高同型半胱氨酸血癥診療指南

1、高同型半胱氨酸血癥診療指南概述同型半胱氨酸是一種含硫氨基酸，為蛋氨酸代謝過(guò)程中的中間產(chǎn)物。由于各種原因?qū)е峦桶腚装彼岽x受阻，體內(nèi)同型半胱氨酸異常堆積，外周血中同型半胱氨酸升高，即為同型半胱氨酸血癥（homocysteinemia）或高同型半胱氨酸血癥。狹義的同型半胱氨酸血癥（同型半胱氨酸尿癥，homocystinuria）特指由于胱硫醚-合成酶（cystathionine -synthase，CBS）缺乏，導(dǎo)致同型半胱氨酸在血和尿中異常增高，又稱經(jīng)典型同型半胱氨酸血癥。 病因和流行病學(xué)高同型半胱氨酸血癥病因復(fù)雜，主要分為先天遺傳型及后天獲得型。后天獲得型可由生活方式、飲食習(xí)慣、基礎(chǔ)疾?。ㄌ?/p>

2、尿病、腦卒中、慢性腎臟病、腫瘤等）及藥物等因素導(dǎo)致。先天遺傳型主要由以下3種原因引起： CBS缺乏、鈷胺素合成障礙及鈷胺素合成障礙。其中CBS缺乏導(dǎo)致經(jīng)典型同型半胱氨酸血癥，屬于常染色體隱性遺傳性疾病，是位于染色體21q22.3編碼CBS的基因缺陷所致。CBS缺乏將影響同型半胱氨酸的轉(zhuǎn)硫途徑，使其在轉(zhuǎn)化為胱硫醚及半胱氨酸的過(guò)程中出現(xiàn)障礙，造成同型半胱氨酸在體內(nèi)的異常堆積。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球高同型半胱氨酸血癥的發(fā)病率是57，其中經(jīng)典型高同型半胱氨酸血癥發(fā)病率在活產(chǎn)新生兒中為1/300 0001/200 000。研究顯示，我國(guó)高同型半胱氨酸血癥的發(fā)病率是27.5，遠(yuǎn)高于一些發(fā)達(dá)國(guó)家，在北部地區(qū)、沿海地區(qū)

3、患病率更高。臨床表現(xiàn)該病患兒出生時(shí)多無(wú)異常，嬰兒期臨床表現(xiàn)并無(wú)特異性，僅表現(xiàn)為生長(zhǎng)和發(fā)育遲緩。常于3歲有眼部癥狀和體征后得以診斷。1.視力受損異位晶狀體所致的近視和虹膜震顫等癥狀可在3歲后出現(xiàn)，晚期可合并散光、青光眼、葡萄腫、白內(nèi)障、視網(wǎng)膜剝離及視神經(jīng)萎縮。2.智力障礙 較常見(jiàn)，主要表現(xiàn)為進(jìn)展性智力障礙。維生素B6治療敏感型患者智力障礙較輕。3.精神或行為障礙大約50患兒可出現(xiàn)，20患兒合并驚厥。4.骨骼受累類似馬方綜合征表現(xiàn)，或合并脊柱側(cè)凸，漏斗胸，雞胸，膝外翻及弓形足，X線可見(jiàn)全身性骨質(zhì)疏松。5.血栓性疾病發(fā)生于各個(gè)年齡段，可累及各類血管，尤其是腦血管。高水平同型半胱氨酸血癥可改變血管壁及

4、增加血小板黏附性，出現(xiàn)視神經(jīng)萎縮、癱瘓、肺心病及腎性高血壓。6.自發(fā)性氣胸和急性胰腺炎較少見(jiàn)。輔助檢查1.血液、尿液檢查 可采用氨基酸分析、液相串聯(lián)質(zhì)譜儀、放射免疫、免疫熒光偏振、循環(huán)酶法等多種檢測(cè)技術(shù)檢測(cè)血液及尿液。典型表現(xiàn)為血中蛋氨酸、同型半胱氨酸升高，胱氨酸降低甚至測(cè)不出。此類化合物在尿液中不穩(wěn)定，容易分解，故取樣時(shí)應(yīng)選擇新鮮尿液進(jìn)行檢測(cè)。新生兒出生時(shí)可通過(guò)血、尿氨基酸檢測(cè)篩查該病，但對(duì)于維生素B6治療反應(yīng)型的患兒通常不夠敏感。2.酶活性測(cè)定 產(chǎn)前可通過(guò)羊水穿刺獲取羊膜腔細(xì)胞或絨毛檢測(cè)是否存在酶的缺陷，出生后可通過(guò)肝組織活檢進(jìn)行。不同的突變類型酶活性可有不同。3.基因分析 檢測(cè)致病基因，

5、有助于病因診斷、指導(dǎo)家系成員的遺傳咨詢及產(chǎn)前診斷。診斷生長(zhǎng)發(fā)育遲緩及精神神經(jīng)異常的患者，結(jié)合血蛋氨酸、同型半胱氨酸升高，血胱氨酸降低，尿同型半胱氨酸升高，CBS酶活性降低及編碼CBS的基因缺陷可以確診經(jīng)典型同型半胱氨酸血癥。不能確診病例應(yīng)長(zhǎng)期隨診。鑒別診斷經(jīng)典型同型半胱氨酸血癥需與血同型半胱氨酸升高的其他疾病相鑒別，包括鈷胺素代謝障礙所致同型半胱氨酸血癥、葉酸代謝障礙導(dǎo)致的疾?。ㄈ鐏喖谆摎涿溉毕菁皝喖谆臍淙~酸還原酶缺陷），還有獲得性的如維生素B12及葉酸缺乏等：1.年齡、性別 經(jīng)典型同型半胱氨酸血癥嬰兒期表現(xiàn)多無(wú)特異性，發(fā)病主要在3歲以后。鈷胺素代謝障礙所致同型半胱氨酸血癥及葉酸代謝障礙引

6、起的疾病起病較早，多于嬰兒期發(fā)病。獲得性維生素B12及葉酸缺乏發(fā)病年齡普遍較晚。上述疾病發(fā)病均無(wú)明顯男女差異。2.家族史 經(jīng)典型同型半胱氨酸血癥通常有家族史，家族史也見(jiàn)于遺傳性的甲基丙二酸血癥及葉酸代謝障礙性疾病，獲得性的維生素B12及葉酸缺乏可因飲食習(xí)慣相同而出現(xiàn)發(fā)病人群聚集的現(xiàn)象。3.臨床表現(xiàn) 經(jīng)典型同型半胱氨酸血癥典型的臨床表現(xiàn)包括智力低下、晶狀體異位及骨骼改變。鈷胺素代謝障礙所致同型半胱氨酸血癥常見(jiàn)智力低下，可見(jiàn)腎動(dòng)脈栓塞、溶血尿毒綜合征、肺動(dòng)脈高壓以及視神經(jīng)萎縮，無(wú)晶體異位及骨骼畸形。亞甲基脫氫酶缺陷及亞甲基四氫葉酸還原酶缺陷主要以神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)為主，無(wú)骨骼及眼部病變。其中亞甲基四氫葉

7、酸還原酶缺陷根據(jù)發(fā)病年齡可分為早發(fā)型和晚發(fā)型，兩者臨床表現(xiàn)差異性很大。早發(fā)型多于嬰幼兒期起病，病情嚴(yán)重，可表現(xiàn)為發(fā)育遲緩、小頭畸形、共濟(jì)失調(diào)、運(yùn)動(dòng)異常、精神異常、癲癇發(fā)作、昏迷、呼吸暫停甚至死亡。晚發(fā)型可于兒童期甚至成人期發(fā)病，表現(xiàn)為精神障礙、癲癇、共濟(jì)失調(diào)等，易出現(xiàn)腦血管意外。4.實(shí)驗(yàn)室檢查 上述疾病均有血同型半胱氨酸的升高。經(jīng)典型同型半胱氨酸血癥可有胱氨酸降低甚至測(cè)不出、蛋氨酸水平增高，鈷胺素代謝障礙和亞甲基四氫葉酸還原酶缺陷所致同型半胱氨酸血癥蛋氨酸水平降低；鈷胺素代謝障礙所致同型半胱氨酸血癥通常存在巨幼細(xì)胞性貧血。5.基因檢測(cè) 經(jīng)典型同型半胱氨酸血癥為編碼CBS的基因缺陷所致，該基因定

8、位于染色體21q22.3，可有140余種突變類型。鈷胺素合成障礙目前已知存在7種缺陷，分別為cblC、cblD（包括cblD變異1型）、cblE、cblG、cblF、cblJ和cblX。缺陷類型為cblC、cblD（不包括變異1型和2型）、cblF、cblJ和cblX的患者存在高同型半胱氨酸血癥的同時(shí)可伴隨甲基丙二酸血癥（methylmalonic acidemia）。cblC型為位于染色體1p34.1編碼的MMACHC基因缺陷，cblD型為位于染色體2q23.2編碼MMADHC基因缺陷，cblF為位于染色體6q13編碼LMBRD1基因缺陷，cblJ為位于染色體14q24.3編碼ABCD4基因

9、缺陷，cblX為位于X染色體上Xq28的HCFC1基因缺陷。cblE、cblG和cblD變異1型缺陷不伴甲基丙二酸血癥，cblE型為位于染色體5p15.2p15.3編碼的MTRR基因缺陷，cblG型為位于染色體1q43的MTR基因缺陷，cblD變異1型為位于染色體2q23.2的MMADHC基因缺陷。亞甲基四氫葉酸還原酶缺乏則是位于染色體1p36.3的MTHFR基因缺陷導(dǎo)致。6.酶學(xué)檢測(cè) 經(jīng)典型同型半胱氨酸血癥為胱硫醚-合成酶缺陷，酶學(xué)檢測(cè)可有不同程度酶活性的減低。治療治療目的在于降低血清中同型半胱氨酸水平，促進(jìn)患兒的神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育、延緩并發(fā)癥的進(jìn)展。1.維生素B6治療 根據(jù)患者對(duì)治療的反應(yīng)不同，

10、可分為有反應(yīng)型和無(wú)反應(yīng)型。新生兒、嬰幼兒維生素B6劑量為50250mg/d，兒童及成人維生素B6劑量為50500mg/d。對(duì)維生素B6治療有反應(yīng)型的患者，大劑量維生素B6（2001000mg/24h）可明顯著改善病情，但應(yīng)避免長(zhǎng)期服用。治療有效者可將維生素B6減至最小劑量長(zhǎng)期維持。部分患兒可因葉酸缺乏而對(duì)治療無(wú)反應(yīng)，可加用葉酸口服（15mg/d），并根據(jù)血維生素B12濃度給予維生素B12口服治療，劑量為1mg/d至1mg/周。對(duì)治療無(wú)反應(yīng)者，可予維生素B6 50100mg/d維持。2.飲食療法 對(duì)大劑量維生素B6無(wú)反應(yīng)患者，應(yīng)嚴(yán)格限制蛋氨酸攝入并補(bǔ)充胱氨酸，同時(shí)咨詢營(yíng)養(yǎng)師保證患兒營(yíng)養(yǎng)攝入。3.

11、甜菜堿 甜菜堿三甲基甘氨酸，成人69g/24h，兒童150250mg/（kgd）通過(guò)將同型半胱氨酸再次甲基化成蛋氨酸,從而降低血清中同型半胱氨酸水平。這種治療可以改善對(duì)維生素B6治療無(wú)反應(yīng)型患兒的臨床表現(xiàn)（預(yù)防血管事件），也可以用于對(duì)維生素B6治療有反應(yīng)型的患兒。但值得注意的是，由于甜菜堿在降低血同型半胱氨酸的同時(shí)會(huì)使血甲硫氨酸增高，曾有使用甜菜堿后血甲硫氨酸增高而引起腦水腫的個(gè)案報(bào)道。診療流程（圖45-1、圖45-2） 圖45-2 同型半胱氨酸血癥治療流程參考文獻(xiàn)1Kliegman RB, Stanton BF, St GemeIII JW, et al. Nelson textbook o

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