重癥肌無(wú)力的發(fā)病因素及其診治現(xiàn)狀

1、重癥肌無(wú)力的發(fā)病因素及其診治現(xiàn)狀【關(guān)鍵詞】肌無(wú)力;發(fā)病因素;診治重癥肌無(wú)力yastheniagranis，G是抗乙酰膽堿受體aetylhlinereeptr，AhR抗體介導(dǎo)、細(xì)胞免疫依賴性、補(bǔ)體參與的神經(jīng)肌肉接頭NJ處的自身免疫性疾病，其發(fā)生的關(guān)鍵在于機(jī)體針對(duì)AhR的免疫應(yīng)答異常。國(guó)外流行病學(xué)調(diào)查顯示G的年發(fā)病率為7.4/10萬(wàn)1。本病可見(jiàn)于任何年齡，近年我國(guó)文獻(xiàn)報(bào)道，患者發(fā)病年齡同期以兒童期多見(jiàn)，占G56.4%，且發(fā)病年齡提早，多在15歲2。1重癥肌無(wú)力的發(fā)病機(jī)制與影響因素1.1免疫學(xué)因素在G中的作用胸腺主要功能是免疫調(diào)節(jié)和免疫耐受，與G發(fā)病親密相關(guān)。75%的G患者都伴有胸腺異常，其中85%

2、為胸腺增生，15%為胸腺瘤。胸腺對(duì)AhR的免疫耐受破壞是激活和維持G自身免疫反響的重要因素。1.2遺傳因素在G中的作用家族研究顯示G患者的親屬的發(fā)病危險(xiǎn)度為2%4%，顯著高于普通人群的患病率。已發(fā)現(xiàn)一種家族性嬰兒型G，是一種常染色體隱形遺傳性疾病，基因定位在17號(hào)染色體短臂13號(hào)位點(diǎn)上17p13，其基因產(chǎn)物可能與乙酰膽堿釋放的蛋白有關(guān)。1.3內(nèi)分泌因素在G發(fā)病機(jī)制中的作用激素與G的關(guān)系中研究最多的是雌激素在G發(fā)生中的作用。G患者多見(jiàn)于育齡期女性，約占50%70%，女性G發(fā)生危象者比男性多約為21，提示女性激素可能在G發(fā)病機(jī)制中有一定的作用。已證實(shí)胸腺細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞內(nèi)有雌激素受體5。睪酮Te和

3、雌二醇E2對(duì)胸腺細(xì)胞有廣泛影響，arbne等6認(rèn)為，雌激素可能通過(guò)胸腺內(nèi)自身抗原激活的B細(xì)胞影響G。2重癥肌無(wú)力的診斷2.1診斷根據(jù)G的診斷主要根據(jù)病史，典型的臨床表現(xiàn)即受累肌肉活動(dòng)后疲憊無(wú)力，經(jīng)休息或用膽堿酯酶抑制劑可以緩解，具有晨輕暮重的特點(diǎn)，并且無(wú)神經(jīng)系統(tǒng)其他體征。并具有以下條件之一陽(yáng)性者可確診：可選用硫酸甲基新斯的明，每次0.030.04g/kg肌注，新生兒0.10.15g，兒童用量0.250.5g，半小時(shí)內(nèi)肌力改善為陽(yáng)性。也可選用滕喜龍0.2g/kg肌注，病癥迅速緩解者為陽(yáng)性，10in左右又恢復(fù)原狀，因藥物作用時(shí)間較短，小兒哭鬧不易觀察，故不適用于嬰幼兒。repetitivesitu

4、latin，RS檢測(cè)神經(jīng)包括面、腋、尺和正中神經(jīng)。刺激頻率為1、3、5Hz，持續(xù)時(shí)間為3s，結(jié)果判斷用第4或第5波與第1波相比，假如誘發(fā)電位變化波幅遞減等于或超過(guò)10%為陽(yáng)性。服用膽堿酯酶抑制劑者，最好于停藥35h后再作此項(xiàng)檢查，其陽(yáng)性率可能較高。血清AhRab的檢測(cè)是G重要的參考根據(jù)，假設(shè)陽(yáng)性有助于診斷，假設(shè)為陰性也不能排除G。眼肌型、兒童型G患者AhRab多為陰性。胸腺是機(jī)體的中心免疫器官，胸腺T或RI檢查可檢出是否伴發(fā)胸腺瘤，對(duì)于選擇個(gè)體化的治療方案很有幫助。成人G資料顯示15%胸腺瘤、75%胸腺增生。2.2臨床分型1958年sseran首次提出G的臨床分型：型眼肌型病變僅限眼外肌；型全

5、身型分a型輕度全身型表現(xiàn)四肢肌輕度受累常伴眼外肌受累；b中度全身型表現(xiàn)全身無(wú)力伴咀嚼、吞咽、構(gòu)音困難；型急性重癥型急性起病，出現(xiàn)球麻木及呼吸機(jī)麻木；型遲發(fā)重癥型隱性起病，進(jìn)展緩慢，常由型或型在2年內(nèi)開(kāi)展到球麻木和呼吸機(jī)麻木；型肌萎縮型出現(xiàn)肌萎縮。兒童G尚未見(jiàn)型或型。2000年美國(guó)重癥肌無(wú)力協(xié)會(huì)yastheniaGravisFundatinfAeria，GFA推出了基于定量測(cè)試的臨床分型GFAliniallassifiatin與定量評(píng)分方法QuantitiveGsre，QG7。GFA分型較sseran分型更為客觀、細(xì)致，有利于對(duì)G進(jìn)展較準(zhǔn)確的預(yù)后分析與療效判斷，能合理地反映患者的臨床特征。但臨床

6、應(yīng)用不方便，尤其對(duì)于嬰幼兒，常不易準(zhǔn)確判斷肌無(wú)力的程度，因此臨床使用受到一定的限制。所以sseran分型迄今仍在兒科臨床上廣泛應(yīng)用。3重癥肌無(wú)力的治療目前G仍以應(yīng)用膽堿酯酶抑制劑對(duì)癥治療改善病癥，用非特異性免疫抑制劑或免疫調(diào)節(jié)劑、胸腺切除術(shù)、血漿置換、干細(xì)胞移植等治療方法。特異性免疫治療如建立免疫耐受的方法將是將來(lái)治療開(kāi)展的方向。3.1膽堿酯酶抑制劑其代表性藥物是溴化吡啶斯的明，常用劑量：成人為60120g/次；兒童5歲為2g/kgd，5歲為1g/kgd，分34次口服。一般用于疾病的早期和輕癥患者，對(duì)兒童首發(fā)G患者，由于有約25%的自發(fā)緩解率，目前仍主張首先試用膽堿酯酶抑制劑進(jìn)展治療。該藥的缺

7、點(diǎn)是易產(chǎn)生耐藥性，尤其是對(duì)SNG患者的療效較差，同時(shí)由于它對(duì)NJ遭受的自身免疫攻擊沒(méi)有根本的治療作用，并且易掩蓋疾病本身的進(jìn)展過(guò)程，甚至導(dǎo)致表位擴(kuò)散現(xiàn)象8，另外長(zhǎng)期使用膽堿酯酶抑制劑有礙AhR修復(fù)，不宜單獨(dú)長(zhǎng)期使用，應(yīng)配合其他免疫抑制劑等治療。3.2腎上腺皮質(zhì)激素治療糖皮質(zhì)激素是目前G免疫治療的支柱，特別是兒童G。主要用于眼肌型或全身型G、膽堿酯酶抑制劑療效不理想G、病情惡化又不適于胸腺切除的G。24周內(nèi)將強(qiáng)的松從初始劑量0.250.5g/(kgd)增加到最大劑量1.52g/(kgd)。優(yōu)點(diǎn)是防止了使用激素初期導(dǎo)致病情惡化的可能；缺點(diǎn)是起效慢，且由于長(zhǎng)時(shí)間使用較大劑量的激素，易出現(xiàn)如骨質(zhì)疏松、

8、感染、柯興綜合征等副作用。1常用甲基強(qiáng)的松龍沖擊療法：兒童每日2030g/kg，連用35d，再以小劑量強(qiáng)的松維持治療。優(yōu)點(diǎn)是使G病癥緩解快，起效后可以快速將激素減為維持量，其副作用相對(duì)少；缺點(diǎn)是治療早期可能使病情加重，尤其是在有感染時(shí)更易發(fā)生，故只有住院患者才使用大劑量激素治療9。2大劑量潑尼松口服療法：開(kāi)場(chǎng)每日1.01.5g/kg，出現(xiàn)臨床緩解病癥后維持2個(gè)月，再逐漸減量，后隔日小劑量7.510.0g/d晨服，維持1.52.0年。應(yīng)當(dāng)指出，兒童首次出現(xiàn)的單純眼肌型G病人，原那么上不首選激素治療，即使復(fù)發(fā)性眼肌型G患兒假設(shè)要選用激素治療，亦應(yīng)當(dāng)及時(shí)減至最小維持量，且不能過(guò)早停藥，以免疾病復(fù)發(fā)。

9、近來(lái)一項(xiàng)回憶性分析說(shuō)明，激素可延緩眼肌型G患者2年內(nèi)開(kāi)展為全身型G的風(fēng)險(xiǎn)10。3.3其他非特異性免疫抑制劑可用于減少激素的劑量，尤其在激素的遞減期，加用此類藥物能成功地延長(zhǎng)緩解期，防止G的復(fù)發(fā)或惡化。適用于難治性G病例、發(fā)生危象病例、胸腺切除術(shù)后療效不佳者，因有高血壓、糖尿并潰瘍病而不能應(yīng)用糖皮質(zhì)激素或不能耐受糖皮質(zhì)激素的病例。硫唑嘌呤：是目前最好的輔助激素減量的藥物。其開(kāi)場(chǎng)劑量為1g/(kgd)，漸增到23g/(kgd)，分2次服，且副作用比激素小得多。環(huán)磷酰胺：其誘導(dǎo)緩解率近似激素，但副作用比激素更重、更多。因此，只限于對(duì)激素?zé)o效、難于耐受者，或者合用于對(duì)大劑量激素效果不佳者。環(huán)孢素A：可

10、加用于激素依賴型患者，以減少激素的用量，但由于療效不如硫唑嘌呤，且可致高血壓和腎功能障礙等，故只限于不能耐受硫唑嘌呤的患者。另外，新的長(zhǎng)效免疫劑麥考酚酸酯yphenylatefetil，y具有起效快、副作用少等優(yōu)點(diǎn)，目前正在進(jìn)展多中心的隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)研究，有望將來(lái)應(yīng)用于臨床G的治療。3.4短程免疫治療血漿置換術(shù)始于1975年，其作用是可迅速去除AhRAb，但因其費(fèi)用昂貴及血液制品可能導(dǎo)致的副作用而影響其使用的范圍，僅用于重癥G患者，尤其適用于長(zhǎng)期應(yīng)用皮質(zhì)激素、減量后G加重而準(zhǔn)備作胸腺切除的病人。IVIGIVIG的適應(yīng)證同血漿置換，但副作用更少，更方便。目前認(rèn)為是一種比擬平安有效的新療法。用法為：

11、0.20.4g/(kgd)，靜脈滴注，連續(xù)35d為1療程；也可用沖擊療法：12g/kg，用12次。一般在治療后1周左右起效，療效可持續(xù)12個(gè)月。3.5胸腺切除術(shù)胸腺切除術(shù)仍是G的根本療法，適用于：1全身型G，藥物治療效果不佳者；2伴有胸腺瘤的各型G，應(yīng)盡可能手術(shù)切除病灶。眼肌型患兒，手術(shù)雖有效，是否值得手術(shù)仍有不同的爭(zhēng)論。3.6其他治療方法骨髓基質(zhì)細(xì)胞，又稱間充質(zhì)干細(xì)胞esenhyalsteells，Ss，是一種理想的具有免疫調(diào)節(jié)作用的多潛能細(xì)胞。Ss移植治療G的原理是通過(guò)對(duì)G患者采用超大劑量化療和/或放療，使機(jī)體到達(dá)過(guò)度的免疫抑制或免疫去除，然后回輸經(jīng)體外免疫凈化處理的造血干細(xì)胞，重建患者的

12、造血和免疫功能，以到達(dá)糾正其自身免疫功能紊亂的目的。近年來(lái)的研究證實(shí)，Ss移植確實(shí)可使一些難治性G患者得以緩解11。但只有當(dāng)G患者病情較嚴(yán)重，且常規(guī)治療無(wú)效，并有可能導(dǎo)致死亡時(shí)，才考慮行Ss移植治療12。4G的臨床標(biāo)準(zhǔn)化治療指南及展望總體治療目的：誘導(dǎo)并維持緩解，爭(zhēng)取最小的本錢利用率。明確診斷：1伴胸腺瘤者行胸腺摘除；2不伴胸腺瘤者行病癥治療，病癥輕者行對(duì)癥治療，中度以上病癥者行胸腺摘除術(shù)。采用膽堿酯酶抑制劑治療后不再出現(xiàn)自發(fā)緩解時(shí)，開(kāi)場(chǎng)采用大劑量激素治療，治療過(guò)程中出現(xiàn)病情加重那么加短程免疫治療。誘導(dǎo)緩解后激素開(kāi)場(chǎng)減量，觀察病情變化。出現(xiàn)復(fù)發(fā)加重，再次采用大劑量激素治療加短程免疫治療，同時(shí)加其他免疫抑制劑。免疫抑制劑減量過(guò)程中出現(xiàn)病情加重加短程免疫治療。對(duì)上述治療反響差，采用環(huán)磷酰胺治療。結(jié)合應(yīng)用免疫抑制劑應(yīng)高度警覺(jué)藥物副作用，特別是時(shí)機(jī)性感染。當(dāng)前國(guó)內(nèi)外對(duì)G的免疫治療主要采用非特異性免疫抑制劑，雖然療效顯著，但不能