口服固體制劑處方工藝變更的技術要求及案例分析

1、口服固體制劑處方工藝變卦的技術要求及案例分析.目錄變卦的特點總體研討思緒技術要求及案例分析小結.口服固體制劑處方工藝變卦的特點申報情況：申報量大，研討不完善情況較多變卦緣由：通常目的是處理消費和質量控制中的實踐問題處方工藝特點：處方組分多、工藝步驟多、工藝類型多，變卦的情況復雜歷史遺留問題：很多早期同意的種類在上市前研討缺乏，需求在變卦研討的過程中彌補.總體研討思緒在風險分析的根底上進展研討，證明變卦的合理性和可行性變卦理由相應的研討變卦內容變卦程度和風險分析.變卦研討的根本根據共性要求 已上市化學藥品變卦研討的技術指點原那么一 相關的研討指點原那么 其他資料個性特點 原料藥的特性 制劑的特性

2、 變卦對藥品的影響程度 研討用樣品的思索.類變更顯著變化單憑藥學研究工作可能無法完全證明可能需要進行生物等效性研究類變更中等程度變化通過相應的藥學研究工作證明變更前后產品品質一致一般不需要進行體內研究類變更微小變化對產品安全性、有效性和質量可控性基本不產生影響，所需研究較為簡單風險添加.處方變卦變卦輔料來源、型號和級別變卦輔料用量變卦輔料的種類 工藝變卦添加過程控制方法或嚴厲控制限制變卦制劑的外形、尺寸變卦消費設備不同消費原理的設備變卦制劑消費過程 .固體口服制劑變卦技術要求及案例分析原輔料的性質處方工藝研討工藝驗證質量研討B(tài)E評價穩(wěn)定性研討研討過程中各部分內容相互關聯(lián)、相互支持應根據變卦內容

3、和變卦對質量的影響程度確定研討工程和研討內容.變更類型原料輔料處方工藝驗證有關物質溶出釋放BE處方變更變更輔料用量（大幅度）變更輔料種類（大幅度）工藝變更普通片變更形狀緩釋片變更形狀 普通需求研討 選擇性的進展、簡化研討 普通無需進展應該留意詳細問題詳細分析.原料應結合原料藥的理化性質對制劑處方工藝需關注的內容進展評價對于口服固體制劑，重點關注與藥物溶出行為、穩(wěn)定性及體內吸收、療效相關的理化性質：溶解性、穩(wěn)定性光照、溫度、濕度、pH敏感性等、晶型、粒度、溶劑化物或水合物、BCS分類的情況等.案例分析：XXXX片變卦理由：改動工藝，提高消費效率變卦事項：由主藥與輔料熔融分散后制粒，改為主藥直接粉

4、碎后濕法混合制粒。變卦評價難溶性藥物，存在多晶型問題其中B晶型為有效晶型。由于主成分在熔融形狀和直接粉碎的形狀下，其晶型能夠會發(fā)生變化，進而對產品的臨床效果呵斥影響，屬于艱苦變卦。變卦研討：應建立有針對性的方法，證明變卦前后制劑中原料晶型沒有發(fā)生變化。.輔料重點評價新增輔料運用的合理性平安性的評價、相容性調查。對于早期上市的種類，應對處方中非常規(guī)輔料的實驗進展合理性分析。.案例：XXX顆粒變卦理由：改善產品的口感和溶化性變卦內容：新增了兩種輔料十二烷基硫酸鈉、三氯蔗糖變卦評價： 十二烷基硫酸鈉：主成分水溶性較差，可以改善藥物的疏水性；收載于各國藥典，用量符合口服平安限制。 三氯蔗糖：作為矯味劑

5、替代蔗糖，收載于美國藥典、美國，無毒、無刺激性，口服不吸收。 進口品處方中也運用了相應的輔料。變卦研討：用量挑選和相容性.處方挑選研討處方變卦應提供處方挑選研討資料應根據變卦的緣由，結合工藝的特點、原研制劑產品闡明書中的處方信息、重要指控目的的對比研討等進展對同時申報多個規(guī)格的情況，應關注不同規(guī)格之間處方工藝的異同，以便對BE實驗的設計提供根據.工藝研討應提供相應的工藝研討資料涉及到消費工藝的部分變卦，可重點對變卦內容進展研討；涉及到消費工藝的整體變卦，應對完好的消費工藝進展研討。處方變卦經常也會帶來相應的工藝調整經過工藝研討確定的關鍵步驟和關鍵工藝參數應是工藝驗證的重點內容.處方工藝研討中關

6、注的問題研討手段的多元性：文獻資料、實驗設計、既往消費閱歷常規(guī)的質量研討工程：硬度、崩解時限、脆碎度、含量及含量均勻度、溶出曲線、有關物質在研討過程中，還應該留意針對變卦內容設置更具支持性的評價目的.案例：XXX片變卦理由: 顆粒的流動性、可壓性差，導致壓片機機械磨損大，沖模改換頻繁變卦內容：變卦處方中的輔料變卦研討 主要以硬度、溶出度、片重差別為考核目的、進展了三個不同處方的挑選 進展三批驗證，報告提供的數據包括：批號、批量、收率、廢品檢驗結果.變卦評價 不能闡明新處方制備的顆粒在流動性和可壓性方面有明顯改善，變卦合理性缺乏。 針對變卦理由，合理的調查目的可以從下面一些角度來設計。 原料藥的

7、粒度、晶型、批間差別和控制 顆粒的 流動性和可壓性：休止角、粒度分布、密度、孔隙率等。壓片過程的察看：片外觀、邊緣磨損的情況、能否存在裂片等。 .工藝驗證工藝驗證的普通原那么和方法FDA，2021.11工藝驗證定義：搜集并評價從工藝設計階段直到消費的數據，用這些數據確立科學根據以證明該工藝可以一直如一地消費優(yōu)質產品。工藝驗證設計到產品生命周期及消費中所開展的一系列內容。勝利的驗證程序取決于來自產品和工藝開發(fā)的信息與閱歷消費企業(yè)該當： 了解變化來源 檢測變化存在與程度 了解變化與工藝以及最終對產品參數的影響 運用與工藝和產品中出現(xiàn)的風險相順應的方法控制變化.工藝驗證工藝驗證的根本要素：批號、批量

8、、消費設備、工藝條件和關鍵工藝步驟、關鍵工藝參數及工藝參數的可接受范圍、中間體控制、各項檢測的抽樣方法及方案、檢測方法、驗證結果。關注重點： 工藝驗證工程應根據變卦內容合理設置 評價方法和評價目的的合理性 工藝驗證的批量與設備相順應.工藝驗證工程應根據變卦內容合理設置 以混合步驟為例變更情況混合步驟影響評估驗證研究小劑量片濕法制粒變更為直接壓片非常重要應增加取樣點、取樣頻次大劑量片變更處方中的輔料成分一般重要按照一般要求進行，關注變更前后的情況常釋片增加/刪除薄膜包衣不太重要可以不單獨進行.評價方法和評價目的的合理性以混合均勻度取樣為例.工藝驗證的批量應該與設備的消費才干相匹配風險：無法模擬真

9、實消費的形狀設備生產能力混合制粒機40kg總混機80kg驗證批量1萬片2kg（片重200mg）不匹配！.質量研討質量研討的重要性：可行的檢測方法，合理的評價目的是處方工藝挑選研討的根底。實踐申報中，很多處方工藝變卦的種類由于質量研討不完善而不同意。重點關注問題 質量規(guī)范的工程、方法和限制的評價 參比樣品的選擇 有關物質調查和雜質譜對比研討 溶出度對比研討.質量規(guī)范的評價：從工程設置、分析方法和控制限制三個方面，進展比較分析 原料藥的性質和質量規(guī)范； 現(xiàn)行的藥典規(guī)范中國藥典、USP、EP、BP 等等 本品的規(guī)范 雜質研討指點原那么假設國內外藥典或相關規(guī)范對該種類質控要求特別是某些關鍵工程，如有關

10、物質、溶出度等曾經提高，應相應提高質量規(guī)范.案例：對乙酰氨基酚片的有關物質限制CP2010原料CP2010制劑BP2013原料BP2013制劑對氨基酚（降解雜質）0.005%0.1%50ppm0.1%對氯苯乙酰胺（毒性雜質）0.005%10ppm10ppm其他單雜0.1%0.05%0.25%總雜0.5%其他總雜不得過0.1%.質量對比樣品的選擇對原研品進展必要的調查，能否進口，劑型，規(guī)格，包裝方式。原那么上應采用原研產品進展質量對比。假設原研產品曾經在國內上市，但與擬變卦制劑的劑型不同，建議采用一樣給藥途徑的原研產品，作為雜質研討的對比樣品。假設原研產品未在我國上市，應選擇適宜的參比制劑，并對

11、參比樣品的合理性進展評價。.有關物質的對比研討方法適用性驗證： 處方變卦能夠引入新的輔料，工藝變化也能夠引入新的雜質 應評價檢測方法對變卦后樣品的適用性、所進展的驗證任務能否完善 重點關注降解雜質和毒性雜質 必要時修訂有關物質方法雜質譜對比研討： 變卦后樣品的雜質種類和含量與參比制劑能否一致 超越鑒定限制的雜質尤其是變卦后新增的應予以充分關注。.溶出/釋放曲線的對比研討方法適用性驗證： 對檢測方法對變卦后樣品的適用性進展評價，并提供驗證資料 經過方法學研討確認方法包括溶出方法、介質、轉速等能否適用于變卦后的樣品處方工藝變卦能夠引入新的輔料，溶出度檢查方法也能夠發(fā)生變卦，需求對溶出量測定方法能否

12、適用進展方法學驗證.常釋制劑應首先確認其BCS生物藥劑學分類系統(tǒng) 藥物的溶解性 藥物對腸壁的浸透性BCS 類高溶解性、高滲透性BCS 類低溶解性、高滲透性BCS 類高溶解性、低滲透性BCS類低溶解性、低滲透性.高溶解性，高通透性的原料藥餐后胃平均保管排空T50%是15-20min當藥物在0.1M鹽酸中15min溶出85%以上時，普通以為藥物體內吸收速度與程度不再依賴于胃排空速率。如藥物溶出比胃排空速率慢，那么需求在多種介質中對藥物溶出行為進展調查。溶出比較實驗 介質：建議首選900ml0.1M鹽酸溶液 方法：轉籃法100r/min，槳法50r/min 假設15min85%，多種pH介質比較 .

13、高溶解性，低通透性的原料藥藥物的浸透過程是吸收的主藥限速步驟首選規(guī)范中溶出度檢查條件低溶解性的原料藥藥物的溶出過程會影響體內吸收溶出比較實驗要求不同pH介質進展溶出比較，如水、0.1M鹽酸溶液、pH4.5-7.5緩沖液普通不運用含有機溶劑的介質，有充分根據，介質中可加適量的外表活性劑原料藥和處方中輔料屬于pH非敏感型的，溶出曲線比較可僅采用2種緩沖體系進展.穩(wěn)定性研討實驗設計 普通應采用3批變卦后樣品進展6個月加速及長期留樣調查 應涵蓋與變卦內容親密相關的工程進展評價，并分析其變化趨勢 根據研討結果，貯藏條件和有效期關注問題 關鍵工程不能缺失 數據報告應準確符合要求？ 對明顯的趨勢性變化應分析

14、和研討.BE評價普通來說，類變卦能夠影響到體內效果的發(fā)揚，應該進展BE研討詳細情況應結合變卦類型、原料藥性質、既往研討根底、原研品信息、國內外相關的資料進展評價懇求免除生物等效性實驗，可思索進展臨床驗證.案例：XXXX緩釋片變卦理由：制粒工序變卦變卦內容：產品的制粒工序由A地點變?yōu)锽地點，處方工藝變卦前后根本一致變卦評價： 緩釋機理為骨架緩釋型，制粒工藝為關鍵工藝步驟，對于產質量量的一致性影響很大。 當血藥濃度高于治療范圍時，不良反響出現(xiàn)的機率增大，通常進展個體化治療，部分患者用藥劑量需根據臨床監(jiān)測進展調整研討內容 由于劑型和藥物臨床特性，應進展BE研討.案例回想：XXX薄膜包衣變卦理由：去包

15、裝暴露時間過長會導致產品包衣層變微黃，不能符合“白色或類白色的性狀要求變卦內容： 在片芯處方及工藝不變的前提下，對包衣的處方進展優(yōu)化 添加羥丙甲纖維素4-10mPa、羥丙甲纖維素30-60mPa兩種輔料，用二氧化鈦取代滑石粉，添加了遮光效果。變卦評價：產品臨床療效確切，與原研品規(guī)格一致，變卦提高產品的質量，合理.變卦研討原料特點： 水溶性較好 存在多晶型，但由于僅變卦了包衣資料，片芯的處方和制備工藝未變，可以不再要求。輔料： 片芯處方不變 衣膜新增三種輔料：二氧化鈦、羥丙甲纖維素410mPa、羥丙甲纖維素30-60mPa 新增輔料與主成分1：1混合進展了相容性實實驗，分別在強光、高溫、高濕的條

16、件下放置10天，調查其外觀、有關物質與含量.處方挑選 影響要素實驗下的樣品，以有關物質、含量和溶出度為目的，對包衣液成分、比例、包衣厚度也進展了挑選，最終確定處方。工藝研討和驗證 由于包衣成分變化，因此由一次包衣變卦為兩次包衣 僅進展了包衣工藝的變卦，因此進展包衣工序的驗證 驗證參數包括：高效包衣機預熱、噴霧包衣液1、第一次枯燥、噴霧包衣液2、第二次枯燥的工藝參數控制情況，各批次產品的質量檢測結果.質量研討 研討根據：原規(guī)范、USP、中國藥典2021年版增補本征求意見稿 有關物質：研討了主要降解雜質雜質和雜質，知雜質選擇同USP由于有關物質流動性比例調整，進展了全面的方法學驗證自制品的雜質程度不低于市售根據穩(wěn)定性結果制定了有關物質限制，嚴于USP限制. 溶出度對比分析：檢測方法的驗證：輔料干擾pH1.0、pH5.4、pH6.8和水中進展了溶出曲線對