青蒿素與瘧疾防治

1、 最新資料推薦青蒿素與瘧疾防治青蒿素與瘧疾防治 青蒿素與瘧疾防治9 月12日，2019年度拉斯克獎(jiǎng)的獲獎(jiǎng)名單揭曉，中國中醫(yī)研究院的屠呦呦獲得臨床醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)，獲獎(jiǎng)理由是因?yàn)榘l(fā)現(xiàn)青蒿素一一種用于治療瘧疾的藥物，挽救了全球特別是發(fā)展中國家的數(shù)百萬人的生命。這也是迄今為止，中國生物醫(yī)學(xué)界獲得的世界級(jí)最高大獎(jiǎng)。瘧疾與人類相伴青蒿素是與瘧疾聯(lián)系在一起的，因?yàn)樗钳懠驳目诵?。人患瘧疾后?huì)產(chǎn)生周期性高燒和寒戰(zhàn)的癥狀，所以也俗稱為打擺子。中國古人把瘧疾稱為煙瘴，認(rèn)為是飄浮的霧氣導(dǎo)致人們中毒。1880 年， 在阿爾及利亞工作的法國醫(yī)生夏爾 #8226;拉韋 朗在瘧疾病人體內(nèi)發(fā)現(xiàn)了一種單細(xì)胞寄生蟲，并確定它是導(dǎo)致瘧疾的

2、直接原因，這種致病原便是瘧原蟲。為此，拉韋朗獲得了 1907年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。1897 年，英國醫(yī)生羅納德#8226;羅斯證明瘧疾是由蚊子傳播 給人的，為此，他獲得1902年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。這兩項(xiàng)發(fā)現(xiàn)奠定了人類抗擊瘧疾的基礎(chǔ)。瘧原蟲是跨宿主成長的病原蟲。它在脊椎動(dòng)物體內(nèi)進(jìn)行無性繁殖，再到蚊子體內(nèi)發(fā)育到性成熟 階段，進(jìn)行有性生殖。1 / 10迄今人們發(fā)現(xiàn)了 4種瘧原蟲，其中最常見最有代表性的是惡性 瘧原蟲。瘧疾由稱為按蚊的雌蚊傳播，公蚊以植物汁液為生， 與瘧疾沒有關(guān)系。人被按蚊的雌蚊叮咬之后510分鐘，瘧原蟲抱子就會(huì)到 達(dá)人體肝臟，既可躲過人體免疫系統(tǒng)的攻擊， 又可利用肝細(xì)胞的營

3、養(yǎng)來大量分裂繁殖。約一星期后，瘧原蟲抱子脹破肝細(xì)胞逸出，把數(shù)以百萬計(jì)的新 抱子釋放入血液。新抱子馬上入侵紅細(xì)胞， 再次逃過免疫系統(tǒng)的追殺。它們以血紅蛋白為食， 繼續(xù)繁殖，大概兩天后破壞紅細(xì)胞， 產(chǎn) 生更多的抱子入侵其他紅細(xì)胞。如此往復(fù)，不久患者2/3的紅細(xì)胞被瘧原蟲占領(lǐng)。而瘧原蟲在血液里的這種周期性的繁殖過程便導(dǎo)致病人三天兩 頭地發(fā)高燒、打寒戰(zhàn)。此外，一些抱子在紅細(xì)胞里發(fā)育成大小不同的雌雄細(xì)胞， 蚊子叮咬患者時(shí)，雌雄細(xì)胞就進(jìn)入蚊子體內(nèi)，在蚊子的消化道里生 存，發(fā)育成熟后彼此結(jié)合，進(jìn)行有性繁殖。兩個(gè)星期之后， 新產(chǎn)生的抱子進(jìn)入蚊子的唾液腺，在蚊子叮咬其他人時(shí)，把瘧原蟲抱子傳播給他人。受到美洲部落

4、金雞納樹皮可以治療瘧疾的啟發(fā)，1826年法國藥師佩雷蒂爾和卡文頓從金雞納樹皮中提取出了治療瘧疾的藥最新資料推薦物一一奎寧，這是人類的第一個(gè)治療瘧疾的西藥，由于瘧原蟲對(duì)奎寧產(chǎn)生了抗藥性， 后來又產(chǎn)生了另一些新藥，如氯唾和乙胺喀咤等藥物。青蒿素的發(fā)現(xiàn)和提煉然而，由于瘧原蟲陸續(xù)對(duì)氯唾和乙胺喀咤等藥物產(chǎn)生了 抗藥性，研發(fā)其他更有效的藥物就成為戰(zhàn)勝瘧疾的另一種選擇。青蒿素正是人類挑選的迄今最為有效的抗御瘧疾的藥物。中國人對(duì)青蒿的認(rèn)識(shí)其來已久。早在公元前2世紀(jì)，中國先秦醫(yī)方書五十二病方已經(jīng)對(duì)植物青蒿有所記載。公元前340年，東晉的葛洪在其撰寫的中醫(yī)方劑 肘后備急方一書中，首次描述了青蒿的退熱功能。李時(shí)珍的

5、本草綱目 則明確說明青蒿能治瘧疾寒熱 。青蒿在中國民間又稱臭蒿和苦蒿，屬菊科一年生草本植物。1967年中國開展了一項(xiàng)集中全國科技力量聯(lián)合研發(fā)抗瘧新藥的大項(xiàng)目， 這個(gè)科研大項(xiàng)目啟動(dòng)的日期是 5月23日，因此將 此項(xiàng)目命名為五二三項(xiàng)目。參與這項(xiàng)研究的有中國的60多個(gè)單位的500名科研人員。1969 年1月21日，屠呦呦以中醫(yī)研究院科研組長的身份， 參加了五二三項(xiàng)目。在此之前，國內(nèi)其他科研人員已經(jīng)篩選了 4萬多種抗瘧疾3 / 10的化合物和中草藥,但卻沒有篩選出一種滿意的藥物在第一輪的藥物篩選和實(shí)驗(yàn)中，青蒿提取物對(duì)瘧疾的抑制率只有68%,還不如胡椒的抗瘧效果。后來，在第二輪的藥物篩選和實(shí)驗(yàn)中，青蒿的

6、抗瘧效果甚至降 到只有12%。在相當(dāng)長的一段時(shí)間里，青蒿并沒有引起大家的重視。發(fā)現(xiàn)青蒿其實(shí)需要慧眼。屠呦呦再次翻閱古代文獻(xiàn)查到肘后備急方 #8226;治寒熱諸瘧 方有幾句話， 青蒿一握，以水二升漬，絞取汁，盡服之。這一記述與傳統(tǒng)的中藥煎熬后服用有很大的不同。煎熬后的中藥經(jīng)過了高溫，是不是高溫破壞了鮮青蒿汁的抗瘧效 果？帶著這些疑問， 屠呦呦與研究組的研究人員用實(shí)驗(yàn)來驗(yàn)證。屠呦呦等人改用以沸點(diǎn)在60攝氏度下的乙醍制取青蒿提取物。1971 年10月4日，經(jīng)過第191次實(shí)驗(yàn)， 屠呦呦在實(shí)驗(yàn)室 觀察到青蒿提取物對(duì)鼠瘧、猴瘧瘧原蟲的抑制率達(dá)到了 100 %。這意味著實(shí)驗(yàn)檢驗(yàn)了科學(xué)假說，只有用低溫提取出的

7、鮮青蒿汁才具有強(qiáng)大的抗瘧功能?，F(xiàn)代實(shí)驗(yàn)科學(xué)的進(jìn)一步驗(yàn)證提取的鮮青蒿汁被命名為青蒿素。證明低溫下提取的青蒿素具有強(qiáng)大的抗瘧功能只是青蒿素研究 的重要一步。最新資料推薦至于青蒿素為何有如此強(qiáng)大的抗瘧功能，還需要更多的研究來闡明。例如，青蒿素的分子結(jié)構(gòu)是什么，分子量是多少， 是否可以人工合成，其殺滅瘧原蟲的原理是什么等等，都需要弄明白。1973 年初，北京中藥研究所獲得青蒿素的結(jié)晶，希望有機(jī)化學(xué)家能解開其結(jié)構(gòu)和抗瘧原蟲之謎。這個(gè)接力棒交到了中國科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所的周維善院 士之手，由他帶領(lǐng)的研究小組進(jìn)行了青蒿素結(jié)構(gòu)測(cè)定和人工全合成。周維善小組采用科學(xué)儀器， 如高分辨率質(zhì)譜儀， 經(jīng)過反復(fù) 研究和

8、測(cè)定，認(rèn)定青蒿素是一個(gè)有15個(gè)碳原子、22個(gè)氫原子和5 個(gè)氧原子組成的化合物， 分子式為C15H22O5它是一個(gè)倍半菇類化合物，含有過氧基團(tuán)的倍半菇內(nèi)酯結(jié)構(gòu)，而且，這個(gè)藥物的分子中不含氮。這證明西方學(xué)者提出的抗瘧化學(xué)結(jié)構(gòu)不含氮（原子）就無效 的藥學(xué)觀念是錯(cuò)誤的。青蒿素的結(jié)構(gòu)測(cè)定工作在1976年結(jié)束，1979年5月出版的化學(xué)學(xué)報(bào)發(fā)表了研究人員的論文青蒿素的結(jié)構(gòu)和反應(yīng)。1979 年，周維善研究小組又開始了青蒿素的全合成研究。這是檢驗(yàn)青蒿素是否存在，其結(jié)構(gòu)是否真實(shí)的更重要的深層次 研究，因?yàn)榇饲暗慕Y(jié)構(gòu)是根據(jù)光譜數(shù)據(jù)解讀出來的，還需要全合成來檢驗(yàn)。5 / 10經(jīng)過5年的潛心研究，1984年初，研究組實(shí)

9、現(xiàn)了青蒿素的全合成，合成的青蒿素與天然青蒿素完全一致。隨后，研究論文青蒿素及其一類物結(jié)構(gòu)和合成的研究發(fā)表在1984年第42期的 化學(xué)學(xué)報(bào)上。1977 年，青蒿素項(xiàng)目在全國科學(xué)大會(huì)上獲重大成果獎(jiǎng)，1987年，青蒿素全合成成果獲國家自然科學(xué)獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)?？汞懺碓谇噍锼刂耙呀?jīng)有奎寧、氯唾和乙胺喀咤等藥物， 它們的抗瘧作用各有特點(diǎn)?？鼘帉?duì)各種瘧原蟲的紅細(xì)胞內(nèi)期滋養(yǎng)體有殺滅作用，因而能控制臨床癥狀。氯唾的作用原理比較復(fù)雜。臨床藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)， 應(yīng)用氯唾后，瘧原蟲溶酶體內(nèi)藥物的含 量高出宿主溶酶體千倍以上， 由此認(rèn)為瘧原蟲有濃集氯唾的特異機(jī) 制。而且，氯唾可插入瘧原蟲DNA雙螺旋鏈之間， 形成DNA-氯唾

10、 復(fù)合物，影響DNA復(fù)制和RNA轉(zhuǎn)錄，并使RNA斷裂，從而抑制 瘧原蟲的分裂繁殖。此外，氯唾為弱堿性藥物， 大量進(jìn)入瘧原蟲體內(nèi)， 可使其細(xì) 胞液的pH值增大，形成對(duì)蛋白質(zhì)分解酶不利的環(huán)境， 使瘧原蟲分 解和利用血紅蛋白的能力降低， 導(dǎo)致必需氨基酸缺乏， 從而干擾瘧 原蟲的繁殖。乙胺喀咤則對(duì)惡性瘧和間日瘧的原發(fā)性紅細(xì)胞外期有抑制最新資料推薦作用，它能阻止瘧原蟲在蚊體內(nèi)的抱子增殖，起控制傳播的作用；還可抑制瘧原蟲紅細(xì)胞內(nèi)期的未成熟裂殖體，用于控制耐氯唾的惡性瘧癥狀發(fā)作， 但生效較慢； 也可以抑制瘧原蟲的二氫葉酸還原酶， 阻礙核酸的合成。乙胺喀咤常與二氫葉酸合成酶抑制劑磺胺類或碉類合用以增強(qiáng)療效，用

11、于耐氯唾的惡性瘧。然而，青蒿素的抗瘧原理與之前的抗瘧藥有明顯不同。盡管現(xiàn)在對(duì)青蒿素的作用原理還不是完全了解，但已有的一些研究能初步闡明青蒿素的抗瘧作用。青蒿素的特點(diǎn)在于快速抑制瘧原蟲成熟。體外實(shí)驗(yàn)表明， 青蒿素可明顯抑制惡性瘧原蟲無性體的生長，有直接殺傷作用。而且，青蒿素的作用相當(dāng)于氯唾的1. 131.16倍。對(duì)源自青蒿素的一些藥物進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)， 在青蒿素、蒿甲醍及 青蒿酯鈉的抗瘧效應(yīng)中，青蒿酯鈉效果最好，為氯唾的16倍，為 青蒿素的14. 3 倍，青蒿素和蒿甲醍的抗瘧效果與氯唾相近。青蒿素主要作用于瘧原蟲的膜系結(jié)構(gòu)。它首先作用于瘧原蟲的食物泡、表膜、線粒體，然后是核膜、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、核內(nèi)染色物質(zhì)等

12、。由于能干擾瘧原蟲表膜和線粒體的功能，就能阻止瘧原蟲的消化酶分解宿主的血紅蛋白成為氨基酸，后者也就是瘧原蟲的食糧。7 / 10瘧原蟲無法得到食糧， 很快就產(chǎn)生氨基酸饑餓， 迅速形成自噬 泡，并不斷排出蟲體外， 使瘧原蟲損失大量胞漿， 導(dǎo)致蟲體瓦解 并死亡。而青蒿酯鈉通過還原青蒿素來抑制瘧原蟲表膜、食物泡膜、線粒體膜系細(xì)胞色素氧化酶的功能，從而阻斷以宿主紅細(xì)胞胞漿為營養(yǎng)的供應(yīng)。因此，青蒿素的抗瘧原理既不同于奎寧、 氯唾那樣使瘧原蟲 DNA受抑制以干擾瘧原蟲的繁殖， 也不同于乙胺喀咤、 磺胺類藥物 那樣干擾瘧原蟲的葉酸代謝來殺滅瘧原蟲。綜合防治瘧疾效果最好盡管青蒿素有強(qiáng)大的抗瘧功能， 但也有其局限

13、性。例如，青蒿素對(duì)瘧原蟲紅細(xì)胞內(nèi)期有殺滅作用，但對(duì)紅細(xì)胞外 期和紅細(xì)胞前期無效。青蒿素亦可誘發(fā)瘧原蟲的抗藥性，但比氯唾慢得多。瘧原蟲對(duì)氯唾耐藥性的發(fā)生，可能與其從體內(nèi)排出藥物增多和代謝加速有關(guān)。而耐乙胺喀咤的瘧原蟲的二氫葉酸還原酶大量增加，使乙胺喀咤對(duì)瘧原蟲的抑制作用明顯減弱。鑒于瘧原蟲對(duì)這些藥物產(chǎn)生了耐藥性， 世界衛(wèi)生組織建議各國 臨床一般采用聯(lián)合用藥療法（ACT）,如奎寧+青蒿素，或者用青蒿素 復(fù)方藥。盡管目前全球各地使用青蒿素為基礎(chǔ)用以治療瘧疾的聯(lián)合最新資料推薦療法療效仍能達(dá)到90 %以上， 但世界衛(wèi)生組織已確認(rèn)， 近幾年在 柬埔寨及泰國邊境地區(qū)已出現(xiàn)了瘧原蟲的青蒿素耐藥性，因此提出各國

14、必須對(duì)剛剛出現(xiàn)的青蒿素耐藥性現(xiàn)象迅速采取遏制行動(dòng)。2019 年1月12日，世界衛(wèi)生組織在日內(nèi)瓦發(fā)出一份題為 遏 制青蒿素耐藥性全球計(jì)劃的行動(dòng)綱領(lǐng)，希望各國采取五項(xiàng)行動(dòng)。一是遏制耐藥瘧原蟲的傳播；二是加強(qiáng)對(duì)青蒿素耐藥性的監(jiān)督和監(jiān)測(cè)； 三是規(guī)范采取以青蒿素為基礎(chǔ)的聯(lián)合療法在臨床實(shí)踐 中的實(shí)施辦法；四是加強(qiáng)對(duì)青蒿素耐藥性的相關(guān)研究。全球行動(dòng)計(jì)劃特別指出，目前特別需要集中資金用于對(duì)青蒿素耐 藥性的相關(guān)研究，以期開發(fā)研究出對(duì)耐藥瘧原蟲更加快速有效的檢 測(cè)技術(shù)，并研究開發(fā)出可最終取代青蒿素為基礎(chǔ)的聯(lián)合療法的新型 抗瘧藥物；五是調(diào)動(dòng)資源與激勵(lì)行動(dòng)。可以看到，由于對(duì)青蒿素耐藥性原理尚未明了，世界衛(wèi)生組織在考慮聯(lián)合用藥的同時(shí)，也把目光轉(zhuǎn)到了研發(fā)可以取代青蒿素的新藥物。這也意味著， 青蒿素并非抗擊瘧疾的唯一藥物和手段。實(shí)際上，世界衛(wèi)生組織一直重視抗擊瘧疾的預(yù)防和綜合治療方 式。該組織的統(tǒng)計(jì)表明， 全球抗擊瘧疾的行動(dòng)在2019年2010年