乳化劑形成的乳劑類型，決定于固體粉末與水相的接觸角，90時(shí)形成W/O型。乳化劑為氫氧化鈣、氫氧化鋅、硬脂酸鎂等。 固體粉末與水相的接觸角決定乳劑類型2021/7/20 星期二113常用乳化劑

60、的選擇適宜的乳化劑是制備穩(wěn)定乳劑的關(guān)鍵。乳化劑的選擇應(yīng)根據(jù)乳劑的使用目的、藥物的性質(zhì)、處方的組成、欲制備乳劑的類型、乳化方法等綜合考慮，適當(dāng)選擇。2021/7/20 星期二114O/W型乳劑應(yīng)選擇O/W型乳化劑，W/O型乳劑應(yīng)選擇W/O型乳化劑。1. 根據(jù)乳劑的類型和相體積比選擇2021/7/20 星期二115116相體積比-轉(zhuǎn)相O/W型乳劑 W/O型乳劑W/OO /W乳化劑的性質(zhì)：O/W型乳劑中加入氯化鈣W/O型（油酸鈣生成）相容積比的變化：50%60%時(shí)易轉(zhuǎn)相轉(zhuǎn)相的原因：不可逆2021/7/20 星期二1162. 根據(jù)乳劑的給藥途徑選擇口服乳劑 選用的乳化劑必須無(wú)毒，無(wú)刺激性，能形成O/W