創(chuàng)新體外診斷試劑技術(shù)審評(píng)情況及需注意的問(wèn)題一董勁春2017.6

1、創(chuàng)新體外診斷試劑技術(shù)審評(píng)情況及需注意的問(wèn)題2017年6月 北京技術(shù)審評(píng)情況食品藥品監(jiān)督管理部門對(duì)同時(shí)符合下列情形的醫(yī)療器械按本程序?qū)嵤徳u(píng)審批：（一）申請(qǐng)人經(jīng)過(guò)其技術(shù)創(chuàng)新活動(dòng)，在中國(guó)依法擁有產(chǎn)品核心技術(shù)發(fā)明專利權(quán)，或者依法通過(guò)受讓取得在中國(guó)發(fā)明專利權(quán)或其使用權(quán)；或者核心技術(shù)發(fā)明專利的申請(qǐng)已由國(guó)務(wù)院專利行政部門公開。技術(shù)審評(píng)情況（二）產(chǎn)品主要工作原理/作用機(jī)理為國(guó)內(nèi)首創(chuàng)，產(chǎn)品性能或者安全性與同類產(chǎn)品比較有根本性改進(jìn)，技術(shù)上處于國(guó)際領(lǐng)先水平，并且具有顯著的臨床應(yīng)用價(jià)值。1.結(jié)合專利明確產(chǎn)品的創(chuàng)新性。創(chuàng)新性應(yīng)明確，包括產(chǎn)品檢驗(yàn)的技術(shù)原理、目標(biāo)物的應(yīng)用情況、產(chǎn)品的預(yù)期用途等。技術(shù)上處于國(guó)際領(lǐng)先水平的對(duì)

2、比分析資料。在產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)過(guò)程中創(chuàng)新性不能更改，應(yīng)與產(chǎn)品申報(bào)創(chuàng)新時(shí)一致。技術(shù)審評(píng)情況2.詳細(xì)描述產(chǎn)品的檢驗(yàn)原理，詳細(xì)描述其創(chuàng)新性。3.檢測(cè)的樣本類型（如血液、組織等）。4.檢驗(yàn)?zāi)繕?biāo)物的詳細(xì)來(lái)源、組成，應(yīng)有明確出處，提供有關(guān)待測(cè)物的背景情況，提供詳細(xì)的文獻(xiàn)支持。5.產(chǎn)品預(yù)期用途：明確檢測(cè)是否具有新的臨床用途、新的適用人群、新的樣本類型、與傳統(tǒng)經(jīng)典檢測(cè)方法的相關(guān)性，有何優(yōu)勢(shì)，如何體現(xiàn)國(guó)際領(lǐng)先。技術(shù)審評(píng)情況國(guó)內(nèi)核心刊物或國(guó)外權(quán)威刊物公開發(fā)表的能夠充分說(shuō)明產(chǎn)品臨床應(yīng)用價(jià)值的學(xué)術(shù)論文、專著及文件綜述（如有）可提供本產(chǎn)品的文獻(xiàn)資料，亦可提供境外同類產(chǎn)品的文獻(xiàn)資料。技術(shù)審評(píng)情況（三）申請(qǐng)人已完成產(chǎn)品的前期研

3、究并具有基本定型產(chǎn)品，研究過(guò)程真實(shí)和受控，研究數(shù)據(jù)完整和可溯源。產(chǎn)品基本定型：1.原材料供應(yīng)商確定。2.試劑盒組成確定：如提取試劑、內(nèi)標(biāo)等。（如糞便樣本中的干擾物質(zhì)很多，應(yīng)設(shè)置內(nèi)標(biāo)避免假陰性、核酸檢測(cè)試劑如適用均需設(shè)置內(nèi)標(biāo) ）技術(shù)審評(píng)情況3.檢驗(yàn)的樣本類型確定，如有新的樣本類型，應(yīng)在申報(bào)前做好樣本的評(píng)估工作，如血液中相關(guān)腫瘤基因的檢測(cè)，是否可行。4.產(chǎn)品性能指標(biāo)確定：最低檢出限、特異性、靈敏度。最低檢測(cè)限應(yīng)采用科學(xué)的方法進(jìn)行評(píng)估（95%檢出），檢測(cè)特異性、靈敏度應(yīng)采用適當(dāng)?shù)臉颖具M(jìn)行充分評(píng)價(jià)。5.檢測(cè)的目標(biāo)物與疾病的相關(guān)性，應(yīng)有明確證據(jù)支持。技術(shù)審評(píng)情況6.產(chǎn)品的預(yù)期用途應(yīng)明確，篩查、輔助診斷、

4、治療監(jiān)測(cè)、指導(dǎo)用藥、藥物副作用等。預(yù)期用途應(yīng)清晰明確，根據(jù)預(yù)期用途組織申報(bào)資料。7.組合檢測(cè)項(xiàng)目是否具有明確的臨床應(yīng)用價(jià)值。組合檢測(cè)的項(xiàng)目越來(lái)越多，是否具有明確的應(yīng)用指征，多基因位點(diǎn)檢測(cè)的適用性。技術(shù)審評(píng)情況8.陽(yáng)性判斷值 ：只通過(guò)確診陰性及陽(yáng)性樣本無(wú)法得到真實(shí)的陽(yáng)性判斷值 ，陽(yáng)性判斷值有誤將導(dǎo)致 產(chǎn)品檢測(cè)結(jié)果出現(xiàn)偏差，導(dǎo)致臨床出現(xiàn)誤判。陽(yáng)性判斷值應(yīng)通過(guò)科學(xué)、合理的研究進(jìn)行評(píng)價(jià)。9.定性、定量：應(yīng)具有明確的臨床應(yīng)用價(jià)值，應(yīng)與臨床常規(guī)應(yīng)用相符。技術(shù)審評(píng)情況創(chuàng)新醫(yī)療器械臨床研究工作需重大變更的，如臨床試驗(yàn)方案修訂，使用方法、規(guī)格型號(hào)、預(yù)期用途、適用范圍或人群的調(diào)整等，申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)評(píng)估變更對(duì)醫(yī)療器械安

5、全性、有效性和質(zhì)量可控性的影響。產(chǎn)品主要工作原理或作用機(jī)理發(fā)生變化的創(chuàng)新醫(yī)療器械，應(yīng)當(dāng)按照本審批程序重新申請(qǐng)。溝通交流過(guò)程中常見(jiàn)問(wèn)題1.技術(shù)要求中指標(biāo)的設(shè)定。如交叉反應(yīng)樣本的設(shè)置。2.陽(yáng)性判斷值設(shè)置是否合理。陽(yáng)性判斷值評(píng)價(jià)方法的合理性，包括樣本選擇、統(tǒng)計(jì)方法等。3.最低檢出限應(yīng)采用95%檢出作為設(shè)置依據(jù)。不宜使用100%檢出進(jìn)行驗(yàn)證。溝通交流過(guò)程中常見(jiàn)問(wèn)題4.企業(yè)參考品、質(zhì)控品的設(shè)置。選擇與被檢臨床樣本一致或相近的樣本或組織設(shè)置參考品或質(zhì)控品。避免采用質(zhì)粒進(jìn)行產(chǎn)品的質(zhì)量控制。5.配合使用的提取試劑盒應(yīng)固定，并提供相關(guān)性能的驗(yàn)證。溝通交流過(guò)程中常見(jiàn)問(wèn)題6.臨床試驗(yàn)采用測(cè)序作為對(duì)照。提供臨床機(jī)構(gòu)與

6、測(cè)序公司簽訂的正式協(xié)議、合同，須有雙方公章、采用臨床樣本進(jìn)行測(cè)序，測(cè)序引物應(yīng)與被考核試劑不同。不宜采用PCR擴(kuò)增產(chǎn)物進(jìn)行測(cè)序。同時(shí)需要對(duì)產(chǎn)品的臨床性能進(jìn)行充分驗(yàn)證，充分驗(yàn)證產(chǎn)品檢測(cè)的臨床意義。溝通交流過(guò)程中常見(jiàn)問(wèn)題7.臨床試驗(yàn)陽(yáng)性樣本例數(shù)符合基本的統(tǒng)計(jì)學(xué)要求，包括每一個(gè)目標(biāo)物、每一個(gè)基因位點(diǎn)（純合、雜合、野生）。SNP基因多態(tài)性的每一個(gè)位點(diǎn)。如多項(xiàng)病原體檢測(cè)，每種病原體應(yīng)分別統(tǒng)計(jì)，陽(yáng)性病例數(shù)應(yīng)達(dá)到基本統(tǒng)計(jì)學(xué)要求。溝通交流過(guò)程中常見(jiàn)問(wèn)題8.對(duì)比方法的選擇。如新的目標(biāo)物（如核酸）對(duì)應(yīng)于經(jīng)典的臨床診斷方法（免疫組化），應(yīng)采用經(jīng)典方法進(jìn)行比對(duì)，相應(yīng)的分級(jí)也應(yīng)符合。同時(shí)應(yīng)證明其顯著的臨床應(yīng)用價(jià)值，較傳統(tǒng)

7、方法的優(yōu)勢(shì)。如檢測(cè)的目標(biāo)物、靶物質(zhì)（或組合）有境內(nèi)已批準(zhǔn)上市的產(chǎn)品，應(yīng)采用境內(nèi)已批準(zhǔn)上市的產(chǎn)品作為對(duì)照方法，且應(yīng)證明其對(duì)于已上市產(chǎn)品在檢測(cè)、臨床應(yīng)用等方面的優(yōu)勢(shì)。溝通交流過(guò)程中常見(jiàn)問(wèn)題9.考核試劑檢測(cè)結(jié)果與對(duì)比方法檢測(cè)結(jié)果不符的樣本 。應(yīng)采用第三方試劑或其他可靠方法進(jìn)行不符樣本的確認(rèn)，必要時(shí)可采用跟蹤隨訪進(jìn)行確認(rèn)。采用第三方方法驗(yàn)證，進(jìn)一步體現(xiàn)考核試劑較已上市產(chǎn)品的突出優(yōu)勢(shì)，明顯的優(yōu)點(diǎn)。不能采用樣本檢測(cè)重復(fù)性的好壞來(lái)判斷檢測(cè)結(jié)果的準(zhǔn)確性。溝通交流過(guò)程中常見(jiàn)問(wèn)題10.臨床試驗(yàn)中對(duì)于檢測(cè)目標(biāo)物檢測(cè)準(zhǔn)確性的驗(yàn)證。選擇部分樣本進(jìn)行對(duì)檢測(cè)靶物質(zhì)的測(cè)序驗(yàn)證，以驗(yàn)證檢測(cè)目標(biāo)物的準(zhǔn)確性。11.臨床病例的選擇除選擇目標(biāo)人群外，還應(yīng)考慮不同的病期、年齡、各種可以產(chǎn)生交叉反應(yīng)的病例、相關(guān)的良惡性疾病病例等。溝通交流過(guò)程中常見(jiàn)問(wèn)題12.新鮮樣本、凍存樣本盡量選擇新鮮樣本進(jìn)行臨床試驗(yàn)，如陽(yáng)性樣本不易獲得可使用部分凍存樣本，不應(yīng)大于總陽(yáng)性樣本例數(shù)的50%。13.臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)對(duì)于一些產(chǎn)品的檢測(cè)結(jié)果，應(yīng)給出具體的檢測(cè)數(shù)值或半定量分級(jí)，不應(yīng)只寫明陰、陽(yáng)性。溝通交流過(guò)程中常見(jiàn)問(wèn)題14.創(chuàng)新醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)。通過(guò)創(chuàng)新審批的醫(yī)療器械由于其產(chǎn)品設(shè)計(jì)或檢測(cè)原理或預(yù)期用途等與已上市產(chǎn)品存在