藥監(jiān)系統(tǒng)官方培訓 02臨床試驗的統(tǒng)計學設計與數(shù)據(jù)分析-李雪迎

1、臨床試驗的統(tǒng)計學設計與數(shù)據(jù)分析北京大學第一醫(yī)院李雪迎2017.4.11臨床試驗的目的驗證臨床干預方法的干預效果和安全性臨床試驗的目的臨床試驗研究中的重要問題 實驗設計科學嚴謹 研究數(shù)據(jù)準確可靠 統(tǒng)計方法正確合理臨床試驗研究方案設計案例 實例分析目的:評價小兒腦癱的康復治療效果資料:對110名確診為腦癱的1-2歲患兒進行為期一年的綜合康復治療,并在治療前后各完成一次功能評定統(tǒng)計分析:對治療前后的功能評定值進行配對t檢驗結果:配對t檢驗顯示康復治療前后腦癱患兒的功能水平不同，差異有統(tǒng)計學意義結論:對小兒腦癱患者采用綜合康復能夠有效的改善功能狀態(tài)，取得滿意的治療效果案例 實例分析目的:評價小兒腦癱的

2、康復治療效果資料:對110名確診為腦癱的1-2歲患兒進行為期一年的綜合康復治療,并在治療前后各完成一次功能評定統(tǒng)計分析:對治療前后的功能評定值進行配對t檢驗結果:配對t檢驗顯示康復治療前后腦癱患兒的功能水平不同，差異有統(tǒng)計學意義結論:對小兒腦癱患者采用綜合康復能夠有效的改善功能狀態(tài)，取得滿意的治療效果案例 實例分析目的:評價小兒腦癱的康復治療效果資料:對確診為腦癱的100名1-2歲患兒和100名5-6歲患兒進行為期一年的綜合康復治療,并在治療前后各完成一次功能評定統(tǒng)計分析:對兩組治療前后的功能評定變化值進行成組t檢驗。結果示：康復治療前后1-2歲患兒的功能改善幅度高于5-6歲患兒，差異有統(tǒng)計學

3、意義。結論: 1-2歲腦癱患者的康復治療效果優(yōu)于5-6歲腦癱患者。案例 實例分析目的:評價小兒腦癱的康復治療效果資料:對確診為腦癱的100名1-2歲患兒和100名5-6歲患兒進行為期一年的綜合康復治療,并在治療前后各完成一次功能評定統(tǒng)計分析:對兩組治療前后的功能評定變化值進行成組t檢驗。結果示：康復治療前后1-2歲患兒的功能改善幅度高于5-6歲患兒，差異有統(tǒng)計學意義。結論: 1-2歲腦癱患者的康復治療效果優(yōu)于5-6歲腦癱患者。實驗誤差實驗誤差 隨機誤差由大量的，微小的，偶然因素引起的不易控制的誤差。在一次觀察中，隨機誤差無法估計。大量重復觀察中，隨機誤差通常服從均數(shù)為O的正態(tài)分布。 系統(tǒng)誤差也

4、稱偏倚；在臨床試驗過程中，由人為因素所致，有方向，無規(guī)律，無法用統(tǒng)計學分析進行估計的誤差。實驗誤差實驗誤差 隨機誤差由大量的，微小的，偶然因素引起的不易控制的誤差。在一次觀察中，隨機誤差無法估計。大量重復觀察中，隨機誤差通常服從均數(shù)為O的正態(tài)分布。 系統(tǒng)誤差選擇偏倚信息偏倚混雜偏倚實驗誤差 系統(tǒng)誤差選擇偏倚（selection bias）入選偏倚，排除偏倚：研究者如果對臨床試驗方案的入選標準規(guī)定得不夠具體明確，使得兩組入選的試驗對象不盡相同，即使在同一組病人，也不具有同質(zhì)性。分組不均衡性偏倚： 非隨機方法分組，影響疾病轉(zhuǎn)歸與預后的因素在組間無法均衡非同期對照偏倚：不同時期的資料中被研究的對象的

5、條件、環(huán)境等都很難保持一致，可比性差。實驗誤差 系統(tǒng)誤差信息偏倚（information bias）調(diào)查偏倚： 兩組的調(diào)查環(huán)境與條件不相同；調(diào)查人員的詢問態(tài)度、方式不統(tǒng)一；試驗組及對照組分別由兩個人進行調(diào)查?；貞浧校菏茉囌叩挠洃洸煌暾?，使其準確性與真實情況之間存在著誤差。無應答偏倚：無應答者與應答者往往在臨床經(jīng)過等方面存在著系統(tǒng)差異實驗誤差 系統(tǒng)誤差混雜偏倚（confounding bias）臨床試驗中混雜偏倚是指當研究某一處理因素與疾病的療效關系時，另一種伴隨的非處理因素產(chǎn)生的效應，干擾著處理因素所產(chǎn)生的效應，這一伴隨因素稱為混雜因素。疾病的轉(zhuǎn)歸除了藥物的治療作用外，還與疾病的自然過程、輔

6、助治療、及病人的體質(zhì)因素等有關。如果只注意干預措施與疾病之間的聯(lián)系而忽略了其他因素在各對比組中的均衡問題，就會發(fā)生混雜偏倚而容易導出錯誤的結論。基本要素 受試對象 處理因素 實驗效應基本要素 受試對象樣本與總體：通過對一組樣本干預效果的觀察，推斷試驗方法對所有同類患者的干預效果入選標準：試驗方法應用于臨床的目標群體排除標準：去除病情過于復雜，影響療效評價，不適合參與試驗研究的人群探索性研究與確證性研究基本要素 處理因素根據(jù)研究目的，研究者所要觀察的作用于實驗對象，并引起直接或間接效應的因素即為處理因素處理因素與混雜因素基本要素 試驗效應試驗效應:是指處理因素作用于受試對象而產(chǎn)生的各種效應（有效

7、性，安全性）主要終點、次要終點臨床終點、替代終點構造綜合指標基本要素 試驗效應主要終點與試驗目的有本質(zhì)聯(lián)系能確切反應處理效應的指標基本要素 試驗效應臨床終點對患者感受，功能狀態(tài)和生存情況的直接測量。替代終點在治療試驗中用于替代有意義的臨床終點，衡量患者的主觀感受，功能恢復情況和生存情況，并預測治療效果的實驗室檢測指標或臨床體征?；疽?試驗效應構造綜合指標問題舉例：某真菌藥物療效等級評價痊愈：癥狀消失，真菌培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰顯效：癥狀評分下降70%，真菌培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰有效：癥狀評分下降50%，真菌培養(yǎng)陽性無效：癥狀評分下降 0.05）。結論:降壓藥物A與藥物B的降壓治療效果相當。案例 實例分析目的:評價某降

8、壓藥物A的治療效果資料:以標準降壓藥物B為對照。納入初診的原發(fā)性高血壓患者20例，按照1:1，隨機分為試驗組，對照組，每組10例。接受為期16周的降壓治療 。統(tǒng)計分析:對兩組治療前后的血壓下降幅度，進行成組t檢驗。結果示：兩組血壓下降幅度差異無統(tǒng)計學意義（P 0.05） 。結論:降壓藥物A與藥物B的降壓治療效果相當。差別性檢驗的檢驗假設 以t-檢驗為例P值 & 一類錯誤把握度 & 二類錯誤有效性的統(tǒng)計學評價 比較的類型優(yōu)效性試驗等效性試驗非劣效性試驗單組目標值試驗有效性的統(tǒng)計學評價 優(yōu)效性檢驗假設 ：T ：T 有效性的統(tǒng)計學評價 優(yōu)效性檢驗假設 ：T ：T 治愈率：治療組： 23.3%治療組：

9、 23.3%對照組： 3.9%治療組-對照組 率差的95%CI （9.6，29.1）對照治療有效性的統(tǒng)計學評價 等效性檢驗假設 ： T ：|T | 有效性的統(tǒng)計學評價優(yōu)效等效非劣效優(yōu)效非劣效等效 有效性的統(tǒng)計學評價 目標值法檢驗假設H0: T T0H1: T T0T0統(tǒng)計分析計劃 統(tǒng)計分析計劃書（statistical analysis plan , SAP） 由統(tǒng)計學專業(yè)人員起草并與主要研究者進行充分的討論并最終確定。 在研究進行中，統(tǒng)計分析計劃可以不斷地修訂和完善 在數(shù)據(jù)庫鎖定時，同步鎖定統(tǒng)計分析計劃統(tǒng)計分析計劃 統(tǒng)計分析計劃對統(tǒng)計分析過程進行詳細的闡述：統(tǒng)計分析數(shù)據(jù)集主要變量，次要變量統(tǒng)

10、計分析方法，療效評價及安全性評價方法按預期結果列出分析結果的表格，圖形及清單樣式統(tǒng)計分析人群 療效分析數(shù)據(jù)集全分析數(shù)據(jù)集（Full Analysis Set,FAS）：盡可能接近符合意向性分析原則的理想的受試者集。從所有隨機化的受試者中，以最少的和合理的方法剔除受試者后得出的。主要指標缺失值的估計，可以采用最接近的一次觀察值進行結轉(zhuǎn)。符合方案數(shù)據(jù)集（Per-Protocol Set,PP）：由完成全部試驗內(nèi)容且符合方案中各項規(guī)定的病例構成（依從性好，試驗期間未服用違禁藥物，完成CRF填寫內(nèi)容.）。是全分析集的一個子集。符合試驗方案，的病例。統(tǒng)計分析人群 療效分析數(shù)據(jù)集有效性分析應同時在全分析集

11、和符合方案集上完成統(tǒng)計分析人群 安全性分析數(shù)據(jù)集安全分析數(shù)據(jù)集（Safety Analysis Set,SS）：使用過研究藥物并至少做過一次隨訪且有安全信息記錄的病例所構成的數(shù)據(jù)集。統(tǒng)計分析及報告 一般原則：按照統(tǒng)計分析計劃完成分析計算統(tǒng)計描述統(tǒng)計推斷及參數(shù)估計統(tǒng)計結果呈現(xiàn)清晰明了，盡量采用表格及統(tǒng)計圖表達表格采用三線表格式，橫縱標目簡明統(tǒng)計圖縱橫比例適宜，坐標軸及標題標注清晰準確統(tǒng)計分析及報告 一般原則：三線表樣式舉例試驗組性別對照組統(tǒng)計量 P0.953 0.329125(48.8%) 135(53.1%)131(51.2%) 119(46.9%)男女256254合計統(tǒng)計分析及報告 主要報告內(nèi)容：研究方案簡介統(tǒng)計分析方法概述統(tǒng)計結果摘要病例收集及完成情況：入組情況，完成情況，脫落情況，人群劃分情況等。一般信息的描述及統(tǒng)計檢驗（人口學信息，疾病特征等）統(tǒng)計分析及報告 主要報告內(nèi)容：療效分析基線信息的描述與分析（基于FAS數(shù)據(jù)集完