BP雙相譜系障礙原始稿長沙解析教學(xué)課件

1、雙 相 譜 系 障 礙 Bipolar spectrum disorder，BSD劉鐵榜教授 主任醫(yī)師深圳市精神衛(wèi)生中心深圳市康寧醫(yī)院深圳市精神衛(wèi)生研究所第1頁/共92頁第1頁，共92頁。雙相譜系障礙：提要BSD：概念及現(xiàn)象學(xué)BSD：流行學(xué)BSD：關(guān)于躁狂BSD：關(guān)于抑郁BSD：誤診及防范BSD：關(guān)于治療劉鐵榜，2013第2頁/共92頁第2頁，共92頁。第一部分雙相譜系障礙：概念Bipolar spectrum disorder，BSD第3頁/共92頁第3頁，共92頁。循環(huán)性情感 2 年情緒的狀態(tài)沒有達(dá)到抑郁、躁狂或混合發(fā)作的標(biāo)準(zhǔn)心境惡劣雙相障礙NOS沒有達(dá)到雙相I或者II的標(biāo)準(zhǔn), 如：輕躁狂

2、70%）MAOI（不含RIMA）轉(zhuǎn)躁率也較高SNRI比SSRI轉(zhuǎn)躁率高SSRI類藥物自身存在差異具有促動作用的SSRIs轉(zhuǎn)躁率高于其他安非他酮、SSRIs、嗎氯貝胺轉(zhuǎn)躁率比TCAs、MAOI或SNRI低1.Vieta E, et al. J Clin Psychiatry 2002；63(6)：508-12.2.Bottlender R, et al. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 1998;248(6):296-300.抗抑郁劑：轉(zhuǎn)躁概率第48頁/共92頁第48頁，共92頁。抗抑郁劑：使用指征、過去以抑郁發(fā)作為主要臨床相、抑郁發(fā)作持續(xù)時間較長（如超過一個

3、月）、急性抑郁發(fā)作，病情嚴(yán)重或有嚴(yán)重自殺傾向者（輕中度抑郁發(fā)作不必使用）、非快速循環(huán)發(fā)作或混合發(fā)作患者并非意味著需要優(yōu)先使用（有時優(yōu)先ECT）Ghaemi SN,et al. Bipolar Disord. 2003；5(6)：421-433抗抑郁劑：用藥指征第49頁/共92頁第49頁，共92頁。抗抑郁劑：使用注意事項、一般不主張單一用藥，通常需在充分使用心境穩(wěn)定劑的基礎(chǔ)上使用；心境穩(wěn)定劑中，以鋰鹽、拉莫三嗪為宜；、使用抗抑郁劑需要十分謹(jǐn)慎，并避免選擇環(huán)類抗抑郁劑，而以安非他酮、SSRI、RIMA為宜；、病情轉(zhuǎn)躁應(yīng)立即停用抗抑郁劑；、抑郁緩解后一般應(yīng)及時停用抗抑郁劑，維持治療只能用于那些停藥就

4、復(fù)發(fā)的病人，后者在雙相病人中約占1520Ghaemi SN,et al. Bipolar Disord. 2003；5(6)：421-433第50頁/共92頁第50頁，共92頁。非典型抗精神病藥-平均不到五年鋰鹽-1949-1970=21年丙戊酸鹽-1966-1994=28年卡馬西平-1973-2004=31年劉鐵榜，2013雙相譜系障礙：抗精神病藥獲得適應(yīng)征的時間-FDA第51頁/共92頁第51頁，共92頁?？咕癫∷帲哼m應(yīng)癥、伴精神病性特征者；、雙相障礙：躁狂抑郁混合；、快速循環(huán)發(fā)作；、難治性病例：難治抑郁難治躁狂等；、抑郁性木僵；、其他：伴嚴(yán)重激越或攻擊行為者。劉鐵榜，2013抗精神病藥

5、：新治療法第52頁/共92頁第52頁，共92頁。、肯定：治療作用、預(yù)防復(fù)發(fā)；、廣譜：癥狀、類型；、安全：較鋰鹽廣；、快速：大多一周內(nèi)起效；、一線：尤其混合發(fā)作、RC發(fā)作劉鐵榜，2013雙相譜系障礙：抗精神病藥 抗精神病藥：一線用藥 ！第53頁/共92頁第53頁，共92頁。丙戊酸鹽：鈉鹽和鎂鹽1963年，法國醫(yī)生首次證實丙戊酸鈉有抗癲癇作用。此后，逐漸作為抗癲癇藥而廣泛應(yīng)用于臨床。1966年，丙戊酸鹽用于治療雙相障礙.1987年，我國研制成功。1994年，美國FDA批準(zhǔn)治療急性躁狂劉鐵榜，2013第54頁/共92頁第54頁，共92頁。一線選擇：丙戊酸鹽是治療雙相障礙的一線藥物，可單用或與鋰鹽、抗

6、精神病藥等合用。主要適應(yīng)證：急性躁狂：與鋰鹽相當(dāng)，有效率約70%RC 發(fā) 作：優(yōu)于鋰鹽，有效率約55%雙相抑郁：略低于鋰鹽，有效率約效應(yīng)為53%其他發(fā)作：伴焦慮的躁狂、鋰鹽無效的躁狂等預(yù)防復(fù)發(fā)：單用或者聯(lián)合治療均可丙戊酸鹽：心境穩(wěn)定作用劉鐵榜，2013第55頁/共92頁第55頁，共92頁。胃腸道：常有惡心、嘔吐、腹瀉便秘等，多出現(xiàn)在治療開始時，癥狀通?？稍跀?shù)天內(nèi)消失，不需停止治療。肝功能：可有SGPT一過性升高，多數(shù)屬可逆性，多在治療6個月內(nèi)出現(xiàn)。神經(jīng)系統(tǒng)：可有困倦、思睡、頭暈、復(fù)視、共濟(jì)失調(diào)等。劉鐵榜，2013丙戊酸鹽緩釋片：不良反應(yīng)第56頁/共92頁第56頁，共92頁。血液系統(tǒng)：可出現(xiàn)凝血

7、時間延長，白細(xì)胞減少，血小板減少等，與藥物的劑量和服用時間有關(guān)，停止后即可恢復(fù)。代謝內(nèi)分泌：體重增加；雄激素過多的體征如多毛、脫發(fā)、痤瘡等。致畸作用：1-2的胎兒發(fā)生神經(jīng)管缺陷。因此妊娠頭3個月接受丙戊酸治療的孕婦，應(yīng)采用診斷性超聲和羊水檢查評估胎兒狀況。預(yù)防方法：妊娠最初25天內(nèi)開始補充葉酸0.4-4mg/d，持續(xù)3-4個月。丙戊酸鹽緩釋片：不良反應(yīng)劉鐵榜，2013第57頁/共92頁第57頁，共92頁。丙戊酸鹽：體重增加丙戊酸鈉單藥治療，62%的患者有臨床意義的體重增加（較基線10%）治療后10周即可出現(xiàn)體重增加，且呈進(jìn)行性增加體重增加會導(dǎo)致病理性肥胖并加速胰島素抵抗和多囊卵巢綜合癥 Ste

8、phen LJ, Brodie MJ. Neurol Clin 27(2009):967-992第58頁/共92頁第58頁，共92頁。*P .002*雙盲對照，拉莫三嗪平均劑量254 mg/d未見對體重產(chǎn)生明顯影響B(tài)iton V, et al. Neurology. 2001;56:172-177.丙戊酸鹽：體重增加第59頁/共92頁第59頁，共92頁。丙戊酸鹽：多囊卵巢綜合癥芬蘭：長期服用丙戊酸鈉的女性患者中多囊卵巢的發(fā)生率為64%。韓國：丙戊酸鈉單藥治療期間，代謝綜合征發(fā)生率為42% 。長期服用丙戊酸鈉的女性患者高雄激素血癥和多囊卵巢的風(fēng)險分別高達(dá)43和17，特別當(dāng)20歲前開始治療的患者，

9、發(fā)生率高達(dá)80。ANN Neurol 1996;39:579-84Epilepsia 2007;48:1366-70Stephen LJ, Brodie MJ. Neurol Clin 27(2009)967-992第60頁/共92頁第60頁，共92頁。 丙戊酸鈉：嚴(yán)重出生缺陷（如脊柱裂等）風(fēng)險增高2-4倍。孕期高劑量的丙戊酸鈉影響新生兒后期認(rèn)知功能 。 Stephen LJ, Brodie MJ. Neurol Clin 27(2009)967-992丙戊酸鹽：致畸作用第61頁/共92頁第61頁，共92頁。作者研究方法結(jié)果Diav-Citrin O等154名丙戊酸鈉暴露懷孕的結(jié)果（至少在96

10、.11315名婦女懷孕的頭三個月）進(jìn)行了比較1、第一孕期（頭三個月）暴露在丙戊酸鈉組者異常較高，與對照組相比后排斥的基因或細(xì)胞遺傳學(xué)異常。2、8例重大心血管異常，2例弱智，2/5 有重大異常的男性嬰兒有尿道下裂和8個被懷疑丙戊酸鈉綜合征胎兒。3、大于或等于 1000mg/d劑量最高的致畸危險。CNS Drugs. 2008;22(4):325-34.丙戊酸鹽：致畸作用 預(yù)防：妊娠三周開始葉酸，3-4周第62頁/共92頁第62頁，共92頁。丙戊酸鹽是目前最常用的心境穩(wěn)定劑；適 應(yīng) 癥：雙相躁狂；復(fù)發(fā)預(yù)防獨特效果：混合發(fā)作，快速循環(huán)發(fā)作四大局限：對雙相抑郁效果不好；代謝綜合征（體重增加等）；多囊卵

11、巢綜合征（高雄激素血癥）；致畸與胎兒風(fēng)險劉鐵榜，2013雙相譜系障礙：丙戊酸鹽 丙戊酸鹽：留幾分清醒 ！第63頁/共92頁第63頁，共92頁。主要優(yōu)勢對雙相抑郁療效51%，優(yōu)于安慰劑對雙相躁狂療效，與鋰相似 ？預(yù)防雙相II型復(fù)發(fā)效果，與鋰相似 （Calabrese等，1991，單用，雙盲，對照）對RC的維持治療有效51%，優(yōu)于安慰劑 （Calabrese等，2000，雙盲，對照）雙相譜系障礙：拉莫三嗪劉鐵榜，2013第64頁/共92頁第64頁，共92頁。*01234567周-20-16-12-8-40Calabrese, et al., 1999*P0.10; *P0.05 與安慰劑相比雙相型

12、抑郁，七周隨機(jī)雙盲研究改善7周(LOCF)與基線值相比MADRS積分變化的平均值 (觀察值)*拉莫三嗪 50 mg/天安慰劑拉莫三嗪 200 mg/天雙相譜系障礙：拉莫三嗪第65頁/共92頁第65頁，共92頁。研究顯示，拉莫三嗪不僅是一種很好的心境穩(wěn)定劑，而且具有良好的、與其他心境穩(wěn)定劑不同的抗抑郁效果；拉莫三嗪具有與抗抑郁劑類似的抗抑郁效果，但幾乎不會導(dǎo)致躁狂發(fā)作，因而，特別適合治療雙相抑郁；結(jié)論：拉莫三嗪是一個比較有前途的治療雙相抑郁的藥物1.Post RM, et al. CNS Spectr 2003；8(12)：1-10.2.Silverstone PH, et al. Int Cl

13、in Psychopharmacol 2004;19(3):113-24.雙相譜系障礙：拉莫三嗪第66頁/共92頁第66頁，共92頁。劑型：50mg/片滴定：小劑量開始，緩慢增加劑量 第1-2周：25mg，qd第3周：25mg，bid第4周：25mg，50mg，bid第5周：每周加50mg，至目標(biāo)劑量。劑量 ：100-200 mg/天。注意：告知藥疹時的注意事項！劉鐵榜，2013雙相譜系障礙：拉莫三嗪第67頁/共92頁第67頁，共92頁。急性躁狂不適用，理由：、滴定慢，起效遲；、聯(lián)合用藥增加皮膚過敏風(fēng)險Stevens-Johnson綜合癥：1 劉鐵榜，2013雙相譜系障礙：拉莫三嗪第68頁/共

14、92頁第68頁，共92頁。良性皮疹惡性皮疹病程皮疹在數(shù)天內(nèi)達(dá)高峰，10-14天內(nèi)進(jìn)行性緩解。皮疹發(fā)生在治療初期，但進(jìn)行性加重表現(xiàn)皮疹呈點狀、較獨立、不融合、不軟、無皮膚水腫、不波及到眼、唇嘴，且無其它系統(tǒng)癥狀如發(fā)熱、身體不適、咽炎等皮疹常相互融合成片，并且波及多系統(tǒng)、多器官，如眼、唇、咽喉、呼吸系統(tǒng)，并有全身癥狀，如發(fā)熱等處理應(yīng)立即停止加量，直至皮疹完全退去。不過最好是減少劑量。若伴癢感，可以用抗組胺藥及局部使用類皮質(zhì)激素藥物。立即停藥含可能合用的VPA，抗過敏處理同時檢查是否影響其它系統(tǒng)。以后不得再用LTG。停藥越早，皮疹預(yù)后越佳。劉鐵榜，2013雙相譜系障礙：拉莫三嗪第69頁/共92頁第6

15、9頁，共92頁。1859年，尿酸鋰用于治療痛風(fēng)；1940s，氯化鋰代替氯化鈉治療心臟病人因其毒性于1949年放棄；1940s，澳洲醫(yī)生John Cade于經(jīng)動物試驗發(fā)現(xiàn)其有鎮(zhèn)靜作用，經(jīng)自身試驗安全后，給10例躁狂病人治療均有效。劉鐵榜，2013鋰鹽：歷史回顧第70頁/共92頁第70頁，共92頁。1949年，Cade發(fā)表題為鋰鹽治療精神運動興奮的論文，而將鋰引入精神科臨床。1957年，澳洲Noack及Trautner證實，鋰對躁狂的特殊效果，強(qiáng)調(diào)血鋰濃度監(jiān)測及提出有效治療血鋰濃度。1965年在歐洲廣泛使用，1970年美國FDA正式批準(zhǔn)使用。劉鐵榜，2013鋰鹽：歷史回顧第71頁/共92頁第71頁

16、，共92頁。、精神運動性躁狂、混合狀態(tài)、精神病性躁狂、快速循環(huán)相4次發(fā)作/年、超快速循環(huán)相在數(shù)周或數(shù)天內(nèi)循環(huán)發(fā)作、極端循環(huán)相在數(shù)小時內(nèi)循環(huán)發(fā)作25%安慰劑安慰劑30%40%60%Bipolar Disorder: A Clinicians Guide to Biological Treatments, 2002, eds Yatham, Kusumakar, & Kutcher鋰鹽：雙相障礙療效第72頁/共92頁第72頁，共92頁。*綜合九項安慰劑對照研究，八項（N=145） 顯示鋰鹽有效率（79%）高于安慰劑（36%）Zornberg and Pope，1993鋰鹽：治療雙相抑郁第73頁/共

17、92頁第73頁，共92頁。Frances et al., 1998就雙相障礙的藥物治療問題，調(diào)查61名雙相障礙領(lǐng)域的頂級專家作者依據(jù)調(diào)查結(jié)果，制定了雙相障礙治療的專家共識指南（The expert consensus guidelines for treating depression in bipolar disorder）其中，鋰鹽被推薦為單一用藥治療雙相抑郁的唯一的心境穩(wěn)定劑劉鐵榜，2013鋰鹽：治療雙相抑郁第74頁/共92頁第74頁，共92頁。Compton et al.，2000若無禁忌癥，鋰鹽應(yīng)列為雙相抑郁的首選藥物鋰鹽充分發(fā)揮療效的時間：68周或更長維持治療鋰鹽血濃度0.51.2

18、mEq/LKalin，1996；1997治療期間應(yīng)監(jiān)測血濃度和甲狀腺功能Keck et al.，2003單一治療情況下，血鋰濃度至少要達(dá)0.8mEqL抗抑郁效果才會與SSRI相當(dāng) 劉鐵榜，2013鋰鹽：治療雙相抑郁第75頁/共92頁第75頁，共92頁。International Consensus Group on the evidence-based pharmacologic treatment of bipolar I and II depression. J Clin Psychiatry. 2008 Oct;69(10):1632-46.鋰鹽：預(yù)防復(fù)發(fā)效果 鋰鹽較安慰劑平均高1.54

19、倍 ！第76頁/共92頁第76頁，共92頁。當(dāng)今研究最多最受推崇的抗自殺藥：首推鋰鹽Baldessariru等（1999）研究發(fā)現(xiàn) 鋰維持治療使單相抑郁、雙相障礙及分裂情感障礙患者過高的自殺率下降至一般水平。Coppen等（1998）研究發(fā)現(xiàn)對103例（其中單相抑郁67例，雙相抑郁30例，分裂情感障礙例）隨訪鋰維持治療18年，患者自殺死亡率下降75.劉鐵榜，2013鋰鹽：自殺預(yù)防效果 鋰鹽：唯一的抗自殺藥 ！第77頁/共92頁第77頁，共92頁。Greil 等（1997）比較鋰與其它藥物抗自殺效果發(fā)現(xiàn)： 雙相障礙及分裂情感障礙患者服用鋰兩年無一例自殺或自殺企圖，而卡馬西平者有20； 單相抑郁患

20、者服用阿米替林兩年有2自殺； 認(rèn)為：鋰預(yù)防自殺可能與提高邊緣前腦5HT有關(guān)，與減少抑郁發(fā)作關(guān)系不大。劉鐵榜，2013鋰鹽：自殺預(yù)防效果第78頁/共92頁第78頁，共92頁。Coppen（2000）報道三個國際鋰研組長期觀察（1971-1991）鋰預(yù)防自殺研究結(jié)果： 鋰維持組：自殺率為1.3例1000例年； 未用鋰維持組：自殺率為5.5例；兩組相差4.2倍。鋰鹽：自殺預(yù)防效果Coppen A, J. Clin psychiatry 2000; 61(suppl 9):52-56第79頁/共92頁第79頁，共92頁。Tondo等310例雙相患者68年隨訪研究 鋰維持治療前（8.28年）自殺與自殺企

21、圖率為維持治療（6.36年）的6.48倍； 其中165例停鋰維持后，最初12個月自殺及企圖自殺者增加20倍，停藥后3.7年時自殺行為增加14倍； 快速停藥（114天）較緩慢停藥者自殺行為增近倍。劉鐵榜，2013鋰鹽：自殺預(yù)防效果第80頁/共92頁第80頁，共92頁。鋰鹽增效：臨床研究Zall等（1968）：首報鋰鹽的抗抑郁增效效果Rouillon等（1998）：抗抑郁增效作用得到證實22份個案報道，22項開放研究，5項開放對照研究9項安慰劑對照研究，共969位患者的研究資料兩項薈萃分析：Austin等，1991；Katona，1995劉鐵榜，2013鋰鹽：增效抗抑郁第81頁/共92頁第81頁，

22、共92頁。鋰鹽增效：治療效果有效率開放研究：44%-100%，平均65%安慰劑對照：25%-100%，平均55%超過一半的難治性抑郁癥（尤其雙相障礙）有效起效時間：對鋰鹽增效治療反應(yīng)良好的所有患者中超過三分之一的患者：兩天內(nèi)顯效另外三分之一的患者：兩天至兩周內(nèi)見效剩下約四分之一的患者：兩周以后逐漸顯效 Rouillon等，1998鋰鹽：增效抗抑郁第82頁/共92頁第82頁，共92頁。鋰鹽的主要局限某些形式效果不好：混合發(fā)作、RC發(fā)作；安全范圍小，易于中毒，技術(shù)要求較高；甲狀腺及腎臟毒性較強(qiáng)，致畸風(fēng)險較大劉鐵榜，2013鋰鹽：主要局限第83頁/共92頁第83頁，共92頁。常見表現(xiàn)：多尿與煩渴癥狀

23、是病人最常見的投訴，約占服藥病人總數(shù)的60%；發(fā)生原因：腎臟離子置換功能損害；臨床處理：及時檢查患者腎功能，并定期復(fù)查，以防出現(xiàn)嚴(yán)重的腎損害。Adapted from: Clin Psychiatry. 2010 Sep;71(9):1153-7.Adapted from: J Psychiatry Neurosci. 2002 Mar;27(2):104-7.鋰鹽：腎功能損害第84頁/共92頁第84頁，共92頁。作者研究方法研究結(jié)果Fagiolini A等對象：143例采用鋰鹽治療的躁郁癥患者方法：TSH和FTI的測定甲狀腺功能減退可頻繁出現(xiàn)于接受鋰鹽治療的雙相型障礙患者，是一種急性的治療反

24、應(yīng)，但長期用藥緩解機(jī)率較小。Bauer M等 對象：持續(xù)用藥6個月以上、血清鋰水平足夠的的96患者方法：甲狀腺超聲檢查甲狀腺腫大在鋰鹽治療的患者中數(shù)量顯著；長期鋰鹽治療的患者可引起甲狀腺腫大，建議服藥過程中監(jiān)測甲狀腺功能。Adapted from: Epidemiol Psychiatr Soc. 2006 Apr-Jun;15(2):123-7.Adapted from: Affect Disord. 2007 Dec;104(1-3):45-51. Epub 2007 Mar 7.鋰鹽：甲狀腺損害第85頁/共92頁第85頁，共92頁。長期服用鋰鹽可引起患者體重的增加，增幅較小。值得關(guān)注的是，鋰鹽治療的第1年期間的體重增加，是最可能預(yù)測甲狀腺功能減退癥的第一個跡象。Adapted from: Bipolar Disord. 2006 Apr;8(2):175-81.Adapted from: J P