糖尿病藥物診斷及治療介紹學(xué)習(xí)ppt

1、2型糖尿病的藥物治(Zhi)療第一頁(yè)，共七十九頁(yè)。 人類對(duì)疾病治療的認(rèn)識(shí)總是在對(duì)疾病本身不斷深入了解的基礎(chǔ)上逐漸提高的 當(dāng)一種藥物的治療在療效(Xiao)上不滿意、副作用或使用不方便時(shí)，新的藥物就會(huì)應(yīng)運(yùn)而生 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)融入了數(shù)學(xué)的模式以及尋證的態(tài)度以獲得最佳的治療方法 這種追尋在一定程度上推動(dòng)了醫(yī)學(xué)的發(fā)展 第二頁(yè)，共七十九頁(yè)。General therapeutic aims in the treatment of diabetes mellitusPrevent symptoms of uncontrolled diabetesMaintain growth and developmentPre

2、vent acute complications (DKA,hypoglycemia,etc.)Prevent long-term complicationsMaintain quality of lifeOptimize metabolic control第三頁(yè)，共七十九頁(yè)。糖尿病治療史上的里(Li)程碑糖尿病控制與并(Bing)發(fā)癥研究 DCCT(1993)英國(guó)糖尿病前瞻性研究 UKPDS(1998)第四頁(yè)，共七十九頁(yè)。DCCT: Study design1441 T1DM Primary PreventionSecondary InterventionAge 13-39No retino

3、pathyNo microalbuminuriaDuration 1-5yAge 13-39Mild retinopathyAlbuminuria200mg/dDuration 1-15yRandomizationRandomizationIntensiveTherapyIntensiveTherapyConventionalTherapyConventionalTherapy726715第五頁(yè)，共七十九頁(yè)。DCCT: TargetTarget： FBS 6.7 mmol/L PBS 10mmol/L HbA1c 6.1%Method：Insulin Injection 3-4/d or in

4、sulin pump Glucose self-monitor 4-5/d No symptomsInsulin injection 1-2/dGlucose self-monitor 1-2/dConventionalIntensive第六頁(yè)，共七十九頁(yè)。DCCT: Summary Retinopathy 27-76% Nephropathy 34-57% Neuropathy 60%Ten years later Intensive therapy reduced第七頁(yè)，共七十九頁(yè)。UKPDS: Study design新診斷2型糖尿病(Bing)年齡2565歲( n5102) 在初始飲(

5、Yin)食治療后FBS6.0-15.0mmol/L(n=4209) 隨機(jī)入組常規(guī)治療組 強(qiáng)化治療組單獨(dú)飲食(n=1138) 無(wú)癥狀FBS15mmol/L 磺脲類(n=1573) 胰島素(n=1156)二甲雙胍(n=342)FBS30U，聯(lián)合應(yīng)用 1型糖尿病 酮癥或酮癥酸中毒 合并感染、手術(shù)和應(yīng)激情況 糖尿病妊娠或妊娠糖尿病 嚴(yán)重肝腎功能不全 低血糖第十六頁(yè)，共七十九頁(yè)。臨床常用磺脲類藥(Yao)物化學(xué)名商品名 英文起效min高峰h 持續(xù)h劑量/片mg排泄途徑格列本脲優(yōu)降糖Glibenclamide 15 2-816-24 2.5 腎格列齊特達(dá)美康Gliclazide 30 2-610-16 8

6、0 腎格列吡嗪美吡達(dá)Glipizide 30 1.5-3 4-6 5 腎格列喹酮糖適平Gliguidon 30 1.5-3 4-6 30 95%膽格列美脲亞莫利Glimepiride 15 2-10 24 1 膽、腎瑞格列奈諾和龍Repaglinide 15 0.5-2 3-4 0.5 90%膽甲苯磺丁脲D-860Tolbutamide 30 4-6 8-12 500 腎第十七頁(yè)，共七十九頁(yè)。KATP通(Tong)道組成：由SUR及KIR緊密結(jié)合，形成完整的復(fù)合體，4對(duì)1:1復(fù)合體組成KATP通道SUR（磺脲類受體）：可以調(diào)節(jié)通道的活性，分SUR1、SUR2（A、B）SUR1與SUR2有70的

7、同源性（424氨基酸(Suan)殘基中390個(gè)相同）KIR（K內(nèi)向調(diào)節(jié)子）：K流向通道，有6類第十八頁(yè)，共七十九頁(yè)。KATP通道亞單位(Kir及SUR)的(De)組織分布差異SURKir胰島-細(xì)胞SUR1Kir6.2心肌細(xì)胞SUR2AKir6.2骨骼肌細(xì)胞SUR2AKir6.2平滑肌細(xì)胞（血管）SUR2BKir6.1平滑肌細(xì)胞（非血管）SUR2BKir6.2神經(jīng)元SUR2BKir6.2神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞SUR1Kir6.1第十九頁(yè)，共七十九頁(yè)。缺血預(yù)適應(yīng)(Ying)現(xiàn)象(IP)冠狀動(dòng)脈的長(zhǎng)時(shí)間堵(Du)塞造成心肌較大面積的梗塞灶反復(fù)短暫的血管堵塞使得心肌在隨后的長(zhǎng)時(shí)間堵塞中形成較小的梗塞灶 第二十頁(yè)

8、，共七十九頁(yè)。IP機(jī)(Ji)制心肌KATP 通道的作用?正常心肌細(xì)胞K+ 關(guān)閉 缺血心肌細(xì)胞K+ATP 水平下降 心肌缺血保護(hù)性的超極化作用第二十一頁(yè)，共七十九頁(yè)。SUs與缺血預(yù)適(Shi)應(yīng)現(xiàn)象(IP)IP是一種內(nèi)源性保護(hù)機(jī)制，使心臟免于致(Zhi)死性缺血輕度缺血時(shí)，心臟KATP通道自動(dòng)開(kāi)放，出現(xiàn)IP抑制KATP開(kāi)放的藥物對(duì)缺血的心肌可能有害糖尿病心肌常處于缺血狀態(tài)第二十二頁(yè)，共七十九頁(yè)?；请?Niao)類藥物與心臟存在部位KATP通道的基礎(chǔ)狀態(tài)刺激條件作用胰島細(xì)胞開(kāi)放血糖增加時(shí)關(guān)閉胰島素分泌心肌細(xì)胞關(guān)閉缺血缺氧時(shí)開(kāi)放減少心肌耗能缺血預(yù)適應(yīng)潛在心律失常血管平滑肌細(xì)胞關(guān)閉缺血缺氧時(shí)開(kāi)放血管擴(kuò)

9、張KATP通道的生理(Li)功能第二十三頁(yè)，共七十九頁(yè)。糖尿病心肌常處于缺血(Xue)狀態(tài)，KATP通道處于開(kāi)放狀態(tài)保護(hù)作用一些磺脲類降糖藥不為心臟或胰腺KATP通道選擇，在刺激胰腺I(mǎi)NS釋放的同時(shí)影響心臟的IP第二十四頁(yè)，共七十九頁(yè)。SUs失(Shi)效原發(fā)性失效：嚴(yán)格飲食控制，SU用量達(dá)最大劑量（優(yōu)降糖10mg/d）并持續(xù)2周，血糖未良好控制或血糖降低11mmol/L發(fā)病年齡輕體型正常或偏瘦癥狀比(Bi)較明顯或有酮癥-C功能低下 Diabetes Medicine 15(4):291-303 1998 AprUKPDS第二十六頁(yè)，共七十九頁(yè)?？诜堤撬幚^發(fā)失效(Xiao)的治療保留原有口

10、服降糖藥聯(lián)合胰島素(Su)治療胰島素日劑量接近生理劑量時(shí)改成胰島素替代治療第二十七頁(yè)，共七十九頁(yè)。雙胍類(Lei)降糖藥第二十八頁(yè)，共七十九頁(yè)。UKPDS：二甲雙胍對(duì)超重患者并發(fā)癥(Zheng)的影響二甲雙胍強(qiáng)化治療磺脲類或胰島素強(qiáng)化治療危險(xiǎn)性變化 P值危險(xiǎn)性變化P值糖尿病相關(guān)終點(diǎn)320.00237NS糖尿病相關(guān)死亡420.01720NS所以原因死亡360.0118NS心肌梗死390.0121NS微血管病變29NS16NS與常規(guī)治療組(Zu)比較UKPDS Group, Lancet 1998;352第二十九頁(yè)，共七十九頁(yè)。肥 胖 : 體重超過(guò)正常水平的20%體重增加減少(Shao)了組織中胰

11、島素受體的相對(duì)數(shù)量 , 降低其對(duì)胰島素的敏感性 , 造成胰島素抵抗磺脲類和胰島素治療對(duì)體重的影響肥 胖食欲胰島素 下丘腦抑食信號(hào)(饑餓)受體的數(shù)量和敏感性脂肪合成肥胖與胰(Yi)島素抵抗第三十頁(yè)，共七十九頁(yè)。肥胖與胰島素抵(Di)抗肥胖伴有FFA增加FFA, 抑制了糖攝取,氧化和糖原合成和競(jìng)爭(zhēng)胰島素底物(Wu),降低其對(duì)胰島素的敏感性, 加重胰島素抵抗依賴于胰島素受體磷酸化反應(yīng)的細(xì)胞因子/脂肪細(xì)胞因子反應(yīng), 食欲調(diào)節(jié)肥 胖食欲胰島素 下丘腦抑食信號(hào)(饑餓)脂肪合成血漿FFAFFA氧化糖攝取,氧化糖原合成胰島素底物 胰島素敏感性 第三十一頁(yè)，共七十九頁(yè)。肥胖病人的急性冠脈事件危(Wei)險(xiǎn)性1.

12、0 2.69 2.73 2.91 (1.36-5.31) (1.39-5.35) (1.49-5.67)P =0.004P =0.003P =0.002腰(Yao)-髖比相對(duì)危險(xiǎn)性95 %CI急性冠脈事件發(fā)生率(%)Eur Heart J (2002) 23, 706第三十二頁(yè)，共七十九頁(yè)。中(Zhong)國(guó)人群中(Zhong)心血管危險(xiǎn)性與BMI的關(guān)系 28空腹血糖 總膽固醇 血壓 HDL-C 2 RF 20 20 2122 23 24 25 2627010203040506070BMI發(fā)生率(%)男空腹血糖 總膽固醇 血壓 HDL-C 2 RF 010203040506020 20 212

13、2 23 24 25 2627 28BMI女Obesity reviews 2002; 3, 147RF =危(Wei)險(xiǎn)因子 (Risk Factor)第三十三頁(yè)，共七十九頁(yè)。二甲雙胍治療: 身體指標(biāo)的改(Gai)變Diabetes. 1999;48:A315數(shù)(Shu)據(jù)均為均數(shù)(Shu),治療時(shí)間: 6個(gè)月。體重 (kg)BMI (Kg/m2)總體脂 (L)總皮下脂肪 (L)腹部皮下脂肪 (L)內(nèi)臟脂肪 (L)肌肉質(zhì)量與基礎(chǔ)狀態(tài)相比的改變- 3.3- 1.2- 2.8- 2.1- 1.2- 0.6 0 與基礎(chǔ)狀態(tài)相比的下降% 4% 4% 9% 7%11%15%沒(méi)有改變P值 0.0060.

14、0060.0140.0250.013 0.01 NS第三十四頁(yè)，共七十九頁(yè)。UKPDS 34, Lancet 1998; 352: 854-8650 2 4 6 8 10體(Ti)重二甲雙胍常(Chang)規(guī)治療(僅控制飲食)格列苯脲胰島素氯磺丙脲-5-2.502.557.510隨機(jī)化后時(shí)間 (年)平均改變 (kg)UKPDS: 體重結(jié)果第三十五頁(yè)，共七十九頁(yè)。 -細(xì)(Xi)胞高血(Xue)糖胰島素分泌缺陷增加肝糖產(chǎn)生DeFronzo. Diabetes 1988; 37: 667-687+格華止抑制肝糖產(chǎn)生減少糖攝取格華止 延緩 腸道對(duì)葡萄糖的吸收 全面的降糖機(jī)制徹底改善糖尿病基本生理、病理

15、紊亂格華止分解游離脂肪酸格華止增加葡萄糖利用第三十六頁(yè)，共七十九頁(yè)。雙胍類的適應(yīng)癥與優(yōu)(You)點(diǎn)適應(yīng)癥(Zheng)： 肥胖T2DM 與其他降糖藥聯(lián)合使用 （尤其是SUs、INS聯(lián)合應(yīng)用）優(yōu) 點(diǎn)： 單獨(dú)使用不發(fā)生低血糖 不增加體重/減輕體重第三十七頁(yè)，共七十九頁(yè)。臨床常用雙胍類藥(Yao)物鹽(Yan)酸二甲雙胍 0.25g/cap格華止 0.85g/cap第三十八頁(yè)，共七十九頁(yè)。雙胍類的非適應(yīng)癥與不良(Liang)反應(yīng)非適應(yīng)癥： 急性糖尿病合并癥及應(yīng)激狀態(tài) 肝、腎功能損害 妊娠不良反(Fan)應(yīng)： 消化道癥狀 維生素B12和葉酸缺乏 乳酸性酸中毒第三十九頁(yè)，共七十九頁(yè)。格華止 是雙胍類降糖

16、藥的首選鹽酸二甲雙胍普通片的吸收明(Ming)顯優(yōu)于腸溶片何林等.華(Hua)西藥學(xué)雜志;2004,19(3):179-181(g/ml)上圖為服用兩制劑后0.5h、1h、1.5h、2h、2.5h、3h、4h、5h、6h、8h和10h的血藥濃度血藥濃度第四十頁(yè)，共七十九頁(yè)。格華止改善代謝綜(Zong)合癥患者相關(guān)指標(biāo)-12-10-8-6-4-20DBP(mmHg)P = 0.26BIGPRO 1.2 trial Diabetes Metab Res Rev 2000; 16: 2P = 0.18SBP(mmHg)甘油三脂(10 X mmol/L)P = 0.51空腹胰島素(pmol/L)P =

17、 0.04總膽固醇素(10 X mmol/L)P = 0.05Apo B(mg/dL)P = 0.008格華止 850 mg, BID安慰劑第四十一頁(yè)，共七十九頁(yè)。二甲雙胍(Gua)與急性冠脈綜合癥 雙胍類藥物增加糖的無(wú)氧酵解、乳酸增多(Duo) 急性冠脈事件時(shí)組織缺氧，同時(shí)有潛在的 腎功能衰竭傾向 應(yīng)激狀態(tài)時(shí)胰島素缺乏更為突出，易導(dǎo)致 乳酸酸中毒 避免使用雙胍類藥物第四十二頁(yè)，共七十九頁(yè)。格 華 止 使 用 注 意(Yi) 事 項(xiàng) 禁 忌 癥 - 腎功能不全 : 血清肌(Ji)酐水平高于 15mg/L (男) 或 14mg/L (女) - 急、慢性代謝性酸中毒 (包括酮癥酸中毒) - 慢性心

18、功能不全 - 對(duì)鹽酸二甲雙胍過(guò)敏 - 行腸外碘化造影劑的放射學(xué)檢查 注 意 - 肝功能不全者慎用 - 避免飲酒 - 監(jiān)測(cè)腎功能 (肌酐清除率) - 不推薦在孕婦使用第四十三頁(yè)，共七十九頁(yè)。 糖苷酶抑制(Zhi)劑的作用機(jī)制(Zhi)碳水化合物（淀粉、多(Duo)糖、雙糖）糖苷酶小腸上段單糖血液 糖苷酶抑制劑（拜糖平、倍欣）小腸下段 結(jié) 腸競(jìng)爭(zhēng)力強(qiáng)400倍糖苷酶第四十四頁(yè)，共七十九頁(yè)。糖苷酶抑(Yi)制劑的特點(diǎn) 與糖苷酶結(jié)合時(shí)間為4小(Xiao)時(shí) 95在腸道排泄 控制餐后血糖效果好 單獨(dú)使用不發(fā)生低血糖 可聯(lián)合應(yīng)用于T1DM及T2DM 18歲以下及孕婦禁用第四十五頁(yè)，共七十九頁(yè)。 腹脹、腹痛、

19、排氣多為常見(jiàn)副作用 作用與胃腸道副反應(yīng)呈劑量(Liang)依賴性 連續(xù)服用副作用進(jìn)一步減小 不增加體重第四十六頁(yè)，共七十九頁(yè)。T2DM的自然病(Bing)程FBSIRinsulinPBSGlucose levelDuration(yrs)Insulin level7.0mmol/L第四十七頁(yè)，共七十九頁(yè)。胰島素抵抗 是多種代謝和心血管(Guan)疾病的主要病因第四十八頁(yè)，共七十九頁(yè)。Banerji MA, et al. Am J Physiol 1997; 273:E425E432.1816141210 8 6 4 2 005,00010,00015,00020,000葡萄糖(Tang)支配

20、(mg/kg LBM/min)每一單位體(Ti)表面積的皮下組織脂肪體(Ti)積 area (ml/m2)1816141210 8 6 4 2 001,0002,0003,0004,0005,000每一單位體表面積的內(nèi)臟組織脂肪體積Visceral adipose tissue volume per unit surface area (ml/m2)葡萄糖支配 (mg/kg LBM/min) Women Men內(nèi)臟肥胖與胰島素抵抗相關(guān)P 0.0001第四十九頁(yè)，共七十九頁(yè)。 NCEP-ATPIII確定代謝綜合征的(De)指標(biāo)具備(Bei)下列3個(gè)或更多指標(biāo) 空腹血糖110mg/dl 血壓130

21、/85mmHg 甘油三酯150mg/dl HDL-C 男性40mg/dl, 女性102cm，女性88cm 第五十頁(yè)，共七十九頁(yè)。胰島素抵抗常常是T2DM的(De)核心第五十一頁(yè)，共七十九頁(yè)。進(jìn)(Jin)展為2型糖尿病患者的代謝狀況兩(Liang)者均異常 (54%)胰島素抵抗; 胰島素分泌正常 (28.7%)兩者均增長(zhǎng) (1.5%)胰島素分泌下降; 胰島素敏感(15.9%)(n=195)Haffner et al. Circulation 2000;101:975980.隨訪: 7年第五十二頁(yè)，共七十九頁(yè)。Modified formORahilly BMJ 1997;314:955 Type

22、2 diabetes-The interaction between declining -cell function and increasing insulin resistance0 25 50 75 100 -cell functionInsulin resistanceLate onsetLate onsetMODYAgeEarly onsetaging第五十三頁(yè)，共七十九頁(yè)。噻唑烷二酮(Tong)的作用機(jī)制羅格列(Lie)酮(文迪雅，4mg/片)噻唑烷二酮 胰島素敏感組織(肝臟、脂肪、肌肉)過(guò)氧化物酶體增殖活化受體 (PPARr)多種蛋白質(zhì)合成GLUT4表達(dá)葡萄糖利用降低胰島素抵抗

23、第五十四頁(yè)，共七十九頁(yè)。文迪雅(Ya)可降低內(nèi)源胰島素的水平Jones NP et al. Diabetologia 1999;42 (Suppl 1):A229, Abs 859胰島素胰島素原3233 裂解胰島素原* P13.9mmol/L第六十頁(yè)，共七十九頁(yè)。INS的治療(Liao)機(jī)理抑制肝糖產(chǎn)生(HGP ) / 輸(Shu)出(HGO ) 阻止肝糖產(chǎn)生和分解促進(jìn)外周肌肉Glut4合成、轉(zhuǎn)位 G 攝取 /利用(糖原合成及糖氧化)抑制脂解FFA 、LDLTG 抗酮體形成 全面糾正DM代謝紊亂第六十一頁(yè)，共七十九頁(yè)。胰(Yi)島素的發(fā)現(xiàn)和臨床應(yīng)用 開(kāi)創(chuàng)了糖尿病治療的新紀(jì)元 動(dòng)物胰島素人胰島素

24、 提純技術(shù)的成熟 注射更加簡(jiǎn)便和準(zhǔn)確第六十二頁(yè)，共七十九頁(yè)。T2DM胰島素治療的進(jìn)階方(Fang)案OHA聯(lián)合治(Zhi)療血糖控制無(wú)法達(dá)標(biāo)(FBS7.0,HbA1c7%)白天OHA睡前INS血糖控制無(wú)法達(dá)標(biāo)停用OHA，每天二次INSCSII或胰島素泵血糖控制無(wú)法達(dá)標(biāo)第一階段第二階段第三階段第六十三頁(yè)，共七十九頁(yè)。UKPDS：隨時(shí)間的推移，單一 治療的降(Jiang)糖作用逐漸減弱第六十四頁(yè)，共七十九頁(yè)。T2DM聯(lián)合(He)治療的基礎(chǔ) 單一治療(Liao)藥物的繼發(fā)性失效率 磺脲類藥物每年10 雙胍類藥物每年10 胰島功能早期保護(hù)的理念第六十五頁(yè)，共七十九頁(yè)。第六十六頁(yè)，共七十九頁(yè)。第六十七頁(yè)

25、，共七十九頁(yè)。非肥胖2型(Xing)糖尿病的降糖治療步驟飲食運(yùn)動(dòng)(Dong)體重控制失 敗加磺脲類、雙胍類、糖苷酶抑制劑或格列奈失 敗聯(lián)合磺脲類或格列奈與雙胍和/或糖苷酶抑制劑和/或TZD 失 敗加胰島素或轉(zhuǎn)為胰島素治療 ：如果控制差盡早口服藥物：有代謝綜合癥表現(xiàn)者可盡早使用 ：持續(xù)高血糖、肝腎功能差、 合并其它疾病、手術(shù)、妊娠盡早使用第六十八頁(yè)，共七十九頁(yè)。超重或肥胖(Pang)2型糖尿病的降糖治療步驟飲食運(yùn)(Yun)動(dòng)體重控制失 敗加雙胍類、TZD或糖苷酶抑制劑聯(lián)合以上23種或加磺脲類或格列奈加胰島素或轉(zhuǎn)為胰島素治療失 敗失 敗 ：如果控制差盡早口服藥物：持續(xù)高血糖、肝腎功能差、合 并其它

26、疾病、手術(shù)、妊娠盡早使用第六十九頁(yè)，共七十九頁(yè)。 T2DM血糖控制與年(Nian)齡Therapeutic aimsAccompanying illnessesNormoglycaemiapreventing long-term diabetic complicationsControl cardio-vascular disease risk factors fewReducing hyper-glycaemic and hypoglycaemic symptoms Reducing acute complications Age(years) 55 65 75+ somemany第七十頁(yè)，共七十九頁(yè)。糖尿病(Bing)治療的展望T1DM胰腺移植 人(Ren)工胰