核醫(yī)學(xué) 放射性藥物

1、放射性藥物 1一、總論概述：放藥要求定義：進入體內(nèi)用于診治的放素或其標記物。適宜的核性質(zhì) ： 輻射類型、能量適宜 半衰期合適 合乎要求的純度優(yōu)良的化學(xué)性質(zhì)、易標記2良好的化學(xué)性質(zhì)： 放化純度高 化學(xué)純度高、雜質(zhì)少 穩(wěn)定性好、易存放、自分解少 優(yōu)良的生物學(xué)性質(zhì)： 吸收、分布較快 定位性能好 排泄較快 毒性小3放藥特點： 1）具有放射性 2）具有不恒定性：短T1/2藥，生產(chǎn)后趕快用、性質(zhì)不恒定 3）引入藥量少 4）存在自分解效應(yīng) 藥效基礎(chǔ)：藥物在體內(nèi)發(fā)出的粒子流穿出體外或作用于體內(nèi)病理組織而產(chǎn)生預(yù)期效果。 4作用原理：涉及下面六個方面。 1、轉(zhuǎn)運作用：未經(jīng)過代射等，單純轉(zhuǎn)運就可產(chǎn)生作用，如吸入放氣

2、體觀察氣道暢通和肺換氣功能，133Xe經(jīng)血流入腦部可觀察腦局部血流量等。 2、代謝作用：經(jīng)代謝可能在某些組織中濃聚，用于顯像或治療。如碘代脂肪酸口服測脂肪的消化與吸收，再如氯化鐵（59Fe）證實參于血紅蛋白合成而濃集于骨髓。 3、受體結(jié)合作用：標記配體與受體的結(jié)合用于顯像診斷和治療。 54、Ab-Ag結(jié)合作用：標的Ab、Ag分別與相應(yīng)的Ag、Ab結(jié)合在診斷、治療、顯像、研究中的應(yīng)用。5、細胞膜轉(zhuǎn)運： 主動運轉(zhuǎn)是耗能過程 被動轉(zhuǎn)運主要是簡單擴散 泡飲作用進入瘤細胞6、亞細胞結(jié)合：67Ga結(jié)合于溶酶體，123I-脂肪酸進入線粒體等。 6放藥在體內(nèi)過程：1）吸收過程2）轉(zhuǎn)運過程3）分布過程：核素藥及

3、標記物各有其分布。 T1/2 Tb4） 清除過程：Te = - T1/2 +Tb7血漿中藥物清除動力學(xué)規(guī)律：1）一級動力學(xué)規(guī)律：清除速度與血漿內(nèi)藥物濃度成正比，一般為直線清除。2）零級動力學(xué)規(guī)律：血漿藥物按恒定速度，單位時間清除一定量，它與血漿藥物濃度變化無關(guān)，而與初始濃度有關(guān)，間接取決于放藥的量，以血漿藥物濃度與時間做圖為直線關(guān)系。 8一級動力學(xué)體內(nèi)清除，血藥濃度按指數(shù)規(guī)律衰減： -0.693 - .t C=C0e Te (濃度)給藥途徑：種類較多，給藥途徑對藥效發(fā)揮十分重要局部：局部注射、吸入等全身：口吸、V、直腸內(nèi)、吸入9放藥的幾種劑型：1）水溶液2）乳劑：微滴形成分散在一種不相溶的液體

4、中3）膠體：分親水和疏水兩類4）顆粒劑5）脂質(zhì)體懸液：類脂質(zhì)雙層分子膜制成微審6）放射性氣體，氣零劑7）固體彈丸：口服或放在術(shù)后的腔內(nèi)8）膠囊劑：明膠或甲基纖維素做成的囊，內(nèi)部放置放射藥品。9）微球或納米微粒：固態(tài)微膠體顆粒如阻塞顯像。12m 10nmm10 合并用藥：給放藥同時給予其它藥物稱為藥理學(xué)介入。合并使用的藥物稱佐藥，佐藥可提高放藥效果的靈敏度。如潘生丁可提高心肌灌注顯像藥物氯化鉈201TL）對心肌缺血部位的檢出率。高锝酸（99mTc）鈉做唾液腺功能顯像，預(yù)先給予阿手托品抑制腺體分泌延長99mTc滯留時間，有充足的時間來觀察，而給毛果云香鹼可增加99mTc的攝取提高清晰度。 不良反應(yīng)

5、：一般很少，事故性較多11一般常見的有： 1）藥物生產(chǎn)中可能因素：無菌、無熱源、溶解性，酸鹼度，顆粒度、助溶劑、防腐劑和穩(wěn)定性。 2）體內(nèi)輻射 放藥攝取機制：P961）不經(jīng)代謝的功能性吸收與排泄：131IOIH等2）參與代謝：131I進入甲狀腺濃集并參入合成甲狀腺素3）離子交換：99mTc焦磷酸鹽的骨顯像、99mTc在骨骼中發(fā)生交換反應(yīng)。4）彌散：放射性氣體或某些藥物在肺泡和組織器官通過簡單的彌散而分布開來，可顯像。5）細胞吞噬：如脾臟吞噬標記的變性Rbc1用于脾顯像。6）Cap阻斷：顆粒略大于Cap直徑的放顆粒可用于栓塞顯像P97、P105，顯后可用溶栓劑清除。7）特異導(dǎo)向結(jié)合：特異結(jié)合原理

6、。12核藥學(xué)中需補充的幾個概念母牛：指能從較長T1/2的母體核素中分離出由它衰變產(chǎn)生的子體短T1/2核素的一種裝置，每隔一定時間就可分離出一部分子體核素，象擠牛奶一樣。也稱放素發(fā)生器。P98表中有多種母牛。 奶站：根據(jù)母牛而設(shè)計的一個專為某一地區(qū)提供多種短T1/2核素的母牛養(yǎng)殖場，也叫核藥房。導(dǎo)向：放素比喻力彈頭，非放組份看作火箭或載體，如單抗等，兩者結(jié)合和炙生物導(dǎo)彈。r像機：顯示放素在人體臟器內(nèi)分布的一次成像儀器，主要由探頭、電子學(xué)線路、顯示器組成，靠直接獲得人體不同角度的放射信息而成像。13 SPECT叫單光子發(fā)射型計算機斷層掃描裝置，主要由探頭、計算機和顯像設(shè)備組成?，F(xiàn)有單探頭、雙探頭、

7、旋轉(zhuǎn)探頭，可得三維斷層圖像。 特點：能動態(tài)觀察臟器的功能代謝，類似于活體ARG。 PET叫正電子發(fā)射型計算機斷層掃描裝置。它利用+衰變產(chǎn)生的一對方向相反，能量相等的湮沒光子進行成像，由于發(fā)生+衰變的核素主要為C、N、O等同位素為體內(nèi)必須元素而容易結(jié)合，它的成像分辨率和靈敏度更高，標記物均為同位素標記，原有物質(zhì)的理化性質(zhì)不變，除了觀察運動、功能改變外，還能觀察代謝規(guī)律，如標記萄糖的代謝顯像研究腦組織。 缺點：價格貴，需要配備加速器來制備短T1/2核素，標記方法略慢些。14放射性新藥設(shè)計應(yīng)注意的問題：1） 確定應(yīng)用目的和特點：考慮組織定全、臟器代謝2） 選擇合適放素3） 化合物設(shè)計：A、借助原型化

8、合物進行改造，如給予離子化、異構(gòu)體、增加鏈長或側(cè)鏈、增加有效基因等。B、運用體內(nèi)各環(huán)節(jié)特征，如吸收、轉(zhuǎn)運、結(jié)合、酶抑制劑等。4）核素標記方法的選定：同位素交換法、化學(xué)合成法、生物合成法、直接、反沖、體內(nèi)標記等。5）產(chǎn)物的純度和藥劑的穩(wěn)定性：核純度、放化給與、比活度及對光、氧、溫度和重力的耐受性等。15放射性藥物的質(zhì)控質(zhì)控指標：1）物理指標： 物理狀態(tài)：顏色和澄明度 核純度 ：所需核素和雜質(zhì)放素所占總放的百分比。 比活度：太低圖像不清、太高也不清晰，還有放損。2）化學(xué)指標：放化純度 化學(xué)純度：對化學(xué)雜質(zhì)的考慮 PH、離子強度3）生物鑒定指標： 無菌、滅菌檢驗 熱原試驗 毒性試驗：安全性，LD50

9、內(nèi)照射劑量估算。16放射性藥品的管理 新藥管理要求：與西藥管理相同，要有生產(chǎn)工藝的具體要求、從動物試驗進入人體前向衛(wèi)生部申報批準指定醫(yī)院臨床研究新藥證書。放藥管理（要點）：1）持一級許可證的核醫(yī)學(xué)科：可使用規(guī)定廠家提供的放藥2）持二級證的核醫(yī)學(xué)科：同上+母牛3）持三級證的核醫(yī)學(xué)科：同2+使用自行研制經(jīng)省以上批準的放藥。 17二、各論中的重要內(nèi)容簡介 1、锝標記藥物：锝為人工合成的金屬元素、氧化價態(tài)從1+7價，+7價最穩(wěn)定，而小于+4價易氧化成+4或+7價。 99mTc：r、140Kev、T1/2=6.03hr，從母牛得到的都是過锝酸鹽（TcO4-）形成、氧化力弱，難于配體結(jié)合，必須經(jīng)過還原才能

10、標記在藥物上。 主要標記原理：常用氯化亞錫（SnCl2）將高锝酸根99mTcO4-還原成+4價锝（99mTc+4），+4價锝能與有機或無機物形成絡(luò)合物。 a.99mTc與被標物形成絡(luò)合物，原理同上。當(dāng)一個分子上有多個99mTc絡(luò)合時稱為整合物。 b.99mTc標記蛋白、多肽：蛋白中往往含有NH2，COOH、OH，SH，CN，NH3等基因，它們能與99mTc形成絡(luò)合物而被標記。 18常用標記法：1）直接法锝林記法：將protein與Na99mTcO4一起用 SnCl2還原，同時 99mTc可連接到 protein上。缺點：易脫落。2）間接法锝標記：用雙功能螯合劑如DTPA，金屬硫蛋白、二甲基縮氨

11、基硫尿、二氨基二硫醇等將蛋白與99mTc連接起來（搭橋連接）。缺點：標記位置不易固定、反應(yīng)速度慢、標記時間長，標記率低。19c. 99mTc標記膠體 锝的硫化物能形膠體（Tc2S7）；當(dāng)在高锝酸中加入偏重亞硫酸鈉Na2S2O3可形成99mTc2S7，再加入明膠或pvp（聚乙烯吡咯酮）保護劑就形成標記的膠體顆粒或溶液。制備锝標藥物應(yīng)注意的問題：1）還原后得锝必須在高酸環(huán)境或絡(luò)合劑中存放。2）SnCl2和絡(luò)合劑必須過量。3）有時PH可能影響產(chǎn)品的化學(xué)狀態(tài)和放化純度。4）長期不用的母牛，第一次擠奶不能用，含雜質(zhì)Tc多。5）臨床用藥時最好做放化純測定，一般應(yīng)在9095%20臨床應(yīng)用特例： 99mTc2

12、MIBI（甲氧基異丁基腈）：注入血液后、心肌攝取此類藥物的量與局部心肌血流量成正比。所以正常心肌顯像而病損心肌不顯像，如陳舊心肌梗塞不顯像。 99mTc2PYP（焦磷酸鹽）：特點：心肌壞死組織可選擇性的濃聚這些藥物而顯像，但正常心肌不顯像（壞死心肌為什么能攝取機理不清）。212、碘標藥物：參考“標記化合物技術(shù)”章。3、發(fā)射正電子短壽命核素藥物簡介。 特點：1）PET是當(dāng)今國際核醫(yī)學(xué)最前沿技術(shù)2）PET是用+核素放出的正電子與人體組織中的負電子產(chǎn)生湮沒效應(yīng)釋放出2個方向相反的r光子。探測器的符合技術(shù)能分別二個不同方向的光子，通過地址譯碼把產(chǎn)生光子事件的地址和數(shù)量都送到計算機去重建斷層圖像。3）探

13、頭3600旋轉(zhuǎn)收集各方面湮沒輻射粒子，成像信息多，空間定位好。4）加速器小型化、價格在下降，為臨床提供短壽命核素。5）發(fā)射正電子的核素大多為人體基本元素的同位素、用同位素標記后標記物理化性質(zhì)不變、無同位素效應(yīng)出現(xiàn)。6）T1/2更短，一次給予劑量大，圖像更清晰。7）獲得圖像為動態(tài)，圖像與代謝功能有關(guān)8） 缺點是加速四昂貴、PET貴、標記方法復(fù)雜。22正電子核素來源 加速器：11C 13N 15O 18F等 核素發(fā)生器：68Cfa已開始使用，其它在研究階段 T1/2=68分 68Ge68Ga發(fā)生器 11標記藥物：類似于11C，標記需特殊設(shè)備，氣體不得進入空氣。 13N標記蛋白或短肽： 用酶促法 用13N取代標記物上的N2或NH3 15O標記物：目前只有無機物如15O2、15CO2、15CO2318F標記