大腸癌內科治療最新進展

1、關于大腸癌內科治療最新進展第一張，PPT共五十五頁，創(chuàng)作于2022年6月發(fā)病情況（萬）美國 1974年 9.9 1984年 13.0 10年增加 31.3% 法國 每5年發(fā)病數(shù)增加 10%. 日本 1947-1978年死亡數(shù)增加 1.53倍.第二張，PPT共五十五頁，創(chuàng)作于2022年6月我國大腸癌 發(fā)病率占惡性腫瘤第4 - 6位. 經(jīng)濟發(fā)達地區(qū)呈上升趨勢,城市多于農村. “大城市多于小城市” 其中： 直腸癌 占 56-70% 乙狀結腸癌 - 12-14% 降結腸癌 - 3-4 % 脾曲 - 0.6-3 % 橫結腸癌 - 3 % 肝曲 - 0.7-2.7% 確診時約 50% 已屬晚期.第三張，P

2、PT共五十五頁，創(chuàng)作于2022年6月 我國上海： 據(jù)1963年統(tǒng)計：大腸癌死亡率低于胃，肝，肺，食管等癌居第 5-6 位. 發(fā)病率80年代比60年代增加 3 倍,90年代發(fā)病率呈迅速. 第四張，PPT共五十五頁，創(chuàng)作于2022年6月臨床各期大腸5年生存率 TM AJCC Dukes 5 Y(%) T1,T2 A1,B1 85-95 N0 M0 T3,T4 B2,B3 60-80 N0,M0 AnyT C 30-60 N1-3,M0 AnyT C 5 AnyN,M1第五張，PPT共五十五頁，創(chuàng)作于2022年6月影響予后因素年齡： 1988年 Domergue 報道大腸癌中80%年齡30的病人確診

3、時病期已為 Dukes C 或 D.癥狀常不明顯. 病理類型：粘液腺癌易外侵或向遠處轉移.（30歲病例約占46.4%) 病灶4cm，全環(huán)狀生長或腔道狹窄外侵固定，累及周圍脂肪,N 及微血管,微淋巴管癌栓(+). 第六張，PPT共五十五頁，創(chuàng)作于2022年6月 腫瘤部位：結腸癌比直腸癌予 后好. 但直腸下段1/3 Dukes C期 病人的5年生存率較低. 術前Dukes B.C期病人 CEA異倍體予后差. 正倍體5 年生存率43%. 異倍體5年生存率19%. 第七張，PPT共五十五頁，創(chuàng)作于2022年6月大腸癌治療策略 局部可切除腫瘤 晩 期 (50-70%) (30-50%) 術前輔助治療 手

4、術 局部晚 轉移 （5%） （25%） 治 愈 術后輔助化療 術前輔助化療 全身化療 (45%） 或局部放療 復 發(fā) 手 術 進 展 術后輔助化療 線化療 復 發(fā) 線化療第八張，PPT共五十五頁，創(chuàng)作于2022年6月大腸癌單純手術治療5年生存率 徘徊在50%左右，尤其是直腸癌局部復發(fā)率高,需強調綜合治療,局部放療為研究熱點.術前放療 (1)凡腫瘤侵犯直腸旁及前(組織)，腹腔淋巴結，膀胱，尿道，恥骨N支等. （2)可使腫瘤縮小,侵潤減輕提高切除率. Stevens(1976);Dilepich(1978); 上海醫(yī)大腫瘤醫(yī)院報道(1988）: “均提示術前放療可提高切除率25%” Mendehu

5、il(1983)報道術前放療可使盆腔L.N.M率降低50%.第九張，PPT共五十五頁，創(chuàng)作于2022年6月Mohiuddin(1984)隨訪研究： 遠處轉移發(fā)生率（%） 單純手術組 57 術前放療組 24 上海醫(yī)大腫瘤醫(yī)院隨訪研究： Dukes A(%) 遠處M率(%) 5年生(%) 手術組 22.1 20.3 41 術前放 36.8 5.2 71第十張，PPT共五十五頁，創(chuàng)作于2022年6月術后放療減少局部復發(fā),提高生存率. Gunderson(1987)對術后放療復發(fā)率的研究： 組 別 復發(fā)率（%） Dukes C 單純手術 45-65 術后放療 9-10 Dukes B LN(-) 單純

6、手術 25-30 術后放療 5-6 第十一張，PPT共五十五頁，創(chuàng)作于2022年6月Hoskins(1989)術后放療5年生存率%研究 分 組 5年生存率% Dukes B 單純手術 44 術前放療 76 Dukes C 單純手術 23 術前放療程 52 第十二張，PPT共五十五頁，創(chuàng)作于2022年6月Tepper報道術后放療5年生存率研究結果 分 期 單純手術 術后放療(%） Dukes B2 47 76 Dukes B3 27 69 DuKes C1 25 69 Dukes C2 27 34 Dukes C3 0 13 第十三張，PPT共五十五頁，創(chuàng)作于2022年6月術前放療+手術+術后放

7、療 （三明治式方案）(1)術前1次5Gy放療+手術+術后放療45Gy/5周.（術后病期系Dukes A.不再放療) (2)術前5Gy/5次+手術+術后放療45Gy/5周. Mohiuddin(1985)報道 Dukes C 患者經(jīng)三明式治療,5年生存率可達 78%.對Dukes B 病人未見改善. 第十四張，PPT共五十五頁，創(chuàng)作于2022年6月晚期大腸癌化學治療第十五張，PPT共五十五頁，創(chuàng)作于2022年6月轉移性大腸癌的化療評價 與最佳支持治療相比有望延長生存約6月. 可能會提高生活質量，宜盡早治療會有益. 第十六張，PPT共五十五頁，創(chuàng)作于2022年6月結直腸癌單藥化療的效果（Moert

8、el,1976）藥 物 例 數(shù) 客觀有效率 % 5FU 359 17FUDR IVB 14722MMC 6912BCNU 75 9CCNU 6910Chlorozotocin 66 8Me-CCNU 3818FT-207 3614ICRF-159 25 12Triaznate 2917第十七張，PPT共五十五頁，創(chuàng)作于2022年6月5FU各種用法治療結直腸癌的結果 用 法 例數(shù) 客觀有效率(%） IV. SLD 1355 19 IV. SLD +QW 13439 IV. QW 19721 Modified SLD 22730 8-24h infusion 10617 Oral 8819 Tot

9、al210721第十八張，PPT共五十五頁，創(chuàng)作于2022年6月結直腸癌聯(lián)合化療的結果 方 案 例 數(shù) 客觀有效率% 5FU, MMC 136 185FU, Me-CCNU 133 165FU, Me-CCNU, VCR 137 275FU, Me-CCNU, DTIC 101 155FU, DDP 138 19第十九張，PPT共五十五頁，創(chuàng)作于2022年6月5FU類藥治療結直腸癌的結果藥物 例 數(shù) 客觀有效率（%）5FU 2301 21FT-207 8411UFT -27HCFU 3043Furtulon 76 9.2FUDR -14第二十張，PPT共五十五頁，創(chuàng)作于2022年6月5FU治療

10、的重大發(fā)展：生化調節(jié)生化代謝調節(jié)：以靶細胞內正常代謝物（如葉酸）使細胞毒性藥物（如5FU）的代謝發(fā)生明顯變化，并影響兩者組合的作用.聯(lián)合化療：在靶細胞內各種細胞毒性藥物之間相互協(xié)同或毒性救援，沒有出現(xiàn)影響組合作用的明顯的代謝變化.第二十一張，PPT共五十五頁，創(chuàng)作于2022年6月IVLV/5FU vs 5FU:meta分析（JCO 1992.10:896-903）例數(shù)：1381例來源：9項隨機對照臨床試驗 （GITSG，NCOG，GOIRC，GISCAD，Genova,Toronto, City of Hope, RPCI,Bologna）結果： OR M.S.(m) IVLV/5FU 23%

11、(181/803) 11.5 5FU alone 11%(64/578) 11.0 第二十二張，PPT共五十五頁，創(chuàng)作于2022年6月結直腸癌：LV生化調節(jié)Meta分析：療效提高1倍，生存無改善.晚期腸癌或術后輔助治療均可使用.最佳方案（LV/5FU）未定.NCCTG/Mayo方案美國最常用，可作比較.De Gramont(雙周）方案歐洲廣泛使用.第二十三張，PPT共五十五頁，創(chuàng)作于2022年6月Mayo (NCCTG) regimen(據(jù)Poon等，1989)Leucovorin20mg/m2IV Bolus5FU425mg/m2Qd 5（每4-5周重復）第二十四張，PPT共五十五頁，創(chuàng)作于

12、2022年6月De Gramont regimen（據(jù)De Gramont等，1995）Leucovorin 200mg/m2 IV over 2h5FU 400mg/m2 IV bolus5FU 600mg/m2 IV infusion(22h) d1-d2,每2周重復第二十五張，PPT共五十五頁，創(chuàng)作于2022年6月5FU 400mg/m2 IV bolusLeucovorin 400mg/m2 2h5FU CI2.4g-3.6g/m2/48hGERCOD試驗：簡化每月2次2048h第二十六張，PPT共五十五頁，創(chuàng)作于2022年6月De Gramont方案與Mayo方案比較（III期隨機臨

13、床試驗）項 目 LV5FU2NCCTG/MAYO P值例 數(shù) 217 216 - 有效率（%） 32.6 14.4 0.0004 中數(shù)PFS（周） 27.6 22.0 0.0012中數(shù)OS（周） 62.0 56.8 0.06730-40毒性（%） 11.1 23.8 0.0004主要毒性 手足征口炎、腹瀉 -第二十七張，PPT共五十五頁，創(chuàng)作于2022年6月長期持續(xù)靜脈灌注（PVI）5Fu5Fu為時間依賴性藥物，小劑量長期持續(xù)灌注（Protractive Venous Infusion)PVI毒性低,可用至很高劑量.Lokich(1989)報告用300mg/m2/日，可連用68周,有效率30%

14、.Meta分析：1219例腸癌隨機比較PVI5Fu（300mg/m2/日3-5W）與IVB5Fu（400-600mg/m2/日3-5W ）, 有效率:分別為22%（3%，19%）：14%（2%，12%）. 中數(shù)緩解: 7.1:6.7月, 毒性: 3/4G, 血液 4%:31%, 手足征為 34%:13%.第二十八張，PPT共五十五頁，創(chuàng)作于2022年6月治療結直腸癌的新藥葉酸類的胸苷酸合成酶抑制劑 （Tomudex, Nolatrexed,MTA, ZD9331)口服氟嘧啶類藥（UFT+LV，S-1，Capecitabine, BOF-A2,Eniluracil+5FU)草酸鉑（Oxalipl

15、atin,L-OHP,Eloxatin)拓樸異構酶I抑制劑：CPT-11（Irinotecan, Campto)第二十九張，PPT共五十五頁，創(chuàng)作于2022年6月葉酸類胸苷酸合成酶抑制劑特點: 1.不需要代謝活化. 2.不易迅速分解. 3.不能插入核酸（RNA，DNA）中. 4.競爭物（5, 10-CH2FH4）為維生素,無蓄積毒. 5.直接抑制靶酶.第三十張，PPT共五十五頁，創(chuàng)作于2022年6月葉酸類胸苷酸合成酶抑制劑Raltitrexed (Tomudex, ZD 1694).MTA (LY 231514多靶抗葉酸).Nolatrexed (Thymitaq, AG 337). ZD 9

16、331.第三十一張，PPT共五十五頁，創(chuàng)作于2022年6月Raltitrexed (Tomudex, ZD 1694)期毒性：BM、肝功異常、乏力，推薦3mg/m2 ，每3周1次.期：172例中有效26%，其中CR 4例.期：與FU/FA療效相近 (19.3%:16.7%).與放射、化療藥協(xié)同： 提高5FU峰濃度，AVC (先R.后F). 與CPT-11有序貫協(xié)同作用, 亦可與Oxal合用 增加直腸癌對放射敏感性.第三十二張，PPT共五十五頁，創(chuàng)作于2022年6月Nolatrexed (Thymitaq, AG-337)親脂性, 可被動進入細胞.5天灌注毒性與5FU相似.對結腸癌的療效不高(僅

17、個別達 - PR),5F與Raltitrexed無交叉抗藥.第三十三張，PPT共五十五頁，創(chuàng)作于2022年6月LY231514 （MTA）除抑制TMPS外，可抑制DHFR（二氫葉酸還原酶）和GARFT（糖胺粒核糖核苷酸甲基轉移酶）期推薦劑量：600mg/m210分鐘注射，每3周一次，毒性為口炎、皮疹、轉氨酶升高。期：39例中CR 1，PR 5，SD 18， 有效16%第三十四張，PPT共五十五頁，創(chuàng)作于2022年6月ZD 9331期：主要毒性為骨髓抑制和短暫肝功能異常與CPT-11（180mg/m2）合用時，推薦用90mg/m2i.v.30分鐘，每2周1次.二線治療16例腸癌，14例SD.用于

18、治療胃癌，胰腺癌、肺癌部分有效.第三十五張，PPT共五十五頁，創(chuàng)作于2022年6月新型口服氟嘧啶類藥優(yōu)福啶（UFT）+LVS-1希羅達（Xeloda,Capecitabine)Emitefur(BOF-A2)Eniluracil(776C85)第三十六張，PPT共五十五頁，創(chuàng)作于2022年6月UFT+LVUFT FT207 / Uridin = .UFT+LV:連續(xù)性雙重生化調節(jié).LV-穩(wěn)定三重復合物（FdUMP,TMPS,CH2FH4).Uridin-抑制DPD，阻止5FU降解.I期： 口服28天，每35天重復.限量毒性：腹瀉.II期：UFT300-350mg/m2/d，LV 150mg/d

19、（分5次）， 有效42.2%(45例中CR1例,PR18例).III期:正在與 iv 5FU/LV比較及用于輔助化療.第三十七張，PPT共五十五頁，創(chuàng)作于2022年6月S-1FT207/CDHP/OXO = 1：0.4：1（克分子體積）CDHP抑制DPD酶比Uridin強200倍.OXD（乳清酸鉀）選擇性抑制乳清酸磷酸核糖轉移酶，阻止胃腸道組織5FU磷酸化.I期MTD為45mg/m2，Bid共4周.毒性：腹瀉II期：8例乳癌有效率42%， 腸癌（62例）有效35.5%.第三十八張，PPT共五十五頁，創(chuàng)作于2022年6月Emitefur（BOF-A2，依米替氟）EM-FU/CNDP=1：1（克分

20、子濃度）EM-FU為5FU的隱蔽形式，體內相對抗分解CNDP抑制DPD酶比尿嘧啶強2000倍，且對5FU活化必需的磷酸化有弱抑制作用.I期： 100-400mg/m2/d，每4周一療程（用2周） 毒性：食欲不振、腹瀉、BM、惡心、嘔吐.II期： NSCLC 62例，有效18%，胰腺癌34例，有效 20.6%.第三十九張，PPT共五十五頁，創(chuàng)作于2022年6月Eniluracil ( 776C85 )為DPD的潛在不可逆滅活劑（使內源DPD 99%滅活）與5FU同服，令5FU生物利用度和半衰期增加，動物實驗令5FU治療指數(shù)提高3-6倍.I期：10-40mg/d對DPD產生最大滅活. 毒性：乏力、

21、腹瀉、惡心、嘔吐、口炎.II期：5FU 1mg/m2, Eniluracil 10mg/m2,每日服 2次，共28天，每5周一療程， 45例腸癌有效24%，對前列腺癌也有效.第四十張，PPT共五十五頁，創(chuàng)作于2022年6月Xeloda:結直腸癌II期臨床試驗觀察項目 持續(xù)療法 間歇療法 + Leucovorin (n=39) (n=34) (n=35)客觀有效率（%） 21 24 23（95%可信區(qū)間） 9-36 11-41 10-40 CR（%） 5 3 6 *PR（%） 15 21 17 SD（%） 51 62 63 PD（%） 21 9 9 TTP（m) 4.2 7.5 5.4 (95%

22、 CI) 2.8-7.0 4.0-9.0 2.9-5.7 *為確認后的療效第四十一張，PPT共五十五頁，創(chuàng)作于2022年6月希羅達 ：腫瘤有效率 希羅達 (n=603) 5-FU/LV (n=604) PR + CR (%) 25.7 16.7 p0.0002 病情穩(wěn)定 (%) 47.8 52.2 IRC* PR + CR (%) 22.4 p0.0001 病情穩(wěn)定 (%) 52.9 57.6 *IRC =獨立審查委員會Integrated CRC研究者13.2第四十二張，PPT共五十五頁，創(chuàng)作于2022年6月希羅達 ：總生存率Integrated CRC希羅達 (n=603)5-FU/LV

23、(n=604)中位生存期 (CI)希羅達: 13.1 (12.014.1)5-FU/LV: 13.1 (11.914.2)13.113.1051015202530時間 (月)估計可能性1.00.80.60.40.20第四十三張，PPT共五十五頁，創(chuàng)作于2022年6月Irinotecan (CPT-11,Campto.開普拓)喜樹堿半合成衍生物，水溶性，抑制跖樸異構酶，體內活化成代謝物SN38，活性為喜樹堿的10倍.期臨床，推薦劑量350mg/m2，每3周1次，限量毒性為：粒細胞減少，延遲性腹瀉，后者可用易蒙仃（Loperamide 2mg Q2h）控制.期臨床（7項研究）對腸癌療效，一線：18

24、.8% (15-32%)，二線17.7% (17-27%).與支持療法(BSC)比, 一年生存率36.2%:13.8% 與5FU比較，中數(shù)TTP(6.5:5.1月), MS(8.9:7.4月).第四十四張，PPT共五十五頁，創(chuàng)作于2022年6月CPT-11、5FU/LY VS 5FU/LY VS CPT-11（Saltz et al, ASCO 1999# 898）1%1% 1%藥物相關死亡11%37% 23%粒細胞減少G430%13% 22%G3/4腹瀉12.012.6 14.4 (P=0.173)中數(shù)S (月)3.13.8 5.0 (P=0.005)中數(shù)TT F(月)4.24.4 6.9

25、(P=0.008)中數(shù)PFS (月)17%18% 33% (P=0.001)Confi OR29%27% 49% (P=0.001)OR(CR+PR)223221 222可評例數(shù)CPT-11(125mg/m2/w) 4/6wFL(425,20) 5d/4wIFL(125,500,20)QW4方 案第四十五張，PPT共五十五頁，創(chuàng)作于2022年6月草酸鉑(Oxaliplatin, Eloxatin, 奧沙利鉑)雙氨環(huán)已鉑的復合物(第三代鉑化合物)與DDP比較: 水溶性高，抗瘤譜廣，腎毒，BM抑制較輕,神經(jīng)毒較明顯.實驗研究：對DDP耐藥的腸癌細胞株有效.期：推薦劑量130-135mg/m2每3周

26、，外周神經(jīng)毒為蓄積性.單藥對腸癌療效10% (二線) 與FU/LY合用：28%(0-53%).時辰給藥Eloxatin(4Pm),FU/LY(4AM)療效為53%,(對照組)僅32%.第四十六張，PPT共五十五頁，創(chuàng)作于2022年6月草酸鉑聯(lián)合化療的其他經(jīng)驗 與Raltitrexed治廖FU/LV抗藥的腸癌，有效率16%. 與UFT+LV治晚期腸癌有效率為35%. 與L-OHP 合用（XELOX），正探索不同劑量方案. 正在探索L-OHP、CPT-11和FU/LV三者聯(lián)合應用的合適劑量方案、療效和毒性.第四十七張，PPT共五十五頁，創(chuàng)作于2022年6月Eloxatin and Irinotec

27、an in ACC毒性不會重迭.胸苷酸合成酶非依賴性治療.臨床前研究：兩者有協(xié)同作用.先用E后用 I 是最好的安排.已有多項臨床/期研究作為第二線方案，療效從25%42%.第四十八張，PPT共五十五頁，創(chuàng)作于2022年6月FOLFOXFOLFIRI VS FOLFIRIFOLFOX法國期最后結果(Tournigand等，ASCO 2001# 494)Oxaliplatin (100mg/m2)or CPT-11(180mg/m2+de Gramond)3%6%嘔吐8%17%神經(jīng)炎8%4%腹瀉34%17%WBC7%/6%18%/11.5%切除/全切率8.4月8.9月PFS（按一線）3/42(7%

28、)10/46(21%)RR（第二線）61/106 (57.1%) 61/109(56%)RR（第一線）FOLFIRIFOLFOX交叉方案3/4G 毒性第四十九張，PPT共五十五頁，創(chuàng)作于2022年6月N9741：Oxal or CPT-11+5Fu/LY or Oxal+CPT-11 in ACC(Goldberg 等， ASCO 2002， #511) Oxal(Wasserman): 6個協(xié)作組(Mayo clinic，NCCTG，CALGB，ECOG，SWOG，NCIC)共795例晚期結直腸癌(ACC)入組，隨機分： IFL(Saltz方案)： CPT-11 125mg+LV20mg/5Fu 500 mg d1.8.15.22 Q6w FOLFOx4(de Gramont)： Oxal 85mg d1+LV 200mg/Fu400mg.i.v.b+600mg 22hCI d1，2. Q2W IR.+Oxal 85mg+CPT-1