生產(chǎn)設(shè)備、容器具清潔驗證方案

1、文件名稱生產(chǎn)設(shè)備、容器具清洗驗證方案文件編號XX-V-VP-040-01起草人起草日期起草部門生產(chǎn)開發(fā)部共19頁審核人審核日期審核部門生產(chǎn)開發(fā)部機密審核人審核日期審核部門質(zhì)量保證部分發(fā)份數(shù)批準人批準日期生效日期2分發(fā)部門生產(chǎn)開發(fā)部、質(zhì)量控制部版本號01 TOC o 1-5 h z HYPERLINK l bookmark0 o Current Document .目的2 HYPERLINK l bookmark2 o Current Document .范圍2 HYPERLINK l bookmark4 o Current Document .職責(zé)2.定義與縮略語3定義3 HYPERLINK

2、l bookmark11 o Current Document 縮略語3.參考文件.概述.確認前準備 HYPERLINK l bookmark17 o Current Document 人員培訓(xùn)確認3 HYPERLINK l bookmark20 o Current Document 文件的確認4. 確認的實施4最終淋洗法4 HYPERLINK l bookmark25 o Current Document 擦拭取樣法4 HYPERLINK l bookmark27 o Current Document 清潔驗證檢驗方法5可接受限度5 HYPERLINK l bookmark29 o Curr

3、ent Document 取樣及檢測情況6 HYPERLINK l bookmark31 o Current Document 偏差管理7 HYPERLINK l bookmark33 o Current Document 變更控制79確認總結(jié)710變更歷史8 HYPERLINK l bookmark35 o Current Document 11附件清單8附件2文件確認記錄記錄編號：XX-V-R-040-01-002序號文件名稱可接受標準已批準最新版文件1人員進出潔凈區(qū)管理規(guī)程口是口否口是口否2血漿袋輸送系統(tǒng)清潔標準操作規(guī)程口是口否口是口否3破碎機清潔標準操作規(guī)程口是口否口是口否4離心機清潔

4、標準操作規(guī)程是口否口是口否5壓濾機清潔標準操作規(guī)程口是口否口是口否6超濾器清潔標準操作規(guī)程口是口否口是口否7灌裝機清潔標準操作規(guī)程口是口否口是口否8濾芯清潔標準操作規(guī)程口是口否口是口否9罐清潔操作規(guī)程口是口否口是口否結(jié)論：口通過口失敗日期：簽字（驗證小組）:如果“失敗”:參見偏差記錄（編號：XX-V-R-040-01-008）o備注附件3內(nèi)表面積計算記錄記錄編號：XX-V-R-040-01-003序號名稱最小蛋白總量設(shè)備內(nèi)表面積1配制罐30kg11.28m22巴氏滅活罐30kg11.28m23緩沖罐30kg0.88 m24濾芯20寸30kg0.35 m25濾芯30寸30kg0.50 m26管道

5、30kg5.61 m2設(shè)備總內(nèi)表面積為：29.9 m2結(jié)論：口通過口失敗日期：簽字(驗證小組)：如果“失敗”：參見偏差記錄(編號:XX-V-R-040-01-008)。備注附件4取樣記錄附件4取樣記錄記錄編號：XX-V-R-040-01-004清潔殘留物名稱：蛋白樣品 編號設(shè)備名稱設(shè)備編號取樣部位取樣 方法取樣人取樣日期生產(chǎn)批號淋1.1融漿罐淋洗法擦1.2離心機擦拭法擦1.3壓濾機擦拭法淋1.4超濾器淋洗法淋1.5配制罐淋洗法淋1.6巴氏滅活 罐淋洗法淋1.7緩沖罐淋洗法擦1.8濾芯擦拭法擦L9濾芯擦拭法結(jié)論：口通過口失敗日期：簽字(驗證小組)：如果“失敗”：參見偏差記錄(編號:XX-V-R-

6、040-01-008)o備注樣品編號設(shè)備名稱檢查項目及標準檢查結(jié)果檢查項目合格標準淋1.1融漿罐目測情況所有部件表面、內(nèi) 壁無可見殘留物三氯乙酸滴定無絮狀沉淀微生物殘留量100CFU/ml擦1.2離心機目測情況所有部件表面、內(nèi) 壁無可見殘留物三氯乙酸滴定無絮狀沉淀微生物殘留量25CFU/25cm2擦1.3壓濾機目測情況所有部件表面、內(nèi) 壁無可見殘留物三氯乙酸滴定無絮狀沉淀微生物殘留量S50CFU/25cm2淋1.4超濾器目測情況所有部件表面、內(nèi) 壁無可見殘留物三氯乙酸滴定無絮狀沉淀微生物殘留量50CFU/ml淋1.5配制罐目測情況所有部件表面、內(nèi) 壁無可見殘留物產(chǎn)品碳殘留量0.04g/L微生物

7、殘留量50CFU/ml淋1.6巴氏滅活 罐目測情況所有部件表面、內(nèi) 壁無可見殘留物產(chǎn)品碳殘留量0.04g/L微生物殘留量50CFU/ml淋1.6緩沖罐目測情況所有部件表面、內(nèi) 壁無可見殘留物產(chǎn)品碳殘留量0.003 g/L附件5清潔效果檢查記錄（詳見檢測報告）記錄編號：XX-V-R-040-01-005微生物殘留量50CFU/ml擦1.7濾芯（20 寸）目測情況所有部件表面、內(nèi) 壁無可見殘留物產(chǎn)品碳殘留量0.004mg/L微生物殘留量5CFU/25cm2擦1.8濾芯（30 寸）目測情況所有部件表面、內(nèi) 壁無可見殘留物產(chǎn)品碳殘留量0.004mg/微生物殘留量5CFU/25cm2結(jié)論：口通過口失敗日

8、期：簽字（驗證小組）：如果“失敗”:參見偏差記錄（編號：XX-V-R-040-01-008）。備注附件6清潔后第一天目測檢查記錄記錄編號：XX-V-R-040-01-006設(shè)備名稱設(shè)備編號檢查要求檢查結(jié)論檢查日期檢查人復(fù)核人融漿罐離心機壓濾機超濾器配制罐巴氏滅活罐緩沖罐濾芯（20寸D濾芯（30寸）結(jié)論：口通過口失敗日期：簽字（驗證小組）：如果“失敗”：參見偏差記錄（編號：XX-V-R-040-01-008）o備注附件7清潔后第 天微生物限度檢查記錄（詳見檢測報告）設(shè)備名稱設(shè)備編號取樣編號取樣人/日期標準要求檢測結(jié)果檢測人/日期復(fù)核人/日期融漿罐微生物限度應(yīng)50CFU/25cm2離心機微生物限度

9、應(yīng)25CFU/25cm2壓濾機微生物限度應(yīng)50CFU/25cm2超濾器微生物限度應(yīng)25CFU/25cnr配制罐微生物限度應(yīng)25CFU/25cm2巴氏滅活罐微生物限度應(yīng)25CFU/25cm2緩沖罐微生物限度應(yīng)25CFU/25cm2結(jié)論：口通過口失敗日期：簽字（驗證小組）：如果“失敗”：參見偏差記錄（編號:XX-V-R-040-01-008）o記錄編號：XX-V-R-040-01-007備注附件8偏差記錄記錄編號：XX-V-R-040-01-008確認名稱偏差描述:偏差分類：嚴重微小實施部門設(shè)備工程師/日期: 原因調(diào)查及處理措施：驗證管理員/日期:實施部門主管/日期:QA經(jīng)理/日期：備注：驗證管理

10、員/日期: 質(zhì)量負責(zé)人/日期：附件9變更記錄記錄編號：XX-V-R-040-01-009變更內(nèi)容:變更分類:關(guān)鍵I一般I 微小實施部門設(shè)備工程師/日期:驗證管理員/日期:評價及結(jié)論實施部門主管/日期:QA經(jīng)理/日期：驗證管理員/日期:質(zhì)量受權(quán)人/日期:備注:.目的生產(chǎn)過程中，由于存在藥物的殘留，因此在連續(xù)生產(chǎn)一段時間后及更換品種時極易 造成微量污染，主要污染來自設(shè)備清潔不徹底，因此制定切實可行的設(shè)備清潔操作程序 并按該程序進行清潔后，設(shè)備上的殘留物（可見的與不可見的，包括前一批次或前一品 種的殘留物及清洗過程中的殘留溶劑）達到了規(guī)定的清潔限度要求，不會對將生產(chǎn)的產(chǎn) 品造成交叉污染，以保證產(chǎn)品的

11、質(zhì)量。.范圍驗證范圍為清潔規(guī)程、清潔的有效期，將從目測設(shè)備表面有無殘留物，儀器檢測設(shè) 備內(nèi)表面的化學(xué)殘留量限度、微生物限度是否符合規(guī)定標準等方面檢測評估。.職責(zé)生產(chǎn)開發(fā)部負責(zé)起草確認方案；負責(zé)審核確認方案和起草確認的報告；負責(zé)收集文件資料；負責(zé)提供驗證所需的資料；設(shè)備部計量人員負責(zé)對所用儀表、計量器具進行校驗，并提供校驗合格證明；質(zhì)量保證部負責(zé)驗證方案和報告的審核；負責(zé)過程監(jiān)督，確保質(zhì)量管理的原則體現(xiàn)在驗證過程之中；參與及指導(dǎo)驗證的實施、結(jié)果評價；協(xié)調(diào)驗證中各相關(guān)部門；質(zhì)量控制部負責(zé)對驗證方案的實施過程中與檢測有關(guān)的活動；質(zhì)量受權(quán)人負責(zé)驗證文件的批準；參加人員部門職責(zé)簽字日期生產(chǎn)開發(fā)部方案起草

12、確認質(zhì)量保證部方案審核過程監(jiān)督質(zhì)量控制部相關(guān)測試質(zhì)量受權(quán)人方案的批準4,定義與縮略語定義校驗證明某個儀器或裝置在適當(dāng)?shù)牧砍谭秶鷥?nèi)所測得的結(jié)果與參照物，或可追溯的標準相比 在規(guī)定限度內(nèi)；確認證明設(shè)備或輔助系統(tǒng)，安裝正確、工作正常、確實產(chǎn)生預(yù)期的結(jié)果，并以文件佐證的行 為。確認是驗證的一部分，但單獨的確認步驟不構(gòu)成工藝驗證；驗證為某一特定的工藝、方法或系統(tǒng)能夠持續(xù)地產(chǎn)生符合既定接受標準的結(jié)果提供充分保證 的文件程序；縮略語cGMP：現(xiàn)行藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范VMP：驗證主計劃5.參考文件 EU GMP WHO GMP中國藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010）消毒技術(shù)規(guī)范（2002版）.概述對設(shè)備、容器具進

13、行清潔是防止產(chǎn)品交叉污染的必要手段，通過有效的清潔，可將產(chǎn)品 殘留在設(shè)備中的物質(zhì)，減少到最低限度，不影響產(chǎn)品質(zhì)量和安全性。.確認前準備人員培訓(xùn)確認目的檢查并確認所有參與執(zhí)行確認的人員是否已得到培訓(xùn)，并在培訓(xùn)記錄上簽字。方法對照驗證小組清單檢查培訓(xùn)檔案并記錄?？山邮軜藴黍炞C小組成員均已經(jīng)過培訓(xùn)，并在培訓(xùn)記錄上簽字。確認結(jié)果將確認結(jié)果填入附件1人員培訓(xùn)確認記錄中。7.2文件的確認目的檢查驗證所需文件是否齊全，是否已經(jīng)過批準。方法按下面所列文件清單進行逐項檢查：人員進出潔凈區(qū)管理規(guī)程血漿袋輸送系統(tǒng)清潔標準操作規(guī)程 離心機清潔標準操作規(guī)程 壓濾機清潔標準操作規(guī)程 超濾器清潔標準操作規(guī)程 灌裝機清潔標準

14、操作規(guī)程 濾芯清潔標準操作規(guī)程 罐清潔操作規(guī)程可接受標準已經(jīng)過批準并且是最新版文件。確認結(jié)果將結(jié)果記錄在附件2文件確認記錄中。8.確認的實施最終淋洗法取樣過程設(shè)備清潔過程中，收集的最后淋洗液由質(zhì)量保證部用250ml具塞碘量瓶對洗液 進行取樣，貼好標簽送至質(zhì)量控制部檢測殘留量，具體操作按設(shè)備清潔取樣標準sop進 行。同時取一份淋洗水作為空白對照。取樣時間：收集最后一次淋洗液作為測試樣品。取樣工具：淋洗液用250ml具塞碘量瓶取，如需檢測微生物限度，需用無菌具 塞碘量瓶取樣。取樣方法的驗證：見取樣方法驗證方案。擦拭取樣法取樣過程在淋洗干凈的設(shè)備表面上，用沾有水的細棒劃一塊5cmx5cm的方塊。將用

15、純化水潤濕后的藥簽頭按在取樣表面上，用力使其彎曲，平穩(wěn)而緩慢地擦拭 取樣表面，在向前移動的同時將其從一邊移到另一邊上，擦拭過程應(yīng)覆蓋整個取樣表面。 翻轉(zhuǎn)藥簽，讓藥簽的另一面也進行擦拭，但與前次擦拭的移動方向垂直。具體見下圖：擦拭完畢，將取樣后的藥簽剪去柄后放入具塞試管中，在試管上注明有關(guān)取樣信 息，送至質(zhì)量控制部進行檢測殘留物濃度。如需檢測表面微生物限度，需用無菌藥簽和 無菌具塞試管進行擦拭取樣。8.1.2取樣方法的驗證：見取樣方法驗證方案。清潔驗證檢驗方法將生產(chǎn)工藝所接觸到的設(shè)備分為兩部分，一部分從分離組分到得到原液，另一部分 為從原液配制到分裝結(jié)束。其中第一部分的化學(xué)殘留量檢測采用三氯乙酸

16、滴定法，第二 部分的化學(xué)殘留量檢測采用TOC法。目測檢查：按照設(shè)備清潔SOP進行清潔后，立即進行目測檢視，設(shè)備、容器 具內(nèi)、外表面應(yīng)無可見殘留物?；瘜W(xué)殘留量檢測三氯乙酸滴定法取10%的三氯乙酸與等量的淋洗水/溶解水混合均勻，觀察有無絮狀沉淀。TOC 法本公司有型號為TOC-V總有機碳分析儀一臺，本次部分清潔驗證的取樣擬采用 TOC進行檢測，已進行過”TOC方法檢測殘留含量的分析方法驗證”。制備曲線：選擇兩點。點(純化水)、最高點(300mg/L)o測定方法：機器準備完成后，設(shè)置曲線，進樣，在曲線進樣完成后，先測定空白樣品， 再測定樣品溶液。結(jié)果計算：樣品殘留量為樣品溶液的測定結(jié)果-空白樣品殘留

17、量。微生物殘留檢測淋洗水和擦拭法取樣后的樣品均按中國藥典2010版二部微生物限度檢查法檢測?？山邮芟薅仍O(shè)備清潔完成應(yīng)達到以下方面的清潔目標，才能說明該設(shè)備已經(jīng)清潔干凈。目測標準：設(shè)備經(jīng)清潔完畢后，經(jīng)目測檢查所有部件表面、內(nèi)壁無可見殘留物。化學(xué)殘留物標準：設(shè)備清潔完畢后，按照允許最高殘留濃度為lOppm計算出的殘留限度。設(shè)備中產(chǎn)品總允許殘留量=1 Oppmx最小蛋白質(zhì)總量=1 Oppmx3Okg=O.3g 當(dāng)采用三氯乙酸滴定法檢測殘留蛋白時，無絮狀沉淀則判為無殘留蛋白。微生物限度標準對于淋洗液取樣，A級微生物限度1 CFU/ml； B級微生物限度W5CFU/ml； C級微生物 限度S50CFU/

18、ml； D級微生物限度WlOOCFU/ml。對于擦拭法取樣，A級微生物限度1 CFU/25cm2； B級微生物限度S5CFU/25cm2； C級 微生物限度W25CFU/25cm2； D級微生物限度W5OCFU/25cm2。各采用淋洗取樣設(shè)備可接受限度殘留量限度：計算方法：每ml淋洗液中允許碳殘留量=（設(shè)備允許殘留量x單體設(shè)備內(nèi)表面積）/（設(shè) 備總內(nèi)表面積x淋洗液體積）x回收率的最低限度X32%微生物限度A級微生物限度VI CFU/ml； B級微生物限度W5CFU/ml； C級微生物限度S50CFU/ml； D級微生物限度三100CFU/ml。各采用擦拭法取樣的設(shè)備、容器可接受限度殘留量限度計

19、算方法：每25cm2允許碳殘留量=設(shè)備允許殘留量/設(shè)備總內(nèi)表面積x25cm2x回收率的 最低限度x32%8.452微生物限度對于擦拭法取樣，A級微生物限度1 CFU/25cm2； B級微生物限度W5CFU/25cm2； C級 微生物限度W25CFU/25cm2； D級微生物限度W5OCFU/25cm2。8.4.5難清潔部位及取樣部位對于采用淋洗法取樣的設(shè)備，可在設(shè)備底閥出口采集設(shè)備淋洗水進行相應(yīng)指標的 檢驗。對于需要擦拭取樣的設(shè)備，根據(jù)設(shè)備的型號，確定最難清潔部位為具體取樣部位。設(shè)備總內(nèi)表面積計算，見附件3。取樣及檢測情況在人血白蛋白精制完成后每批進行清潔,在清潔進行到最終淋洗將結(jié)束時用普通取 樣瓶和無菌取樣瓶分別取淋洗水，取微生物樣品時要注意避免取樣造成污染。同時按擦 拭取樣方法對設(shè)備取表面殘留物樣和表面微生物樣，應(yīng)先取微生物樣后在臨近位置取殘 留物樣。樣品應(yīng)及時貼上標簽，表明取樣日期，取樣編號等送檢。共需三次連續(xù)的清潔 驗證檢測。取樣記錄見附件4,清潔效果檢查記錄見附件5。設(shè)備清潔后存放時限的驗證三批生產(chǎn)結(jié)束后，對設(shè)備清潔后存放時限進行驗證，清潔后第4天、第7天、第8天對 設(shè)備的清潔情況進行檢查，對于一般生產(chǎn)區(qū)所存放的設(shè)備，僅需要對設(shè)備內(nèi)表面有無可 見異物等進行目測檢查，而對于潔凈區(qū)內(nèi)的設(shè)備除了目檢外還要求對其微