脂聯(lián)素與腎臟疾病關(guān)系研究進(jìn)展

1、脂聯(lián)素與腎臟疾病關(guān)系研究進(jìn)展近年來(lái)研究說(shuō)明,脂肪組織可以產(chǎn)生和釋放某些多肽激素、細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子,其中包括脂聯(lián)索(adpn),它具有增加胰島素敏感性、抗感染、抗動(dòng)脈粥樣硬化、降低血脂等作用,與肥胖、糖尿并冠心病等的關(guān)系親密。慢性腎臟疾病患者脂代謝異常和心血管事件的發(fā)生率明顯高于正常人群,因此,脂聯(lián)素與腎臟疾病的關(guān)系也很親密。筆者就近年來(lái)有關(guān)脂聯(lián)素的構(gòu)造、功能以及與腎臟疾病關(guān)系的研究進(jìn)展作一綜述。1脂聯(lián)素的理化性質(zhì)1.1脂聯(lián)素的發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素首先由sherr等于1995年在小鼠的3t32l1脂肪細(xì)胞系中別離克隆出來(lái),命名為脂肪細(xì)胞補(bǔ)體相關(guān)蛋白(adipeyte-pleentrelatedprtei

2、n0f30kda,arp30)。此后人們又進(jìn)展了屢次研究,通過(guò)不同的方法克隆出該物質(zhì),并命名為gbp28、adipq等。arita等于1999年將其命名為脂聯(lián)素,并建立了測(cè)定人血漿脂聯(lián)素濃度的方法。1.2脂聯(lián)素的構(gòu)造脂聯(lián)素有位于染色體3q27的apl基因編碼,相對(duì)分子質(zhì)量約310,具有244個(gè)氨基酸,在構(gòu)造上與膠原、x、lq同源,在其n末端有一段短信號(hào)肽,隨后是一段高度變化的區(qū)域,一個(gè)膠原蛋白樣構(gòu)造,在羧基末端是lq樣球蛋白構(gòu)造。同時(shí)研究發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素具有adiprl和adipr2兩類(lèi)受體基因,adipr1rna在骨骼肌含量最為豐富,adipr2rna主要在肝臟表達(dá)。2022年,hug等又發(fā)現(xiàn)了a

3、dpn的第3個(gè)受體t-鈣粘蛋白(t-ad),為脂聯(lián)素三聚體的受體,它是信號(hào)受體的共同受體和脂聯(lián)素轉(zhuǎn)運(yùn)代謝信號(hào)。1.3脂聯(lián)素的生理功能目前對(duì)adpn的生理作用并不完全明確,但有資料說(shuō)明,adpn通過(guò)抗動(dòng)脈粥樣硬化、抗感染、拮抗胰島素敏感化、抗氧化等途徑對(duì)內(nèi)皮具有保護(hù)功能。反響,由多種因素共同作用,首先是病變處于平滑肌細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及t淋巴細(xì)胞的聚集;其次是包括膠原、彈性纖維及蛋白質(zhì)多糖等結(jié)締組織基質(zhì)和平滑肌細(xì)胞的增生;第三是脂質(zhì),其中主要含膽固醇結(jié)晶及游離膽固醇和結(jié)締組織。體外實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn),生理劑量的脂聯(lián)素可顯著抑制巨噬細(xì)胞內(nèi)的脂肪堆積及巨噬細(xì)胞去除受體的表達(dá)和活性,抑制巨噬細(xì)胞向泡沫細(xì)胞的轉(zhuǎn)化

4、,抑制動(dòng)脈血管內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞(s)的增殖、分化及向皮下?lián)p傷區(qū)的遷移,從而通過(guò)抑制動(dòng)脈粥樣硬化灶的形成而直接發(fā)揮血管保護(hù)作用。當(dāng)內(nèi)皮細(xì)胞屏障損傷時(shí),脂聯(lián)素能在血管壁上沉積,并以劑量依賴性抑制tnfa誘導(dǎo)的粘附分子在血管內(nèi)皮細(xì)胞的表達(dá);脂聯(lián)素能抑制骨髓單核細(xì)胞的增殖,并抑制吞噬細(xì)胞活化和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生tnfa等炎性因子,從而發(fā)揮抗動(dòng)脈硬化和抗感染癥作用。反響。一方面脂聯(lián)素通過(guò)下調(diào)一些凋亡相關(guān)基因的表達(dá)如bl-2、bxxl等抗凋亡基因來(lái)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡,從而抑制巨噬細(xì)胞集落形成單位、粒細(xì)胞集落形成單位;另一方面脂聯(lián)素可以抑制成熟巨噬細(xì)胞,該作用不是殺滅巨噬細(xì)胞,而是通過(guò)lq受體使巨噬細(xì)胞吞噬功能降低

5、,從而在炎癥早期發(fā)揮重要作用。同時(shí),一些體內(nèi)研究發(fā)現(xiàn),脂聯(lián)素有可能擔(dān)當(dāng)巨噬細(xì)胞和泡沫細(xì)胞之問(wèn)的調(diào)節(jié)劑,并且是聯(lián)絡(luò)血管炎癥和動(dòng)脈粥樣硬化之間的中間物。說(shuō)明,胰島素對(duì)脂聯(lián)素的抑制作用呈劑量和時(shí)間依賴性。在恒河猴研究中,血漿脂聯(lián)素濃度下降與胰島素抵抗和2型糖尿病的開(kāi)展呈平行關(guān)系。在正常和患糖尿病的嚙齒動(dòng)物,重組脂聯(lián)素可降低血糖而不伴胰島素分泌增加。在不同的肥胖/糖尿病模型,脂聯(lián)素可使血糖和胰島素同時(shí)降低,可見(jiàn)脂聯(lián)素的降糖作用并非刺激胰島素分泌,而是增加胰島素敏感性等對(duì)不同民族脂聯(lián)素與2型糖尿病的相關(guān)性進(jìn)展研究,發(fā)現(xiàn)均顯示脂聯(lián)素與空腹胰島素濃度負(fù)相關(guān),與胰島素敏感指數(shù)正相關(guān)。一項(xiàng)對(duì)1792名日本人的前

6、瞻性研究說(shuō)明,脂聯(lián)素是2型糖尿病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,脂聯(lián)素低于6.6g/l者發(fā)生糖尿病的幾率高于10.6g/l的9.3倍。脂聯(lián)素通過(guò)增加脂肪氧化、直接促進(jìn)胰島素受體及受體后程度信號(hào)的傳導(dǎo)、抑制葡萄糖異生、抑制脂肪組織tnf2信號(hào)傳導(dǎo)四個(gè)機(jī)制增加胰島素敏感性。用重組脂聯(lián)素治療可逆轉(zhuǎn)胰島素抵抗和代謝綜合征。重組脂聯(lián)素使嚙齒動(dòng)物肌肉組織攝取葡萄糖和脂肪氧化增加,肝臟脂肪酸攝取和葡萄糖產(chǎn)生減少,脂聯(lián)素激活催化型腺苷磷酸激活蛋白激酶(apk),從而改善胰島索抵抗。2脂聯(lián)素與腎臟疾病2.1脂聯(lián)素與腎病綜合征(nephrtisyndre,ns)研究發(fā)現(xiàn),除了慢性腎功能不全外,ns是唯一與血漿adpn程度升高有關(guān)

7、的原發(fā)性腎病,其實(shí)驗(yàn)室特征表現(xiàn)為大量蛋白尿、低白蛋白血癥和高脂血癥(脂代謝紊亂),在這種狀態(tài)下,內(nèi)皮功能不全和動(dòng)脈粥樣硬化相當(dāng)普遍,ns的心血管危險(xiǎn)因素除腎功能的影響外,低蛋白血癥、高纖維蛋白血癥、高膽固醇血癥也是重要的影響因素。zeali等“通過(guò)對(duì)16例腎病綜合征患者、25例非ns的慢性腎病患者和31例安康對(duì)照的研究發(fā)現(xiàn),ns患者的血漿adpn濃度顯著高于其他兩組,證實(shí)血漿adpn程度與24h尿蛋白總量和血膽固醇呈顯著正相關(guān),與人血白蛋白濃度呈負(fù)相關(guān)。bakkalglu等通過(guò)對(duì)激素反響性ns復(fù)發(fā)患兒的血漿adpn程度研究亦得出上述結(jié)論。從血漿adpn、白蛋白以及血脂三者之間的關(guān)系推測(cè),脂肪細(xì)

8、胞分泌的adpn程度可能延緩因脂質(zhì)代謝紊亂以及其他危險(xiǎn)因素共同作用導(dǎo)致的內(nèi)皮受損。2.2脂聯(lián)素與繼發(fā)性腎臟疾病(sendarykidneydisease,skd)那么可能成為狼瘡腎活動(dòng)的生物標(biāo)記,它們可共同預(yù)測(cè)狼瘡的進(jìn)展或緩解。那么下降3%。因此可認(rèn)為血漿adpn濃度與esrd發(fā)生心血管并發(fā)癥相關(guān),低adpn程度那么可能是尿毒癥患者發(fā)生心血管并發(fā)癥的高危因素,而高adpn程度可能對(duì)esrd患者心血管系統(tǒng)存在保護(hù)作用。去除指數(shù)(kt/v)呈正相關(guān),透析充分的esrd患者的營(yíng)養(yǎng)狀況、炎癥反響、脂代謝紊亂均有明顯改善,而血漿中adpn不能通過(guò)透析被去除。故推測(cè),充分透析的esrd患者中的高脂聯(lián)素程度和上述因素親密相關(guān),可以進(jìn)步esrd患者的生存質(zhì)量,減少相關(guān)并發(fā)癥。adpn是一種由脂肪細(xì)胞特異性分泌的蛋白質(zhì),它可以增加組織對(duì)胰島索的敏感性,具有抗感染、抗動(dòng)脈粥樣硬化、降血糖、降血脂等作用。近年來(lái)人們對(duì)adpn與腎臟關(guān)系的研究已獲