山大《流行病學(xué)》實習(xí)課件08疾病因果判斷

1、實習(xí)8 疾病因果判斷流行病學(xué)教研室土木金水氣火一、病因概念的發(fā)展鬼神、上帝、天意人人活的傳染物人樸素唯物主義生物學(xué)病因的萌芽病原物環(huán)境宿主生物機體質(zhì)物社會三角模式Lilienfeld的病因定義輪狀模式單一病因致病多病因致病Lilienfeld病因概念 那些能使人們發(fā)病概率增加的因子，就可以認為有病因關(guān)系存在；當他們之中一個或多個不存在時，疾病頻率就下降。二、病因模型 病因模型就是用簡潔的概念關(guān)系圖來表達因果關(guān)系的概念模型。由于對因果關(guān)系有不同的理解或不同的側(cè)重，所以有多種多樣的病因模型。目前具有代表性的因果模型有以下三類。1、三角模式（triangle model）宿主病因環(huán)境2、輪狀模式（w

2、heel model）G宿主社理化環(huán)境生物環(huán)境會環(huán)境3、病因網(wǎng) （web of causation）1970年MacMahon提出了病因網(wǎng)的概念。他把從因到果的過程以網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)表示，顯示出多種因素的復(fù)雜性和廣泛性。病因網(wǎng)由一連串的病因鏈組成，多個病因鏈存在相互聯(lián)系，其中每一個環(huán)節(jié)都是它前面若干因素綜合作用的結(jié)果，又是其后若干因素的原因。最后的結(jié)局就是疾病。流行病學(xué)探討病因的目的就是從病因網(wǎng)中找出與疾病發(fā)生密切相關(guān)，而且在預(yù)防上有意義的關(guān)鍵因素（可以是直接或間接病因），采取相應(yīng)的有效措施控制和預(yù)防疾病。三、必須病因和充分病因必須病因 疾病發(fā)生必不可少的因子充分病因 必然會導(dǎo)致疾病發(fā)生的最低限度的條

3、件和事件；最低限度是指任何一條件和事件都是必不可少的。組分病因 構(gòu)成疾病充分病因的任一成分EDABCGHAFBJIAFG 充分病因 充分病因 充分病因 一種疾病三種充分病因的概念圖解病因研究方法描述性研究（查明分布）分析性研究（檢驗假設(shè)）實驗性研究（干預(yù)實驗）形成假設(shè) 臨床資料 病理資料等病因推斷橫斷面研究縱向研究生態(tài)學(xué)研究病例對照研究隊列研究求同法求異法共變法類推法排除法(1)求同法(method of agreement) 設(shè)研究的事件特征（疾?。锳, B, C, D, E .,研究的因素(暴露)為a, b, c, d， e .; 有共同特征A（特定疾?。┑牟±邢嗤难芯恳蛩兀ū┞叮?/p>

4、a，因此因素a是疾病A的影響因素。集體食物中毒為一典型例子。有時特殊情況的個例可以提供線索。 如在肝癌病例（A）中發(fā)現(xiàn)均有或相當部分有乙肝病毒感染標記（a），表明乙肝病毒是肝癌的影響因素。各病例可能還有其他特征（如B, C, D, E .），但肝癌（A）特征是共同的；各病例可能還有其他暴露（如b,c,d,e .），但乙肝病毒感染（a）是共同的。觀察亦可從乙肝病毒感染到肝癌：如發(fā)現(xiàn)乙肝病毒持續(xù)感染者相當部分發(fā)生肝癌，表明乙肝病毒是肝癌的影響因素。(2)求異法(method of difference) 設(shè)研究的事件特征為A, B, C, D, E .,研究的因素(暴露)為a,b,c,d,e .;

5、研究事件均無特征A（特定疾?。┘礊榉遣±?，而這些對象也沒有研究因素（暴露）a，因此因素a是疾病A的影響因素。 如在非肝癌病例（對照，非A）中發(fā)現(xiàn)均無或相當部分無乙肝病毒感染標記（a不出現(xiàn)），表明乙肝病毒是肝癌的影響因素。當然,觀察亦可從非乙肝病毒感染到未發(fā)生肝癌：如發(fā)現(xiàn)非乙肝病毒感染者基本上不發(fā)生肝癌，表明乙肝病毒是肝癌的影響因素。 尼姑宮頸癌少。(3)共變法(method of concomitant variation) 當某個現(xiàn)象隨著某另一個現(xiàn)象的變化也有變動時，這個現(xiàn)象就是另一個現(xiàn)象的原因或結(jié)果，或通過某因果事實與之有聯(lián)系。 例如，檢查一個慢性病患病率高低不同的地區(qū)的水或土壤中某元素的

6、含量，發(fā)現(xiàn)隨著患病率高低不同，該元素含量也高低不同。此結(jié)果可有助于形成“該元素可能是病因之一”的假設(shè)。 （4）類推法（method of analogy） 當研究的疾病與已知的疾病有相同的分布時，則兩種疾病可能有共同的致病因素。例如非洲的Burkitt淋巴瘤的地區(qū)分布與黃熱病基本一致，因而Burkitt淋巴瘤的發(fā)生可能與埃及伊蚊傳播的疾病有關(guān)。(5)排除法 (method of exclusion) 對某復(fù)合結(jié)局事件（A,B,C），已知它的有關(guān)（暴露）因素在特定的范圍內(nèi)（a,b,c），通過先前的歸納又知道b說明B，c說明C，那么剩余的a必定說明A。如Kuru病，查布察爾病。如何進行病因推斷有統(tǒng)

7、計學(xué)關(guān)聯(lián)（有顯著的OR或RR值）間接關(guān)聯(lián)偶然關(guān)聯(lián)虛假關(guān)聯(lián)關(guān)聯(lián)病因推斷有病因關(guān)聯(lián)選擇偏倚測量偏倚混雜偏倚（一）病因與疾病關(guān)聯(lián)的形式二、因果推斷的標準1.關(guān)聯(lián)的時間順序（time sequence of association） 如果懷疑病因X引起疾病Y（XY），則X必須發(fā)生于Y之前，這就是前因后果的時間順序。在確定前因后果的時間順序上，實驗和隊列研究最佳。病例對照研究中的病因（暴露）信息來自于過去的記錄或詢問，它與疾病的時間關(guān)系不夠準確。如果所懷疑的病因X與疾病Y在同一時點測量，X與Y的時間順序就難以確定，如某些橫斷面研究。對于慢性病，還需注意可疑病因X與疾病Y的時間間隔。例如，石棉暴露到發(fā)生肺

8、癌至少要15-20年，如石棉暴露3年后就發(fā)生了肺癌，則顯然不能歸因于石棉。2.關(guān)聯(lián)的強度(strength of association) 一般而言，關(guān)聯(lián)的強度越大，該關(guān)聯(lián)為因果關(guān)聯(lián)的可能性就越大。一個強關(guān)聯(lián)如果為混雜因素所致，該混雜因素與疾病的關(guān)聯(lián)將更強，因此這種混雜是容易被識別出來的。另一方面，弱的關(guān)聯(lián)更可能是未識別的偏倚所致。當然，也存在少數(shù)特殊的例子，如吸煙與心血管疾病為弱關(guān)聯(lián)，但確實是因果關(guān)聯(lián)；而唐氏綜合征與產(chǎn)次有強關(guān)聯(lián)但實際為母親年齡混雜所致?？傊?，有時間先后的統(tǒng)計關(guān)聯(lián)說明暴露可能為危險因素，而關(guān)聯(lián)強度越大，則為偏倚所致的可能性就越小。3.劑量-反應(yīng)關(guān)系(dose-response

9、 relationship) 針對等級或連續(xù)性變量資料，有等級OR或RR，等級相關(guān)系數(shù)和積差相關(guān)系數(shù)等反映相關(guān)（關(guān)聯(lián)）的指標。如隨著吸煙劑量的增加，肺癌或心血管病的相對危險度也增加。廣義的“關(guān)聯(lián)的強度”也可以包括“劑量-反應(yīng)關(guān)系”的積差相關(guān)或等級相關(guān)。4.暴露與疾病的分布一致性(consistency of distribution of exposure and disease) 這實際上是利用群體資料反映的生態(tài)學(xué)相關(guān)，即暴露與疾病在各群體（人群亞組）間呈共同變動關(guān)系。例如，各國人均脂肪攝入量與大腸癌死亡率的相關(guān)系數(shù)，各國紙煙銷售量與肺癌死亡率的相關(guān)系數(shù)，以及各地區(qū)乙肝病毒攜帶率與肝癌死亡率

10、的相關(guān)系數(shù)等。反映“分布一致性”的生態(tài)學(xué)相關(guān)也可以包括在廣義的關(guān)聯(lián)強度中。5.關(guān)聯(lián)的可重復(fù)性(replication or repeatability of association) 指關(guān)聯(lián)可以在不同的人群、不同的地區(qū)和不同的時間重復(fù)觀察到。（此時，與聯(lián)系的一致性consistency of association同義）多個研究的可重復(fù)性使因果關(guān)聯(lián)的可能性增加,而少數(shù)或個別研究的不同甚或相反的結(jié)果并不能簡單反駁因果假設(shè)，但需要仔細探究結(jié)果差異的緣由。6.關(guān)聯(lián)的合理性(plausibility of association， explicable by known knowledge) 包括兩個

11、方面：對于關(guān)聯(lián)的解釋與現(xiàn)有理論知識不矛盾，符合疾病的自然史和生物學(xué)，這相當于客觀評價。例如,高脂血癥與冠心病的因果關(guān)聯(lián),與冠狀動脈粥樣硬化的病理證據(jù)以及動物實驗結(jié)果吻合。研究者或評價者從自身的知識背景出發(fā)，支持因果假設(shè)的把握度，這相當于主觀評價。例如，吸煙與肺癌的因果關(guān)聯(lián)，可以設(shè)想化學(xué)物質(zhì)隨煙霧吸入及沉積在呼吸系統(tǒng)的組織和細胞上而引起癌變。當然，這種合理性的判斷受到當時科技發(fā)展水平以及評價者知識背景和能力的局限。7.暴露終止效應(yīng)(cessation effects of exposure) 當暴露減少或去除，引起疾病發(fā)生率下降，就進一步支持因果關(guān)聯(lián)。這種終止效應(yīng)可以來自實驗流行病學(xué)，自然實驗或

12、自發(fā)性改變（如戒煙）觀察的資料。例如，乙肝病毒感染率自然下降或經(jīng)預(yù)防接種疫苗后下降，隨后出現(xiàn)肝癌死亡率的下降，可認為是肝癌病因的終止效應(yīng)。終止效應(yīng)的證據(jù)，由于前因后果的時間關(guān)系明確，并且較少受到一般觀察性研究中諸多偏倚的干擾，所以因果論證的強度較高。 流行病學(xué)研究方法的基本類型與代表性方法 研究類型 代表性方法（1）描述性研究 現(xiàn)況研究 篩檢 生態(tài)學(xué)研究（2）分析性研究 病例對照研究 隊列研究（3）實驗性研究 臨床試驗 現(xiàn)場試驗 社區(qū)試驗（4）理論性研究 流行病學(xué)數(shù)學(xué)模型課題一 慢性原因不明疾病的病因研究 本世紀前半葉，世界上有不少國家肺癌的發(fā)病率和死亡率均有增長，有些工業(yè)發(fā)達的國家肺癌的死亡

13、率增長更快。接觸肺癌患者的醫(yī)師們根據(jù)經(jīng)驗，早就有這樣的懷疑：“得肺癌的人總是好像傾向于以吸煙者為多”。但眾所周知，肺癌患者也有不吸煙的，不吸煙者也有患肺癌的。兩者究竟有無因果關(guān)系？ 問題1：如果你要研究吸煙與肺癌是否有因果關(guān)系，你將從哪些方面著手？請?zhí)岢瞿愕难芯克悸贰?臨床醫(yī)師的懷疑為病因研究提供了初步線索，作為流行病學(xué)家應(yīng)先進行描述性研究：收集已有資料或進行現(xiàn)場調(diào)查了解肺癌的三間分布，提出因果假設(shè)（肺癌患者吸煙率高，吸煙者肺癌發(fā)病率/死亡率高）；再進行分析性研究：包括病例對照研究和隊列研究等，進一步驗證因果假設(shè)：由于醫(yī)德等原因，不能進行人群實驗，但可收集自然實驗的資料，作為判斷因果關(guān)系的強有

14、力的證據(jù)。在以上研究結(jié)果基礎(chǔ)上，運用病因判定標準作出綜合評價。 眾多學(xué)者對肺癌死亡率與吸煙的關(guān)系進行了描述性的研究，部分結(jié)果如下：肺癌死亡率的人群分布：男性肺癌死亡率高出女性數(shù)倍。肺癌死亡率時間分別：于本世紀顯著增加。肺癌死亡率的空間分布：一般城市死亡率高于農(nóng)村。有人作了1900年至1950年間某國肺癌死亡率與煙葉和紙煙消費量之間關(guān)系的生態(tài)學(xué)研究。結(jié)果見圖9-1。 問題2：你能從中得到什么啟示？能否下結(jié)論？若不能，為什么？還需要哪些工作？ 從描述行研究結(jié)果可以看出，肺癌死亡率的分布與吸煙率分布基本一致，兩者在生態(tài)學(xué)上有相關(guān)性。但不能據(jù)此下因果定論，因為分布上的一致可能為巧合，生態(tài)學(xué)研究由于未能

15、獲得個體數(shù)據(jù)，可能會出現(xiàn)生態(tài)學(xué)謬誤，況且，統(tǒng)計學(xué)上的結(jié)果還需經(jīng)過因果判定才能得出因果關(guān)系是否存在的結(jié)論。還需進行分析性流行病學(xué)研究和實驗室研究，再在此基礎(chǔ)上運用病因判定標準進行因果推論。 Doll和Hill曾根據(jù)描述性研究提供的線索，進行病例對照研究，結(jié)果表明肺癌病人比對照者吸煙多，吸煙量大。這些結(jié)果先后在其它國家和地區(qū)的多次病例對照研究中得到印證。部分結(jié)果摘錄如表9-1-3，圖9-2、9-3：問題3：從上述病例對照研究結(jié)果，你能得出什么結(jié)論？能否據(jù)此認為吸煙是肺癌的病因？病例對照研究最主要的缺陷是什么？ 病例對照研究結(jié)果表明肺癌病人的吸煙率顯著高于對照組，提示吸煙可能是肺癌的病因。但病例對照

16、研究是由果到因的研究，難以確定吸煙與肺癌的時間順序，故不能得出可定結(jié)論。 大量的隊列研究進一步得出了有價值的結(jié)果，如：Doll和Hill于1951年著手進行前瞻性隊列研究，追蹤觀察了20年之久，并進行了多次階段小結(jié)（1954，1956，1964，1976）。其中，他們于1951年1月函訪了59600位醫(yī)生，要求其提供吸煙的詳細情況，得到了40701位醫(yī)生的滿意答復(fù)，追蹤觀察了4年多，發(fā)現(xiàn)吸煙者死亡率為0.9，不吸煙者為0.07 ，相對危險度為12.86（0.9/0.07）。每日吸煙25支以上者，死亡率為1.66 ，與不吸煙者相比，相對危險度為23.71（1.66/0.07）。每日吸煙量在35支

17、以上者，死亡率高達3.15 ，相對危險度為45.00（3.15/0.07）。另外一些研究結(jié)果摘錄如表9-4: 問題4：這些資料說明了什么問題？這類研究的優(yōu)越性在哪里？為了做出更確定的結(jié)論，需進一步做哪些工作？ 隊列研究結(jié)果表明吸煙者的肺癌發(fā)生率或死亡率顯著高于不吸煙者，吸煙量愈大，肺癌的發(fā)生或死亡率愈高。此類研究是由因到果的研究，能確切地知道吸煙在先而肺癌發(fā)病或死亡在后，其因果論證強調(diào)高于病例對照研究。但先發(fā)生著不一定就是病因，若能得到煙葉中含致癌物的實驗證據(jù)，并能用煙草提取物在動物身上模擬出肺癌模型，則定結(jié)論的把握性就會大大提高。 為了進一步證實紙煙的致癌作用，不少學(xué)者做了大量的實驗室研究。

18、他們將紙煙的煙霧濃縮物涂在動物的皮膚上，或作用于其支氣管粘膜，或注射到皮下或肺內(nèi)，可成功地致癌，也有使小白鼠吸入紙煙的煙霧而發(fā)生肺癌的報道。但有人對這種實驗結(jié)果持異議，認為：其癌細胞的種類與人肺癌不一樣；實驗用小白鼠，其種系本身就容易發(fā)生這種癌。此外，從紙煙的煙霧中提取了具有直接致癌作用的3，4-苯并芘之類的煤焦油系致癌化學(xué)物質(zhì)。但3，4-苯并芘之類致癌物在熏烤食品中也不低。 問題5：如何評價實驗室研究結(jié)果在病因研究的價值？能否就本課題進行人群試驗研究？為什么? 實驗室研究是一動物為研究對象，其結(jié)果不能準確無誤的外推到人身上，但它為人類疾病的因果判斷提供了強有力的證據(jù)，結(jié)合其它評判標準，是可以

19、作出因果判斷的。本課題由于醫(yī)德和實際操作等原因，不能進行人群實驗。若考慮吸煙是有害健康的，那么使之吸煙的實驗當然是不允許的，禁煙實驗在人道主義上可能會得到一定程度的允許，但強制禁煙的做法明顯行不通，即使能辦到，也會有關(guān)于是否應(yīng)該設(shè)立繼續(xù)吸煙對照組的爭議。但若能收集到自然實驗的例子，則將是難能可貴的有力證據(jù)。 Doll和Hill在進行隊列研究過程中，長達20年的隨訪觀察發(fā)現(xiàn)戒煙者肺癌死亡率較持續(xù)吸煙者肺癌死亡率低，隨著戒煙時間延長，肺癌死亡率也隨之下降，但并不能恢復(fù)到不吸煙人群的水平，而是逐步下降，速度越來越慢（圖9-4）。 到1964年為止，不同時間、地點和對象的29項病例對照研究中的28項，

20、和7項隊列研究的全部都顯示出吸煙與肺癌的相關(guān)。 問題6：請運用疾病因果評判標準對本課題所提供資料進行綜合評價。 關(guān)聯(lián)的時間順序由眾多的前瞻性隊列研究所證實；關(guān)聯(lián)的強度有OR、等級劑量效應(yīng)關(guān)系、生態(tài)學(xué)相關(guān)等各類數(shù)據(jù)支持；關(guān)聯(lián)在不同的時間、地區(qū)、人群、研究中均觀察到了，說明其重復(fù)性是好的；關(guān)聯(lián)據(jù)已有的背景知識和實驗室研究結(jié)果可獲得較滿意的解釋，具有合理性；戒煙后肺癌死亡率的下降就是一個終止效應(yīng)的典型例子。 原因不明疾病的病因研究 從1955年開始，日本各地出現(xiàn)一種新的神經(jīng)疾病。以腹瀉、腹痛等腹部癥狀開始，從足尖向上波及下半身，以知覺、運動障礙為特征，重者侵犯視神經(jīng)，可發(fā)生視力減退，直至失明。196

21、4年，在戶田附近集中發(fā)生46名患者。1967年起前后，患者呈劇增傾向。到了1972年，全國登記報告的患者多達近萬例。該病被命名為亞急性脊髓視神經(jīng)病，簡稱SMON（ Subacute myelo-optico neuropoathy ）。 問題1：對這樣一種發(fā)展迅速，嚴重危害人群健康的疾病，你作為公共衛(wèi)生工作者，要調(diào)查其病因，首先應(yīng)收集哪些方面的資料？ 首先應(yīng)收集有關(guān)疾病分布的資料，對疾病的頻率分別進行描述，以期得出病因線索，為進一步開展深入的調(diào)查指明方向。 從1969年秋開始，專為該病成立的調(diào)查協(xié)會發(fā)動全國所有醫(yī)療機構(gòu)對該病進行報告，從而較完整地了解日本全國的病例分布特征。該病的分布特征主要有

22、：全國除沖繩縣外，46個都道府縣均有數(shù)量不等的患者發(fā)生，高發(fā)縣與低發(fā)縣交錯相見，其分布無一定的地理規(guī)律。流行局限于日本。一年四季均有SMON，但呈明顯的夏季多發(fā)。呈明顯的年齡、性別差異，成年女性高發(fā)，約為男性的2倍。男女性年齡別患病率均以6070歲組最高。1020歲組少見，10歲以下組幾乎為零。職業(yè)差異。以從事行政事務(wù)和醫(yī)療工作者為最高。有家庭和醫(yī)院聚集現(xiàn)象。醫(yī)院聚集率高于家庭 聚集率。城市居民患病率高于郊區(qū)居民?；颊叩陌l(fā)病時間間隔，最短為12天，最長為一年多。 另有人報道：SMON有局部地區(qū)發(fā)生并向周圍蔓延流行的傾向。 臨床觀察和病理學(xué)研究表明：大多數(shù)患者無發(fā)熱，血液及腦脊液檢驗未見炎癥反應(yīng)

23、現(xiàn)象；神經(jīng)病變以非炎癥性的脫髓鞘病變?yōu)橹?，呈對稱性；從死亡患者體內(nèi)僅分理出沙門菌屬，其O抗原凝集價，患者組略高于健康對照組。 問題2：根據(jù)以上資料，你認為這是感染性疾病還是非感染性疾??？請說出理由。請根據(jù)病因模型提出你能想到的可能病因。 支持感染性病因?qū)W說的理由：有季節(jié)性（夏季高發(fā)），有職業(yè)差異（從事醫(yī)務(wù)工作者顯著高于其他人群），存在醫(yī)院內(nèi)和家庭內(nèi)聚集現(xiàn)象，有局部地區(qū)發(fā)生并向周圍蔓延擴散流行的現(xiàn)象。但日本全國各府縣SMON患病率高低不一，無明顯的地理分布規(guī)律；且女性顯著高于男性，20歲以下者發(fā)病極少；未找到病原微生物學(xué)證據(jù)；流行局限于日本；醫(yī)院聚集率高于家庭聚集率（若為接觸性傳染病，家庭成員間

24、接觸機會多于醫(yī)院病員間，則家庭聚集率應(yīng)高于醫(yī)院聚集率）；發(fā)病間隔個體間變異極大，潛伏期難以推算；SMON蔓延擴散流行的現(xiàn)象僅見于個別地區(qū)，這些現(xiàn)象又難以用傳染性疾病推算。臨床觀察和病理學(xué)研究也支持非感染性病因?qū)W說。 SMON調(diào)查協(xié)會對農(nóng)藥、飲用水、食品、家畜、床鋪、老鼠、蟑螂等生活環(huán)境因素進行了病例對照研究，結(jié)果上述因素?zé)o一可疑。臨床醫(yī)師首先發(fā)現(xiàn)患者具有綠色舌苔、綠尿和綠糞。對其中的綠色物質(zhì)作分析，證實它是喹碘仿三價鐵的絡(luò)合物。據(jù)此，有人大膽提出喹碘仿致病假說并對此展開調(diào)查（喹碘仿是當時臨床常用的止瀉劑，普遍認為其口服后不經(jīng)胃腸道吸收，因而是安全無毒）。部分結(jié)果見圖9-5，表9-57。 問題3

25、：上述資料主要來自哪幾種流行病學(xué)研究方法？你能從中得出什么結(jié)論？能否據(jù)此認為喹碘仿是SMON的病因？為什么? 1. 資料主要來自病例對照研究、回顧性隊列研究和生態(tài)學(xué)研究。從這些可看出不同研究者，在不同時間、不同地區(qū)，通過不同研究設(shè)計方法，得出一致結(jié)果，即SMON患者神經(jīng)癥狀出現(xiàn)前絕大多數(shù)服用喹碘仿，服用率顯著高于另外三種臨床常用藥；且喹碘仿服用者中SMON發(fā)生率明顯高于未服用者，并有表9-7可看出，喹碘仿服用量在1-40g之間時，SMON發(fā)生率隨劑量的增加而有增高傾向，即存在劑量效應(yīng)關(guān)系，尤以女性明顯。從圖9-5可看出喹碘仿產(chǎn)量與SMON發(fā)生數(shù)二者間呈平行關(guān)系，表明喹碘仿與SMON存在時間上的

26、關(guān)聯(lián)。 2：由于生態(tài)學(xué)研究可能出現(xiàn)生態(tài)學(xué)謬誤，病例對照研究無法證明時間順序，回顧性隊列研究質(zhì)控難以保證，偏倚較大，故還不能根據(jù)這些資料作出喹碘仿是SMON的病因的結(jié)論。 況且喹碘仿是廣泛使用已久的止瀉藥，SMON患者也因此有腹部癥狀而常用該藥，所以難以判定使用了該藥才發(fā)生SMON，還是患了SMON才用該藥。 3：后來研究表明SMON的腹部癥狀有兩種。一種是一般的腹部癥狀，這成為服用喹碘仿的理由；另一種是由喹碘仿引起的特殊的劇烈的腹部癥狀。因此，如果以腹部癥狀作為劃分的依據(jù)混淆兩者腹部癥狀，判斷發(fā)病期的分歧就很大，因而后來改用了神經(jīng)癥狀的出現(xiàn)作為判斷發(fā)病的依據(jù)?；仡櫺躁犃醒芯亢茈y靠過去的記錄來區(qū)

27、分兩者不同的腹部癥狀，因此也很難單憑其結(jié)果確定時間順序。 鑒于“反應(yīng)停事件”的慘痛教訓(xùn)，根據(jù)上述研究事實，日本政府于1970年9月8日采取果斷措施，在全國范圍內(nèi)停止出售喹碘仿。并在此之后繼續(xù)進行SMON發(fā)生情況的全國調(diào)查。結(jié)果SMON患者發(fā)生數(shù)自1970年8月開始減少，9月份進一步銳減，1971年之后，初診患者幾乎消失(圖9-6)。 立石等給貓、狗等動物飼以喹碘仿后，發(fā)現(xiàn)能引起這些動物發(fā)生于人的SMON相同的病理變化，且隨著飼喂喹碘仿劑量的增加，病變程度加重。江頭等用猿做同樣的實驗，也獲得同樣的成功。 不少學(xué)者對喹碘仿進行了藥物動力學(xué)研究。高橋等用放射性同位素 標記喹碘仿，注入狗的腹腔內(nèi)， 然

28、后測定其各臟器內(nèi)的放射能。如果注射7日后脊髓、坐骨神經(jīng)、末梢神經(jīng)內(nèi)仍保持較高的含量。 等用同位素 標記的喹碘仿經(jīng)口飼狗等動物，結(jié)果證實口服喹碘仿能吸收到體內(nèi)并分布于神經(jīng)組織。 問題4：請對上述資料在病因研究中的價值進行評述。 人群實驗研究是驗證病因假說極其重要的一環(huán)。但因醫(yī)德問題，人群試驗受到很大限制。SMON調(diào)查研究協(xié)會及時根據(jù)已有的研究成果，采取果斷措施全國停止出售喹碘仿并繼續(xù)進行SMON發(fā)病監(jiān)測。 這一措施和觀察尚不夠十分完善，但卻和流行病干預(yù)實驗有異曲同工之妙，因而為驗證病因假設(shè)提供了強有力的證據(jù)。雖然動物實驗所得的結(jié)論不能任意外推到人，但多種動物，尤其是與人類有較近的親緣關(guān)系的高等動物猿都因喹碘仿而出現(xiàn)SMON特有的病變，則為喹碘仿與SMON之間的因果聯(lián)系提供了有力的旁證。藥物動力學(xué)研究改變了經(jīng)典藥理學(xué)認為喹碘仿不被吸收到體內(nèi)的錯誤觀點，為SMON病因研究提供了理論基礎(chǔ)。問題5：請運用疾病因果評價標準對本課題所提供資料進行綜合評價。 1：關(guān)聯(lián)的重復(fù)性：各個研究者在各個地區(qū)分別進行的病例對照研究、隊列研究、生態(tài)學(xué)研究幾乎都一致的顯示喹碘仿與SMON之間存在相關(guān)關(guān)系。關(guān)聯(lián)的時間順序：有大量的回顧性隊列研究和時間趨勢設(shè)計的生態(tài)學(xué)研究所證實。關(guān)聯(lián)的