治療藥物監(jiān)測(cè)與給藥方案-最最后課件

1、治療藥物監(jiān)測(cè)及其臨床應(yīng)用北京市通州區(qū)潞河醫(yī)院臨床藥理學(xué)教研室趙桂宏E-mail: 快速血藥濃度監(jiān)測(cè)儀目的要求1、掌握治療藥物監(jiān)測(cè)（TDM）定義、意義2、掌握TDM的理論依據(jù)3、掌握TDM臨床應(yīng)用指征和范圍4、熟悉治療藥物監(jiān)測(cè)中常用生物樣品種類和測(cè)定方法5、了解血藥濃度監(jiān)測(cè)儀的原理方法、臨床實(shí)用價(jià)值，對(duì)臨床TDM測(cè)定結(jié)果進(jìn)行分析藥物治療中的誤區(qū) 誤區(qū)：認(rèn)為藥物劑量與其血藥濃度之間成線性相關(guān)：即如果藥物劑量增加，其血藥濃度也會(huì)成線性比例的上升。所以如果臨床觀察結(jié)果顯示病人未出現(xiàn)相應(yīng)的藥物反應(yīng)，則應(yīng)增加藥物用量。 傳統(tǒng)的治療方法:平均劑量給藥 結(jié)果: （1）患者得到有效治療 （2）未能達(dá)到預(yù)期的療效

2、 （3）出現(xiàn)毒性反應(yīng)。 顯然，不同的患者對(duì)劑量的需求不同。原因： 個(gè)體差異。 藥物劑型給藥途徑及生物利用度。 疾病狀況。 合并用藥引起的藥物相互作用等等。結(jié)論：針對(duì)病人制定個(gè)體化給藥方案，才能使藥物治療安全有效。 在沒(méi)有TDM技術(shù)以前，很難做到個(gè)體化給藥。因?yàn)榕R床醫(yī)生缺少判斷藥物在體內(nèi)狀況的客觀指標(biāo)，也就無(wú)從找出上述因素中是哪些在起作用。 多年來(lái)，國(guó)內(nèi)外以充分肯定TDM對(duì)藥物治療的指導(dǎo)與評(píng)價(jià)作用。 例如：通過(guò)TDM和個(gè)體給藥方案，使癲癇發(fā)作的控制率從47，提高到74。 心衰使用地高辛，中毒率達(dá)44，經(jīng)TDM及給藥方案調(diào)整后,中毒率控制在5以下。 二 血藥濃度與藥理效應(yīng)關(guān)系（TDM理論依據(jù)） 藥

3、物進(jìn)入人體后，與受體形成可逆的結(jié)合， 產(chǎn)生藥理作用。 藥物的藥理作用的強(qiáng)弱和持續(xù)時(shí)間，與藥物的受體部位的濃度呈正比。 血液中的藥物濃度與細(xì)胞外液及細(xì)胞內(nèi)液的藥物濃度形成一個(gè)可逆的平衡，此平衡遵守質(zhì)量作用定律，因此，血液中的藥物濃度間接反映了藥物在受體部位的濃度。 如：保泰松的抗炎有效劑量： 兔：300mgkg 人：10mgkg， 有效血濃度：都在1020gml之間 (臨床藥理學(xué)，李家泰主編)。 故藥理作用與有效血藥濃度之間的相關(guān)性較藥理作用與每日總劑量的相關(guān)性要強(qiáng)。 有報(bào)道：42例癲癇病人服用苯妥英鈉，300mg/日時(shí)測(cè)得血清苯妥英鈉濃度：相差較大 有效范圍內(nèi)(1020gm1) 11例 低于1

4、0gm1 23例 高于20gml 8 例 超過(guò)30gml 3 例開(kāi)展TDM的必要性藥品質(zhì)量給藥方案非線性動(dòng)力學(xué)特殊人群（老人兒童孕婦嬰幼兒）藥物間相互作用 三、TDM的臨床指征 （一） TDM的臨床范圍 不是所有藥物或在所有情況下都需 進(jìn)行TDM。 當(dāng)藥物本身具有客觀而簡(jiǎn)便的效應(yīng)指標(biāo)時(shí)，就不必進(jìn)行血濃監(jiān)測(cè)。長(zhǎng)期用藥的患者，依從性差;某藥物長(zhǎng)期使用后產(chǎn)生耐藥性；或誘導(dǎo)（或抑制）肝藥酶的活性而引起的藥效降低（或升高），以及原因不明的藥效變化； 懷疑患者藥物中毒，尤其有的藥物的中毒癥狀與劑量不足的癥狀類似，而臨床又不能辨別的。 合并用藥產(chǎn)生相互作用而影響療效的； 臨床常需進(jìn)行TDM的藥物如下表名稱濃

5、度范圍名稱濃度范圍洋地黃毒甙1430g/L普魯卡因胺48mg/L地 高 辛0.92g/L普萘洛爾2050g/L苯妥英鈉1020mg/L安 定0.52.5g/L撲 米 酮1020mg/L格魯米特0.2mg/L苯巴比妥1020mg/L甲丙氨酯10mg/L酰胺咪嗪38mg/L甲 喹 酮5mg/L乙 琥 胺3050mL/l奎 尼 丁25mg/L利多卡因1.54mg/L磺胺嘧啶80150mg/L去甲替林50140g/L磺胺異噁唑90100mg/L茶 堿1020mg/L水楊酸鹽150300mg/L甲苯磺丁脲5396mg/L丙 咪 嗪50160g/L 一些藥物的安全有效血清藥物濃度范圍 （二）決定是否進(jìn)行T

6、DM的原則指征并不是所有的情況下都要進(jìn)行TDM的。即使那些需要TDM的藥物也沒(méi)有必要進(jìn)行常規(guī)監(jiān)測(cè)。TDM有其臨床指征的，具體的指征因藥而異。下列問(wèn)題是進(jìn)年來(lái)有關(guān)TDM臨床指征的一般性原則，在決定TDM前應(yīng)當(dāng)明確。 如果下述問(wèn)題都得到肯定的回答，則TDM將是合理和有意義的。 e. 藥動(dòng)學(xué)參數(shù)是否因病人內(nèi)在的變異或其它干擾因素而不可預(yù)測(cè)？f. 療程長(zhǎng)短是否能使病人在治療期間受益于TDM？g. 血藥濃度測(cè)定的結(jié)果是否會(huì)顯著改變臨床決策并提供更多的信息？ 四、TDM的實(shí)施方法1. TDM流程申請(qǐng)取樣數(shù)據(jù)處理測(cè)定結(jié)果的解釋 2.采血時(shí)間和方法 確定采血時(shí)間需要考慮下述因素： (1)單劑量給藥時(shí)，選擇藥物

7、在平穩(wěn)狀態(tài)下取血。 （2）多劑量給藥時(shí)，在血藥濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)時(shí)采血，以考察與目標(biāo)濃度(安全有效范圍)的符合程度。多在下一次給藥前采取血樣，所測(cè)濃度接近谷濃度，稱偏谷濃度。 (3)當(dāng)懷疑病人出現(xiàn)中毒反應(yīng)或急救時(shí)，可以隨時(shí)采血。 3.測(cè)定什么（1）原形藥物濃度（2）游離藥物濃度（3）活性代謝物（4）對(duì)映體的監(jiān)測(cè) 4.血藥濃度測(cè)定方法簡(jiǎn)介 （1）光譜法（2）色譜法（3）免疫法（1）光譜法紫外分光光度法熒光分光光度法優(yōu)點(diǎn)：a：設(shè)備簡(jiǎn)單 b：費(fèi)用低廉缺點(diǎn)：a：操作繁瑣b：靈敏度低c：專一性差 （2）色譜法薄層層析氣相色譜高效液相色譜法（HPLC）優(yōu)點(diǎn)：a：靈敏度、特異性、重復(fù)性均佳 b：可對(duì)多種藥物同時(shí)檢

8、測(cè)缺點(diǎn)：a：技術(shù)要求高b：預(yù)處理繁瑣（3）免疫法放射免疫法(RIA)熒光偏振免疫法(FPIA)受體結(jié)合法(RBA)微粒子酶免分析法（MEIA）熒光偏振免疫法(FPIA)微粒子酶免分析法（MEIA）優(yōu)點(diǎn)：1：無(wú)環(huán)境污染和輻射傷害2：自動(dòng)化程度高，樣品需求量少3：重現(xiàn)性好，檢測(cè)速度快缺點(diǎn)：1：試劑盒價(jià)格昂貴,有效期短，檢測(cè)樣品少，極易造成不必要的浪費(fèi)，因此更適用于批量檢測(cè)。2：不能同時(shí)對(duì)多種藥物檢測(cè) 五、關(guān)于血藥濃度的解釋 對(duì)血藥濃度值的解釋關(guān)系到臨床決策，意義重大，必須結(jié)合病人的臨床情況仔細(xì)分析，才能對(duì)藥效及安全性作出判斷。因此，首先應(yīng)當(dāng)重視病人資料的收集。下述資料均與血藥濃度的解釋有關(guān)。 1.

9、年齡 2.體重、身高 3.其它疾病的影響 4.合并用藥的影響 5.特殊病人群體 除了收集資料外，在解釋血藥濃度時(shí)，還必須考慮下述因素：1.血藥濃度范圍2.病人的依從性3.合并用藥 4.劑量、服藥時(shí)間、采血時(shí)間5.病史、用藥史、診斷、肝腎功能、血漿蛋白含量等有效血藥濃度范圍多數(shù)藥物的血藥濃度與藥理效應(yīng)具有良好的相關(guān)性。這種相關(guān)性甚至持續(xù)到血藥濃度與毒副反應(yīng)程度相關(guān)上。有效血藥濃度范圍(therapeutic range)通常是指最低有效濃度(minimum effect concentration，MEC)與最低中毒濃度(minimum toxic concentration，MTC)之間的血藥

10、濃度范圍。根據(jù)血藥濃度與藥效的關(guān)系，可將血藥濃度劃分為三個(gè)范圍：無(wú)效范圍、治療范圍與中毒范圍 血漿藥物濃度與藥效的關(guān)系治療范圍中毒范圍無(wú)效范圍最大耐受濃度最小有效濃度有效血藥濃度范圍是一個(gè)統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)論，建立在大量臨床觀察的基礎(chǔ)之上，是對(duì)大部分人而言的有效且能很好耐受的范圍，并不適用于每個(gè)人和每一個(gè)具體情況。比如，一般人的茶堿有效濃度范圍是1020gml，而有的老年患者的有效濃度僅為4gml，當(dāng)其血濃度達(dá)到10.7gml（一般人的MEC)時(shí)，卻出現(xiàn)了茶堿中毒反應(yīng)。這些現(xiàn)象表明，血藥濃度與藥理效應(yīng)之間的相關(guān)可能因某些因素如衰老、疾病、合并用藥等而產(chǎn)生變異，致使有效濃度范圍在某個(gè)病人體內(nèi)顯著地不同于一

11、般人。 在設(shè)計(jì)或調(diào)整給藥方案必須明確兩點(diǎn)： 1.目標(biāo)血藥濃度范圍。 2.藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的來(lái)源。 第2節(jié) 給藥方案設(shè)計(jì)及調(diào)整 穩(wěn)態(tài)一點(diǎn)法 多次用藥當(dāng)血藥濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)水平時(shí)，采血測(cè)定血藥濃度，若此濃度與目標(biāo)濃度相差較大，可根據(jù)下式對(duì)原有的給藥方案進(jìn)行調(diào)整。 D= D *(C/C) D原劑量 C目標(biāo)濃度 D校正劑量 C測(cè)得濃度 (1)使用該公式的條件是，血藥濃度與劑量成線性關(guān)系。 (2)采血必須在血藥濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)后進(jìn)行，通常多在下一次給藥前，所測(cè)即為偏谷濃度。 例：某哮喘病人口服茶堿，每8小時(shí)一次，每次100mg，兩天后在服藥前采血（谷濃度），測(cè)得血藥濃度4.0g/ml，求該病人的調(diào)整劑量？解：茶堿的t1/2為7.7小時(shí)，兩天后已達(dá)穩(wěn)態(tài)。茶堿的有效濃度最低值一般為7g/ml，因此設(shè)C=8g/ml，原劑量D1003，測(cè)得血藥濃度C4.0g/ml。代入上式得： 8D=