藥品生產監(jiān)督管理(送審稿)課件

1、藥品生產監(jiān)督檢查總體要求督促生產企業(yè)嚴格執(zhí)行GMP有關規(guī)定（要求企業(yè)做好所寫的，寫好所做的）檢查六大關鍵系統(tǒng)（基于風險管理的5M1E 系統(tǒng)檢查方法）人：機構與人員(GMP第三章）機：設備 (GMP第五章）料：物料與產品(GMP第六章）法：確認與驗證、文件管理、生產管理（ GMP第七、八、九章）環(huán)：廠房與設施（ GMP第四章）測：質量管理（ GMP第二、十章）一、人（機構與人員）檢查要點：企業(yè)組織機構體系、質量管理體系與實際管理匹配情況人員是否符合要求（關注關鍵人員資歷、技術人員所占的比例、變更情況）人員培訓情況及培訓效果（關注關鍵崗位操作人員、產品放行人員的管理及培訓情況）人員衛(wèi)生情況（關注進

2、入潔凈區(qū)人員衛(wèi)生管理情況、健康檔案等）一、人（機構與人員）常見問題（人員資質、配置方面）：聘用或委托無足夠資質的人員履行質量管理部門或生產部門的職責關鍵崗位人員非企業(yè)全職人員（企業(yè)負責人、生產管理負責人、質量管理負責人、質量受權人）質量管理部門與生產部門人員不足，與生產規(guī)模不匹配質量管理人員與生產人員交叉質量負責人與技術負責人兼任一、人（機構與人員）常見問題（人員培訓、體檢方面）：人員培訓不到位（與生產、質量管理有關的人員培訓不足或效果不好，通過查培訓檔案、現場提問、現場考察操作等方式）沒有體檢表或體檢項目不全（直接接觸產品的生產人員未定期進行體檢；體檢周期超過一年；體檢內容沒有包括傳染病指示

3、項目、皮膚檢查；燈檢人員未檢查視力、色盲）一、人（機構與人員）常見問題（人員衛(wèi)生方面）：制訂的衛(wèi)生操作規(guī)程可操作性不好進入潔凈區(qū)人員不按規(guī)定更衣，潔凈服數量不能保證清洗更換潔凈區(qū)操作人員佩帶飾物，裸手直接接觸藥品對進入潔凈區(qū)外來人員不進行控制和登記二、機（設備）檢查要點：關鍵設備的維修、清潔（特別是共線設備清潔）、使用情況；預防性維護計劃和操作規(guī)程；設備的能力是否與生產規(guī)模相適應；主要固定管道的物料標識及流向；生產設備清潔的操作規(guī)程，包括清潔后最長保存時限、使用前檢查方法，需拆裝的順序和方法；儀器能否滿足檢驗需要，儀器、儀表的校準情況等。三、料（物料與產品）基本要求：預防污染、混淆和差錯；確保

4、儲存條件，保證產品質量防止不合格物料投入使用或成品出廠控制物料及成品的追溯、數量、狀態(tài)、效期從質量部門批準的供應商處購入物料物料的購入、接收、貯存、發(fā)放、使用應有相應程序并嚴格執(zhí)行物料的貯存管理符合規(guī)定物料放行由QA審核批準，發(fā)放合格標牌不合格物料不進廠，不合格成品不出廠三、料（物料與產品）1、倉庫的設施 （1）藥品生產企業(yè)的物料倉庫應有防止昆蟲、鳥類、鼠類等動物進入的設施，通風口對外是否有防止昆蟲等進入的鐵絲網； （2）進入倉庫的門前是否有有效的擋鼠板，倉庫內是否有粘鼠板、防鼠夾等； （3）是否有溫濕度計，溫濕度計是否是有用，溫濕度記錄是否及時、有效，溫濕度超出規(guī)定范圍是否采取了相應措施；

5、（4）陰涼品庫是否安裝了空調（最好具有除濕功能）；是否建有冷庫存放需冷藏的物料（例中藥浸膏）； （5）麻醉藥品物料的倉庫，應雙人雙鎖，設有紅外報警器，最好與公安部門的110聯網。三、料（物料與產品）2、貯存條件 （1）物料應按規(guī)定存放，企業(yè)容易產生將需陰涼處保存的物料存放在常溫庫、將中藥制劑浸膏存放在生產車間的現象。由企業(yè)提供需陰涼貯存的物料名單對照檢查。 （2）待驗、合格、不合格物料是否分庫（區(qū)）存放。 （3）固體原料和液體原料是否分開儲存。 （4）毒性藥材、貴細藥材是否分別設置專庫或專柜存放。 （5）見光易分解的物料是否采取了避光措施。 （6）炮制、整理加工的凈藥材是否使用清潔容器或包裝貯

6、存，凈藥材是否與未加工、炮制的藥材嚴格分開存放。三、料（物料與產品）3、物料批號 企業(yè)的物料批號是否規(guī)范，有進廠批號物料的是否按原批號記錄，無進廠批號的物料企業(yè)是否自定了編號/批號。（收購的中藥材？）三、料（物料與產品） 4、取樣檢驗 （1）企業(yè)是否對原料、輔料按批取樣檢驗，取樣是否合理；有無檢驗報告；企業(yè)是否對所需原、輔料進行全項檢驗，不能自檢的是否辦理了委托檢驗的手續(xù)（應是需用紅外以上檢驗的檢驗項目）并檢驗，不能開展全項檢驗所缺檢驗用儀器應責成企業(yè)及時購買。 （2）直接進入潔凈區(qū)使用的物料，取樣后的物料包裝是否保持嚴密，防止物料補污染。 （3）企業(yè)是否配備取樣車，取樣車是否清潔。 （4）稱

7、量用臺秤是否進行了檢定，是否在有效期內。 （5）取樣檢驗后，取樣量是否能從物料貨位卡上反映；被取樣的物料包裝上是否貼有取樣證；取樣檢驗合格后，每件物料包裝上是否貼有合格（取樣證、合格證由企業(yè)質檢部門核發(fā)）。 （6）物料是否在規(guī)定的有效期/貯存期內使用，到有效期時，是否按規(guī)定復驗；儲存期內有特殊情況應及時復驗。三、料（物料與產品）5、物料的標示 （1）物料的標示是否規(guī)范。從合法渠道購入的原料，除中藥材、部分消毒用原料外，原料包裝標簽上應有藥品批準文號。 （2）中藥材、中藥飲片最好每件包裝上掛標簽，注明品名、規(guī)格、數量、產地、來源、采收（加工）日期。 （3）不合格物料、毒性藥材、麻醉藥品、精神藥品

8、、放射性藥品、易燃易爆等物料包裝應有明顯的規(guī)定的標志。（例黑底白字“毒”） （4）物料應設標管理。待驗物料（黃色標記）、合格物料（綠色標記）、不合格物料（紅色標記） （5）拼箱記錄應在藥品外包裝上標示，涉及哪兩個批號，每個批號的數量是多少。三、料（物料與產品） 7、物料的購入 （1）企業(yè)應從合法渠道采購物料，渠道相對固定，隨機抽取幾個物料，查自其相應付款憑證，核實物料是從合法渠道購入； （2）質量管理部門應會同有關部門對主要物料供應商的質量體系進行審查及評估?，F場隨機抽取幾個物料，由企業(yè)提供供應商的在關資執(zhí)證明材料，并查看評估報告或審查表，核實質量管理部門是否履行了相關職責；三、料（物料）常見

9、問題：供應商檔案不全（如：物料供應商為中間商或批發(fā)商的審計無文件記錄）未嚴格按照物料入庫存程序進行入庫中藥材養(yǎng)護后導致每一包裝無產地、采收入時間等信息標識部分中藥材購入的是藥粉，不符合藥品標準物料未按儲存條件要求儲存物料不能保存原有廠家標簽檢驗報告顯示物料檢驗項目不全超過復驗期的原料藥示經適當復驗即使用取樣后物料內包裝未密封四、法（確認與驗證、文件管理、生產管理）確認與驗證基本要求：應建立和維護驗證主計劃，明確驗證職責，確定技術要求，以保證驗證方法的一致性和合理性。應根據藥品生產的工藝要求、復雜性、技術實現性等因素選擇系統(tǒng)、合理的確認和驗證方法對設施、設備、工藝、清潔和滅菌方法、檢驗方法、計算

10、機化系統(tǒng)進行確認與驗證實施，保持驗證文件的相關文件。通過產品/系統(tǒng)系統(tǒng)回顧、生產過程控制、變更控制、在驗證管理等方式界定工藝和設備，保持持續(xù)的驗證狀態(tài)。四、法（確認與驗證、文件管理、生產管理）確認與驗證檢查要點：驗證總計劃；潔凈區(qū)潔凈度的確認情況；空調凈化系統(tǒng)和水系統(tǒng)驗證情況；關鍵設備確認情況；工藝驗證情況；清潔驗證情況（包括殘留物檢測的分析方法驗證、共線設備的清潔驗證）；分析方法驗證與確認；驗證狀態(tài)維護策略及實施情況等。四、法（確認與驗證、文件管理、生產管理）文件管理基本要求：確保所有物料均有標準，生產和控制均有方法可遵循確保所有人員要做什么，何時去做確保經受權人有放行產品所必需的所有信息提

11、供審核線索四、法（確認與驗證、文件管理、生產管理）文件管理檢查要點： 文件起草、修訂、審核、批準、替換或撤銷的控制、批準程序、文件系統(tǒng)的完整性（如是否有偏差管理規(guī)程、偏差報告處理SOP、OOS，記錄的真實性）；質量標準的、工藝規(guī)程、操作規(guī)程、穩(wěn)定性考察、確認、驗證、變更等重要文件是否長期保存等。 四、法（確認與驗證、文件管理、生產管理）文件管理常見問題：制度起草、審核、批準時間不合邏輯文件未按文件管理制度規(guī)定進行修訂，修改隨意文件與企業(yè)實際生產和質量管理不相符，有距離工藝規(guī)程、崗位SOP、清潔規(guī)程等可操作性不強部分記錄、表格、物料卡等設計項目不全，不能反映實際狀況，不便于追溯記錄填寫錯誤不按要

12、求進行更改部分圖紙、表格未納入文件管理四、法（確認與驗證、文件管理、生產管理）生產管理檢查要點： 生產操作與注冊批準工藝的一致性；防混淆、差錯的措施；物料傳遞過程中的防污染措施是否合理；生產設備及器具的清潔（特別是共線設備清潔）；生產設備及器具的狀態(tài)標識；潔凈區(qū)環(huán)境監(jiān)測；工藝用水水質監(jiān)測情況；工藝規(guī)程、批生產記錄、包裝記錄；稱量操作以及稱量設備的校準情況等；重點關注換品種的清場程序。關鍵檢查藥品生產隨意性、防止藥品生產過程中的污染和交叉污染四、法（確認與驗證、文件管理、生產管理）生產管理常見問題：原輔料與產品處理的SOP內容不完整未嚴格限制未經授權人員進行生產區(qū)域對接收物料的檢查不完全無清場操

13、作規(guī)程/清潔操作規(guī)程，或該規(guī)程未經驗證工藝規(guī)程上的主要變更未經批準或無書面記錄未對生產收率或物料平衡的偏差進行調查未定期檢查測量器具或無檢查記錄物料接收后到質量管理部門批準放行期間，待包裝產品、中間產品、原輔料和包裝材料未能存放在待檢區(qū)五、環(huán)（廠房與設施）基本要求：設計、布局、生產環(huán)境等符合藥品生產要求，避免污染、交叉污染、混淆和差錯，最大限度地降低物料或產品遭受污染的風險應有適當的照明、溫度、濕度、通風；應有防鼠防蟲等防護措施五、環(huán)（廠房與設施）檢查要點：潔凈級別、壓差控制、人物流通道設置、潔凈區(qū)的布局，潔凈室的清潔及消毒；質量控制區(qū)（特別是微生物實驗室、留樣室、穩(wěn)定性試驗室）、倉儲區(qū)（特別

14、是取樣間、陰涼庫、內包材庫）、輔助區(qū)的設置情況；空調凈化系統(tǒng)、純化水系統(tǒng)運行、維護、清潔情況等。五、環(huán)（廠房與設施）檢查重點：易燃易爆倉庫 （1）有關制度是否張貼； （2）是否有警示語（例嚴禁煙火）； （3）不能使用普通開關（應用防爆空氣開關）； （4）應有降溫設施； （5）應有滅火的設施（有沙池、沙）； （6）是否有通風設施（建議企業(yè)采用自然通風）。五、環(huán)（廠房與設施）常見問題空氣凈化系統(tǒng)存在有導致局部或偶發(fā)交叉污染的風險潔凈區(qū)內未密封的孔洞表面存在污染（長霉、霉斑、來自以往生產的粉塵等）沒有足夠的預防措施防止原輔料取樣產生污染或交叉污染地漏敞口、無存水彎液體和氣體的管理道出口處無標識生產區(qū)內從事與生產無關的活動休息、更衣、洗手設施設置不當無環(huán)境監(jiān)控的SOP，生產潔凈區(qū)未設糾偏限度六、測（質量管理）包括質量控制、質量保證、質量風險管理檢查要點：物料、中間產品、待包裝產品及產品審核、放行情況；物料及產品的取樣、檢驗、記錄及報告情況；留樣觀察及持續(xù)穩(wěn)定性考察；偏差管理、OOS調查、CAPA、變更管理情況；品種年度回顧分析情況；純化水質監(jiān)測及趨勢分析；空調凈化系統(tǒng)監(jiān)測及趨勢分析；實驗室的管理情況；供應商評估與批準；風險管理情況等。六、測（質量管理）常見問題：設施、人員和檢驗儀器與生產規(guī)模不匹配質量控制人員無權