GMP藥品公司優(yōu)良的生產實踐

1、 TOC o 1-5 h z 優(yōu)良的生產實踐 （GMP） 2一 GMP 歷史 2二、GMP 分類 4三、GMP 三大目標要素 5四、GMP 的基本原則 6藥品生產質量管理規(guī)范（ 1998 年修訂） 7第一章總 則 7第二章機構與人員 7第三章廠房與設施 8第四章設備 10第五章物料 10第六章衛(wèi) 生 11第七章驗 證 12第八章文 件 12第九章生產管理 13第十章質量管理 14第十一章產品銷售與收回 14第十二章投訴與不良反應報告 15第十三章自 檢 15第十四章附 則 15藥品生產質量管理規(guī)范 附 錄 16一、總 則 16二、無菌藥品 17三、非無菌藥品 18四、原料藥 19五、生物制品

2、20六、放射性藥品 22七、中藥制劑 23藥品 GMP 認證管理辦法 24第一章總則 24第二章認證申請 25第三章資料審查與現場檢查 25第四章審批與發(fā)證 25第五章監(jiān)督管理 26第六章附則 26藥品 GMP 認證工作程序 261、職責與權限 262、認證申請和資料審查 263、制定現場檢查方案 274、現場檢查 275、檢查報告的審核 286、認證批準 28藥品 GMP 認證檢查評定標準 （ 試 行 ） 28一、檢查評定方法 28優(yōu)良的生產實踐 （GMP）在國際上， GMP 已成為藥品生產和質量管理的基本準則，是一套系統的、科學的管理制 度。實施 GMP ，不僅僅通過最終產品的檢驗來證明達

3、到質量要求，而是在藥品生產的全過 程中實施科學的全面管理和嚴密的監(jiān)控來獲得預期質量。實施 GMP 可以防止生產過程中藥 品的污染、混藥和錯藥。 GMP 是藥品生產的一種全面質量管理制度 .當今時代，競爭愈來愈激烈，產品質量是各個制藥企業(yè)恪守的、苦心經營的競爭法寶。 而 GMP 提供了保證藥品質量的制藥企業(yè)的基本制度 .一 GMP 歷史GMP 是英文名 Good Manufacturing Practices for Drugs 或者 Good Practice in the Manufacturing and Quality Control of Drugs 的縮寫。 GMP 可以直譯為 “優(yōu)

4、良的生產實踐 ”；當 然這里我們主要指的是藥品的生產。食品、化妝品等也應參照 GMP 進行生產，那就是 “for Food、 “for Cosmetic。由于aGMPG像“TV等外來詞縮寫習慣應用.除官方文件外，大 家已約定俗成，成為國際間通用詞匯。我國的 GMP 全稱為 “藥品生產質量管理規(guī)范 ”。國家藥品監(jiān)督管理局 1999年 6月 18日 頒布藥品生產質量管理規(guī)范 （1998 年修訂 ）。 GMP 是人類社會科學技術進步和管理科學 發(fā)展的必然產物，它是適應保證藥品生產質量管理的需要而產生的。GMP 起源于國外，它是由重大的藥物災難作為催生劑而誕生的?；仡?20 世紀醫(yī)藥方面的重大發(fā)明，有

5、阿司匹林、磺酰胺、青霉素、胰島素、避孕藥等 代表藥物具有劃時代的意義， 它們在人類醫(yī)療保健方面發(fā)揮了重大作用： 可是人們在認識藥 物的不良反應方面也付出了重大的代價?；酋０罚⊿N）是第一個現代化學療法化合物。1935年生物學家格哈特.多馬克發(fā)觀了其抑菌特性。紅色百浪多息作為磺酰胺的前體物也曾應用于臨床10多年.1937 年在美國田納西州有位藥劑師配制了磺胺酏劑，結果引起 300 多人急性腎功能衰竭， 107 人死亡。究其原因 系甜味劑二甘醇在體內氧化為草酸中毒所致，：美國為此于1938 年修改了聯邦食品藥品化妝品法（ Federal Food， Drug， Cosmetic Act） 。再次修

6、改此法是 1962 年，那是因為在世 界上發(fā)生了 20 世紀最大的藥物災難 “反應停 ”事件.20世紀 50年代后期原聯邦德國格侖南蘇制藥廠生產了一種聲稱治療妊娠反應的鎮(zhèn)靜藥 Thalidomide（ 又稱反應停、沙利度胺、肽咪哌啶酮 ）。實際這是一種 100%的致畸胎藥。該藥 出售后的 6 年間，先后在原聯邦德國、澳大利亞、加拿大、日本以及拉丁美洲、非洲的共28個國家，發(fā)現畸形胎兒12000余例（其中西歐就有60008000例，日本約有1000例）?；?兒無肢、短肢、肢間有蹼、心臟畸形等先天性異常，呈海豹肢畸形（phocornelia） 。目前尚有數千人存活， 給社會造成很大的負擔。 反應停

7、的另一副作用是可引起多發(fā)性神經炎， 約有 1 3 0 0例。造成這場藥物災難的原因，一是 “反應停 ”未經過嚴格的臨床前藥理實驗，二是生產該藥的格侖南蘇制藥廠雖已收到有關反應停毒性反應的 100 多例報告，但都被他們隱 瞞下來。在17個國家里，反應停經過改頭換面隱蔽下來， 繼續(xù)造成危害。 例如日本直到 1963 年才停用反應停，造成很大的災害；電影典子便是 個受害者的真實寫照。這次畸胎事件引起公憤，患兒父母聯合向法院提出控告.被稱為 20 世紀最大的藥物災難 ”。廠家原先夸張性的宣傳，遭到輿論的抨擊 ,迫使一些國家的政府部門不得不加強對上市藥品的管理。 這家藥廠因反應停事件而聲名狼藉不得不關閉

8、。美國、法國、捷克斯洛伐克等少數國家幸免此災難.美國吸取了 1938 年磺胺醑劑事件的教訓，沒有批準進口 “反應停 ”。當時的 FDA( 食品藥品管理局 ,Food and Drug Administration) 官員在審查該藥時發(fā)現缺乏足夠的臨床試驗數據而拒絕進口。 從而避免了此次災難。 僅僅由 于私人從國外攜藥， 只造成 9 例畸形兒。 但此次事件的嚴重后果在美國引起了不安， 激起公 眾對藥品監(jiān)督和藥品法規(guī)的普遍興趣， 并最終導致了國會對 食品 藥品和化妝品法 的重大 修改。 1962 年的修正案明顯加強藥品法的作用 ,具體有以下三個方面：要求制藥企業(yè)不僅要證明藥品是有效的，而且要證明藥

9、品是安全的要求制藥企業(yè)要向 FDA 報告藥品的不良反應。要求制藥企業(yè)實施藥品生產和質量管理規(guī)范。按照修正案的要求， 美國國會于 1963 年頒布了世界上第一部 GMP, GMP 最初是由美國 坦普爾大學 6 名教授編寫制定的，經 FDA 官員多次討論修改 ,在美國 ,經過幾年實施 GMP ， 確實收到實效。 1967 年世界衛(wèi)生組織 (the World Health Organization,WHO) 在出版的 國際藥 典 (1967年版)的附錄中進行了收載： 1969年第 22屆世界衛(wèi)生大會 WHO 建議各成員國的 藥品生產采用 GMP 制度，以確保藥品質量和參加 “國際貿易藥品質量簽證體

10、制 ” (Certificat ion Scheme On the Quality Of Pharmaceutical Products Moving inInternational Commerce ，簡稱簽證體制 )。1973 年日本制藥工業(yè)協會提出了自己的GMP ，1974年日本政府頒布 GMP，進行指導推行。1975年11月WHO正式公布GMP,1977年第28屆 世界衛(wèi)生大會時 WHO 再次向成員國推薦 GMP ，并確定為 WHO 的法規(guī) .GMP 經過修訂后， 收載于世界衛(wèi)生組織正式記錄第 226號附件 12中. WHO 提出的 GMP 制度是藥品生產 全面質量管理的一個重要組成部

11、分， 是保證藥品質量，并把發(fā)生差錯事故、 混藥、 各類污染 的可能性降到最低程度所規(guī)定的必要條件和最可靠的辦法 ,1 978年美國再次頒行經修訂的 GMP。 1980年日本決定正式實施 GMP.此后，英國、日本及大多數歐洲國家開始宣傳、認識、起草本國的GMP, 歐洲共同體委員會頒布了歐共體的 GMP。至U 1980年有63個國家頒布了 GMP.目前，已有100多個國家實 行了 GMP 制度。隨著社會的發(fā)展，科技的進步，各國在執(zhí)行 GMP 的過程中不斷地對其進 行修改和完善， 并制訂了各項詳細規(guī)則和各種指導原則,如英國 1985年已經出版第四版 GMP指南，對實施 GMP作出具體規(guī)定。日本也不斷

12、修改GMP,對各條款作出詳細規(guī)定，并對藥廠按GMP自檢要求也予以詳細規(guī)定.1988年日本政府制定了原料藥 GMP ,1990年正式實施。WHO 在1990 年對 GMP 修訂后， 1992年再次修訂，其包括以下四方面內容 :(1 )導言、總論和術語 介紹了 GMP 的產生、作用和 GMP 中所使用的術語（2）制藥工業(yè)中的質量管理宗旨和基本要素。 這一部分包括 QA, GMP, QC, 環(huán)境和衛(wèi)生、驗證、用戶投訴、產品收回、合同生產與合同分析、自檢與質量審查、人員、廠房、設備、 物料和文件共 14 個方面。（3）生產和質量控制 這部分包括生產、質量控制兩項內容 .（4）增補的指導原則 包括滅菌藥

13、品及活性藥物組分 （原料藥 ）的 GMP 。GMP 在我國是 20 世紀 70 年代末隨著對外開放政策和出口藥品的需要而受到各方面的 重視，并在 些企業(yè)和某些產品生產中得到部分的應用。 1982 年由當時負責行業(yè)管理的中 國醫(yī)藥工業(yè)公司制訂了藥品生產管理規(guī)范（試行本 ）。 1985 年經修改 ,由原國家醫(yī)藥管理局作為 藥品生產管理規(guī)范推行本頒發(fā)；由中國醫(yī)藥工業(yè)公司等編制了藥品生產管理規(guī) 范實施指南（ 1985年版），于當年 12月頒發(fā)。 1988年衛(wèi)生部頒布藥品生產質量管理規(guī) 范，以后又進行修訂，頒布了 1992 年修訂版。 1992 年中國醫(yī)藥工業(yè)公司等 頒布了修訂的藥品生產管理規(guī)范實施指南

14、。隨著 GMP 的發(fā)展，國際間實施了藥品 GMP 認證。我國衛(wèi)生部 1995 年 7 月 11 日下達 衛(wèi)藥發(fā)（1995）第53號文件 關于開展藥品GMP認證工作的通知 ”藥品GMP認證（certification） 是國家依法對藥品生產企業(yè) （車間 ）和藥品品種實施藥品 GMP 監(jiān)督檢查并取得認可的一種制 度，是國際藥品貿易和藥品監(jiān)督管理的重要內容， 也是確保藥品質量穩(wěn)定性、 安全性和有效 性的 種科學的、先進的管理手段。同年，成立中國藥品認證委員會 （China Certification Commitree for Drugs ，縮寫為 CCCD） 。1998 年國家藥品監(jiān)督管理局成立后

15、，建立了國家藥品監(jiān)督管理局藥品認證管理中心， 并于 1999年 6月 18日頒發(fā)了藥品生產質量管理規(guī)范（1998 年修訂）。截止 2000 年年底，我國已有 713 家藥品生產企業(yè) （車間 ）通過 GMP 認證。縱觀 GMP 發(fā)展的歷史，可以說經歷過兩個發(fā)展高峰。一是認識、接受和實施這一新的科學的管理制度；二是在已經建立起 GMP制度的基礎上，引入 證實（verification）的概念。 隨著電子計算機應用，引入到控制藥品生產的自動化操作，如滅菌F0 值的自動控制等的操作，已經將 GMP 推向一個更高的層次。二、 GMP 分類（1）從 GMP 適用范圍來看，現行的 GMP 可分為三類：具有國

16、際性質的 GMP。如 WHO的GMP，北歐七國自由貿易聯盟制定的 PIC-GMP （PIC 為 Pharmaceutical lnspection Convention 即藥品生產檢查互相承認公約 ）,東南亞國家聯 盟的 GMP 等。國家權力機構頒布的 GMP。如中華人民共和國衛(wèi)生部及后來的國家藥品監(jiān)督管理局、美國FDA、英國衛(wèi)生和社會保險部、日本厚生省等政府機關制訂的GMP。工業(yè)組織制訂的 GMP 。如美國制藥工業(yè)聯合會制訂的，標準不低于美國政府制定的 GMP ，中國醫(yī)藥工業(yè)公司制訂的 GMP 實施指南，甚至還包括藥廠或公司自己制訂的。從 GMP 制度的性質來看，又可分為兩類：將 GMP 作

17、為法典規(guī)定。如美國、日本、中國的GMP 。將 GMP 作為建議性的規(guī)定，有些 GMP 起到對藥品生產和質量管理的指導作用,如聯合國 WHO 的 GMP ?？偟膩碚f， 各國按 GMP 要求進行藥品生產管理和質量管理已是大勢所趨； 各國的 GMP 內容基本上是一致的，但也各有特點。對特殊品種，如大輸液也可單獨制訂大輸液的 GMP(LVP GMP ，Large Volume Parenteral-GMP) 。實踐證明， GMP 是行之有效的科學化、 系統化的管理制度，對保證藥品質量起到積極作用,已經得到國際上的普遍承認。WHO 的“國際貿易藥品質量簽證體制 ”中已規(guī)定出口藥品廠必須按照 GMP 的規(guī)

18、定進行生產，并接受進口國藥品監(jiān)督管理部門按GMP 規(guī)定進行的監(jiān)督 .這樣 ,按照 GMP要求生產藥品已成為藥品進入國際市場的先決條件，GMP 也就成為國際性的藥品質量控制和檢查的依據。 近些年來， 我國一些制藥企業(yè)為了增強出口競爭能力,在實施 GMP 的基礎上，開始了藥物主文件 (DMF ， Drug Master File ，或稱之為藥物管理檔案 )的編寫工作。 DMF 是 向歐盟 EU 和美國 FDA 申請進入歐美市場的第一個步驟所需提供的文件， DMF 起到一個 “通 行證 ”的作用。我國也嚴格地對外國及合資企業(yè)向我國制造藥品履行登記注冊、驗收批準等 手續(xù)。為了確保藥品質量， 適應我國改

19、革開放形勢的需要， 建立完整的質量保證系統 ,推行 GMP 制度已是當前一項緊迫的任務。三、 GMP 三大目標要素實施 GMP 的目標要素在于將人為的差錯控制在最低的限度,防止對藥品的污染 ,保證高質量產品的質量管理體系。1將人為的差錯控制在最低的限度(1) 在管理方面 例如，質量管理部門從生產管理部門獨立出來； 建立相互監(jiān)督檢查制度； 指定各部門責任者；制訂規(guī)范的實施細則和作業(yè)程序：各生產工序嚴格復核 ,如稱量、材料 貯存領用等；在各生產工序，對用于生產的運送容器、主要機械。 要表明正在生產的藥品名 稱、規(guī)格、批號等狀態(tài)標志；整理和保管好記錄(一般按產品有效期終止后 1 年，未規(guī)定有效期的藥

20、品應保存 3 年)；人員的配備、教育和管理。(2) 在裝備方面 例如，各工作間要保持寬敞，消除妨礙生產的障礙；不同品種操作必須 有定的間距，嚴格分開。2防止對藥品的污染和降低質量(1) 在管理方面 例如，操作室清掃和設備洗凈的標準及實施；對生產人員進行嚴格的衛(wèi) 生教育； 操作人員定期進行身體檢查， 以防止生產人員帶有病菌病毒而污染藥品； 限制非生 產人員進入工作間等。(2)在裝備方面 例如， 防止粉塵對藥品的污染， 要有相應的機械設備 (空調凈化系統等 )； 操作室專用化； 對直接接觸藥品的機械設備、 工具、容器，選用對藥物不發(fā)生變化的材質制 造，如使用 L316 型不銹鋼材等，注意防止機械潤

21、滑油對藥品的污染：操作室的結構及天花 板、地面、墻壁等清掃容易；對無菌操作區(qū)要進行微粒檢查和浮游菌、沉降菌的檢查，定期 滅菌等。3保證高質量產品的質量管理體系(1) 在管理方面 例如，質量管理部門獨立行使質量管理職責；機械設備、工具、量具定 期維修校正；檢查生產工序各階段的質量，包括工程檢查：有計劃的合理的質量控制， 包括 質量管理實施計劃、試驗方案、技術改造、質量攻關要適應生產計劃要求：追蹤藥品批號， 并作好記錄； 在適當條件下保存出廠后的產品質量檢查留下的樣品： 收集消費者對藥品投訴 的情報信息，隨時完善生產管理和質量管理等：(2) 在裝備方面 例如，操作室和機械設備的合理配備，采用先進的

22、設備及合理的工藝布 局；為保證質量管理的實施，配備必要的實驗、檢驗設備和工具等。四、 GMP 的基本原則具體的 GMP 基本原則有下列 17 點：(1)藥品生產企業(yè)必須有足夠的資歷合格的與生產的藥品相適應的技術人員承擔藥品生 產和質量管理，并清楚地了解自己的職責；(2)操作者應進行培訓，以便正確地按照規(guī)程操作；應保證產品采用批準的質量標準進行生產和控制；應按每批生產任務下達書面的生產指令，不能以生產計劃安排來替代批生產指令；所有生產加工應按批準的工藝規(guī)程進行，根據經驗進行系統的檢查,并證明能夠按照質量要求和其規(guī)格標準生產藥品；確保生產廠房、環(huán)境、生產設備、衛(wèi)生符合要求；符合規(guī)定要求的物料、包裝

23、容器和標簽；合適的貯存和運輸設備；全生產過程嚴密的有效的控制和管理；應對生產加工的關鍵步驟和加工產生的重要變化進行驗證；合格的質量檢驗人員、設備和實驗室；生產中使用手工或記錄儀進行生產記錄，以證明已完成的所有生產步驟是安確定的規(guī)程和指令要求進行的，產品達到預期的數量和質量，任何出現的偏差都應記錄和調查；對產品的貯存和銷售中影響質量的危險應降至最低限度；建立由銷售和供應渠道收回任何一批產品的有效系統；了解市售產品的用戶意見，調查質量問題的原因，提出處理措施和防止再發(fā)生的預 防措施。對一個新的生產過程、生產工藝及設備和物料進行驗證，通過系統的驗證以證明是 否可以達到預期的結果藥品生產質量管理規(guī)范(

24、 1998 年修訂)第一章 總 則第一條 根據中華人民共和國藥品管理法規(guī)定，制定本規(guī)范。第二條 本規(guī)范是藥品生產和質量管理的基本準則。適用于藥品制劑生產的全過程、原料藥 生產中影響成品質量的關鍵工序。第二章 機構與人員第三條 藥品生產企業(yè)應建立生產和質量管理機構。各級機構和人員的職責應明確，并配備 一定數量的與藥品生產相適應的具有專業(yè)知識、生產經驗及組織能力的管理人員和技術人 員。第四條 企業(yè)主管藥品生產管理和質量管理的負責人應具有醫(yī)藥或相關專業(yè)大專以上學歷， 有藥品生產和質量管理經驗，對本規(guī)范的實施和產品質量負責。第五條 藥品生產管理部門和質量管理部門的負責人應具有醫(yī)藥或相關專業(yè)大專以上學歷

25、， 有藥品生產和質量管理的實踐經驗， 有能力對藥品生產和質量管理中的實際問題作出正確的 判斷和處理。第六條 從事藥品生產操作及質量檢驗的人員應經專業(yè)技術培訓，具有基礎理論知識和實際 操作技能。 對從事高生物活性、 高毒性、 強污染性、 高致敏性及有特殊要求的藥品生產操作 和質量檢驗人員應經相應專業(yè)的技術培訓。第七條 對從事藥品生產的各級人員應按本規(guī)范要求進行培訓和考核。第三章 廠房與設施第八條 藥品生產企業(yè)必須有整潔的生產環(huán)境；廠區(qū)的地面、路面及運輸等不應對藥品的生 產造成污染；生產、行政、生活和輔助區(qū)的總體布局應合理，不得互相妨礙。第九條 廠房應按生產工藝流程及所要求的空氣潔凈度等級進行合理

26、布局。同一廠房內以及 相鄰廠房之間的生產操作不得相互妨礙。第十條 廠房應有防止昆蟲和其他動物進入的設施。第十一條 在設計和建設廠房時，應考慮使用時便于進行清潔工作。潔凈室（區(qū) ）的內表面應平整光滑、無裂縫、接口嚴密、無顆粒物脫落，并能耐受清洗和消毒，墻壁與地面的交界處 宜成弧形或采取其他措施，以減少灰塵積聚和便于清潔。第十二條 生產區(qū)和儲存區(qū)應有與生產規(guī)模相適應的面積和空間用以安置設備、物料，便于 生產操作，存放物料、中間產品、待驗品和成品，應最大限度地減少差錯和交叉污染。第十三條 潔凈室 （區(qū) ）內各種管道、燈具、風口以及其他公用設施，在設計和安裝時應考慮 使用中避免出現不易清潔的部位。30

27、0 勒克斯；第十四條 潔凈室 （區(qū) ）應根據生產要求提供足夠的照明。主要工作室的照度宜為 對照度有特殊要求的生產部門可設置局部照明。廠房應有應急照明設施。第十五條 進入潔凈室 （ 區(qū)）的空氣必須凈化，并根據生產工藝要求劃分空氣潔凈度等級。潔 凈室 （區(qū) ）內空氣的微生物數和塵粒數應定期監(jiān)測，監(jiān)測結果應記錄存檔。第十六條 潔凈室 （區(qū) ）的窗房、天棚及進入室內的管道、風口、燈具與墻壁或天棚的連接部 位均應密封。空氣潔凈度等級不同的相鄰房間之間的靜壓差應大于 5 帕，潔凈室 （區(qū) ）與室外 大氣的靜壓差應大于 10 帕，并應有指示壓差的裝置。第十七條 潔凈室 （區(qū) ）的溫度和相對濕度應與藥品生產工

28、藝要求相適應。無特殊要求時，溫度應控制在18-26 C,相對濕度控制在 45-65%。第十八條 潔凈室 （區(qū) ）內安裝的水池、地漏不得對藥品產生污染。 第十九條 不同空氣潔凈度等級的潔凈室 （ 區(qū)）之間的人員及物料出入，應有防止交叉污染的 措施。第二十條 生產青霉素類等高致敏性藥品必須使用獨立的廠房與設施，分裝室應保持相對負 壓，排至室外的廢氣應經凈化處理并符合要求，排風口應遠離其它空氣凈化系統的進風口； 生產b-內酰胺結構類藥品必須使用專用設備和獨立的空氣凈化系統，并與其它藥品生產區(qū) 域嚴格分開。第二十一條 避孕藥品的生產廠房應與其它藥品生產廠房分開，并裝有獨立的專用的空氣凈 化系統。生產激

29、素類、抗腫瘤類化學藥品應避免與其它藥品使用同一設備和空氣凈化系統。 放射性藥品的生產、 包裝和儲存應使用專用的、 安全的設備， 生產區(qū)排出的空氣不應循環(huán)使 用，排氣中應避免含有放射性微粒，符合國家關于輻射防護的要求與規(guī)定。第二十二條 生產用菌毒種與非生產用菌毒種、生產用細胞與非生產用細胞、強毒與弱毒、 死毒與活毒、 脫毒前與脫毒后的制品和活疫苗與滅活疫苗、 人血液制品、 預防制品等的加工 或灌裝不得同時在同一生產廠房內進行， 其貯存要嚴格分開。 不同種類的活疫苗的處理及灌 裝應彼此分開。 強毒微生物及芽胞菌制品的區(qū)域與相鄰區(qū)域應保持相對負壓，并有獨立的空氣凈化系統。第二十三條 中藥制劑的生產操

30、作區(qū)應與中藥材的前處理、提取、濃縮以及動物臟器、組織 的洗滌或處理等生產操作區(qū)嚴格分開。第二十四條 廠房必要時應有防塵及捕塵設施。第二十五條 與藥品直接接觸的干燥用空氣、壓縮空氣和惰性氣體應經凈化處理，符合生產 要求。第二十六條 倉儲區(qū)要保持清潔和干燥。照明、通風等設施及溫度、濕度的控制應符合儲存 要求并定期監(jiān)測。 倉儲區(qū)可設原料取樣室， 取樣環(huán)境的空氣潔凈度等級應與生產工要求一致。 如不在取樣室取樣，取樣時應有防止污染和交叉污染的設施。第二十七條 根據藥品生產工藝要求，潔凈室 （區(qū)）內設置的稱量室和備料室，空氣潔凈度等 級應與生產要求一致，并有捕塵和防止交叉污染的設施。第二十八條 質量管理部

31、門根據需要設置的檢驗、中藥標本、留樣觀察以及其它各類實驗應 與藥品生產區(qū)分開。生物檢定、微生物限度檢定和放射性同位素檢定要分室進行。第二十九條 對有特殊要求的儀器、儀表， 應安放在專門的儀器室內，并有防止靜電、震動、 潮濕或其它外界因素影響的設施。第三十條 實驗動物房應與其它區(qū)域嚴格分開，其設計建造應符合國家有關規(guī)定。第四章 設備第三十一條 設備的設計、選型、安裝應符合生產要求，易于清洗、消毒或滅菌，便于生產 操作和維修、保養(yǎng)，并能防止差錯和減少污染。第三十二條 與藥品直接接觸的設備表面應光潔、平整、易清洗或消毒、耐腐蝕，不與藥品 發(fā)生化學變化或吸附藥品。設備所用的潤滑劑、冷卻劑等不得對藥品或

32、容器造成污染。第三十三條 與設備連接的主要固定管道應標明管內物料名稱、流向。第三十四條 純化水、注射用水的制備、儲存和分配應能防止微生物的滋生和污染。儲罐和 輸送管道所用材料應無毒、耐腐蝕。 管道的設計和安裝應避免死角、盲管。 儲罐和管道要規(guī) 定清洗、 滅菌周期。 儲罐的通氣口應安裝不脫落纖維的疏水性除菌濾器。 注射用水的儲存可 采用80C以上保溫、65C以上保溫循環(huán)或 4C以下存放。第三十五條 用于生產和檢驗的儀器、儀表、量具、衡器等，其適用范圍和精密度應符合生 產的檢驗要求，有明顯的合格標志，并定期校驗。第三十六條 生產設備應有明顯的狀態(tài)標志，并定期維修、保養(yǎng)和驗證。設備安裝、維修、 保養(yǎng)

33、的操作不得影響產品的質量。不合格的設備應搬出生產區(qū)，未搬出前應有明顯標志。第三十七條 生產、檢驗設備均應有使用、維修、保養(yǎng)記錄，并由專人管理。第五章 物料第三十八條 藥品生產所用物料的購入、儲存、發(fā)放、使用等應制定管理制度。第三十九條 藥品生產所用的物料，應符合藥品標準、包裝材料標準、生物制品規(guī)程或其它 有關標準， 不得對藥品的質量產生不良影響。 進口原料藥應有口岸藥品檢驗所的藥品檢驗報 告。第四十條 藥品生產所用的中藥材，應按質量標準購入，其產地應保持相對穩(wěn)定。第四十一條 藥品生產所用物料應從符合規(guī)定的單位購進，并按規(guī)定入庫。第四十二條 待驗、合格、不合格物料要嚴格管理，應有易于識別的明顯狀

34、態(tài)標志，不合格 的物料要專區(qū)存放，并按有關規(guī)定及時處理。第四十三條 對溫度、濕度或其他條件有特殊要求的物料、中間產品和成品，應按規(guī)定條件 儲存。固體、液體原料應分開儲存；揮發(fā)性物料應注意避免污染其它物料；炮制、整理加工 后的凈藥材應使用清潔容器或包裝，并與未加工、炮制的藥材嚴格分開。第四十四條 麻醉藥品、精神藥品、毒性藥品 （包括藥材 ）、放射性藥品及易燃、易爆和其它 危險品的驗收、 儲存、保管要嚴格執(zhí)行國家有關的規(guī)定。 菌毒種的驗收、 儲存、 保管、使用、 銷毀應執(zhí)行國家有關醫(yī)學微生物菌種保管的規(guī)定。第四十五條 物料應按規(guī)定的使用期限儲存，無規(guī)定使用期限的，其儲存一般不超過三年， 期滿后應復

35、驗。儲存期內如有特殊情況應及時復驗。第四十六條 藥品的標簽、使用說明書必須與藥品監(jiān)督管理部門批準的內容、式樣、文字相 一致。標簽、使用說明書須經企業(yè)質量管理部門校對無誤后印制、發(fā)放、使用。第四十七條 藥品的標簽、使用說明書應由專人保管、領用，其要求如下： 1. 標簽和使用 說明書均應按品種、 規(guī)格有專柜或專庫存放， 憑批包裝指令發(fā)放， 按實際需要量領取。 2. 標 簽要計數發(fā)放、領用人核對、簽名，使用數、殘損數及剩余數之和應與領用數相符，印有批 號的殘損或剩余標簽應由專人負責計數銷毀。 3. 標簽發(fā)放、使用、銷毀應有記錄。第六章 衛(wèi) 生第四十八條 藥品生產企業(yè)應有防止污染的衛(wèi)生措施，制定各項衛(wèi)

36、生管理制度，并由專人負 責。第四十九條 藥品生產車間、工序、崗位均應按生產和空氣潔凈度等級的要求制定廠房、設 備、容器等清潔規(guī)程，內容應包括：清潔方法、程序、間隔時間，使用的清潔劑或消毒劑， 清潔工具的清潔方法和存放地點。第五十條 生產區(qū)不得存放非生產物品和個人雜物。生產中的廢棄物應及時處理。第五十一條 更衣室、浴室及廁所的設置不得對潔凈室 （區(qū) ）產生不良影響。第五十二條 工作服的選材、式樣及穿戴方式應與生產操作和空氣潔凈度等級要求相適應， 并不得混用。潔凈工作服的質地應光滑、 不產生靜電、不脫落纖維和顆料性物質。 無菌工作 服必須包蓋全部頭發(fā)、 胡須及腳部， 并能阻留人體脫落物。 不同空氣

37、潔凈度等級使用的工作 服應分別清洗、整理、必要時消毒或滅菌。工作服洗滌、滅菌時不應帶入附加的顆粒物質。 工作服應制定清洗周期。第五十三條 潔凈室 （區(qū) ）僅限于該區(qū)域生產操作人員和經批準的人員進入第五十四條 進入潔凈室 （區(qū) ）的人員不得化妝和佩帶飾物，不得裸手直接接觸藥品。 第五十五條 潔凈室 （區(qū) ）應定期消毒。使用的消毒劑不得對設備、物料和成品產生污染。消 毒劑品種應定期更換，防止產生耐藥菌株。第五十六條 藥品生產人員應有健康檔案。直接接觸藥品的生產人員每年至少體檢一次。傳 染病、皮膚病患者和體表有傷口者不得從事直接接觸藥品的生產。第七章 驗 證第五十七條 藥品生產驗證應包括廠房、設施及

38、設備安裝確認、運行確認、性能確認和產品 驗證。第五十八條 產品的生產工藝及關鍵設施、設備應按驗證方案進行驗證。當影響生產質量的 主要因素， 如工藝質量控制方法、主要原輔料、主要生產設備等發(fā)生改變時，以及生產一定 周期后，應進行再驗證。第五十九條 應根據驗證對象提出驗證項目、制定驗證方案，并組織實施。驗證工作完成后 應寫出驗證報告，由驗證工作負責人審核、批準。第六十條 驗證過程中的數據和分析內容應以文件形式歸檔保存。 驗證文件應包括驗證方案、 驗證報告、評價和建議、批準人等。第八章 文 件第六十一條 藥品生產企業(yè)應有生產管理、質量管理的各項制度和記錄： 1. 廠房、設施和 設備的使用、維護、保養(yǎng)

39、、檢修等制度和記錄； 2. 物料驗收、生產操作、檢驗、發(fā)放、成 品銷售和用戶投訴等制度和記錄； 3. 不合格品管理、物料退庫和報廢、緊急情況處理等制 度和記錄； 4. 環(huán)境、廠房、設備、人員等衛(wèi)生管理制度和記錄； 5. 本規(guī)范和專業(yè)技術培 訓等制度和記錄。第六十二條 產品生產管理文件主要有： 1. 生產工藝規(guī)程、崗位操作法或標準操作規(guī)程生 產工藝規(guī)程的內容包括：品名、劑型、處方、生產工藝的操作要求，物料、中間產品、成品 的質量標準和技術參數及儲存注意事項， 物料平衡的計算方法， 成品容器、 包裝材料的要求 等。崗位操作法的內容包括：生產操作方法和要點，重點操作的復核、復查，中間體、半成 品質量

40、標準及控制，安全和勞動保護，設備維修、清洗，異常情況處理和報告，工藝衛(wèi)生和 環(huán)境衛(wèi)生等。標準操作規(guī)程的內容包括：題目、編號、制定人及制定日期、審核人及審核日 期、批準人及批準日期、頒發(fā)部門、生效日期、分發(fā)部門，標題及正文。 2. 批生產記錄批 生產記錄內容包括：產品名稱、生產批號、生產日期、操作者、復核者的簽名，有關操作與 設備、相關生產階段的產品數量、物料平穩(wěn)的計算、生產過程的控制記錄及特殊問題記錄。第六十三條 產品質量管理文件主要有： 1. 藥品的申請和審批文件； 2. 物料、 中間產品和 成品質量標準及其檢驗操作規(guī)程； 3. 產品質量穩(wěn)定性考察； 4. 批檢驗記錄。第六十四條 藥品生產企

41、業(yè)應建立文件的起草、修訂審查、批準、撤銷、印制及保管的管理 制度。 分發(fā)、使用的文件應為批準的現行文本。已撤銷和過時的文件除留檔備查外，不得在 工作現場出現。第六十五條 制定生產管理文件和質量管理文件的要求： 1. 文件的標題應能清楚地說明文 件的性質； 2. 各類文件應有便于識別其文本、類別的系統編碼和日期； 3. 文件使用的語 言應確切、易懂； 4. 填寫數據時應有足夠的空格； 5. 文件制定、審查和批準的責任應明 確，并有責任人簽名。第九章 生產管理第六十六條 生產工藝規(guī)程、崗位操作法和標準操作規(guī)程不得任意更改。如需更改時，應按 制定時的程序辦理修訂、審批手續(xù)。第六十七條 每批產品應按產

42、量和數量的物料平穩(wěn)進行檢查。 如有顯著差異， 必須查明原因， 在得出合理解釋、確認無潛在質量事故后，方可按正常產品處理。第六十八條 批生產記錄應及時填寫、字跡清晰、內容真實、數據完整，并由操作人及復核 人簽名。記錄應保持整潔，不得撕毀和任意涂改；更改時，在更改處簽名，并使原數據仍可 辯認。 批生產記錄應按批號歸檔，保存至藥品有效期后一年。 未規(guī)定有效期的藥品，批生產 記錄應保存五年。第六十九條 在規(guī)定限度內具有同一性質和質量，并在同一連續(xù)生產周期中生產出來的一定 數量的藥品為一批。每批藥品均應編制生產批號。第七十條 為防止藥品被污染和混淆，生產操作應采取以下措施： 1. 生產前應確認無上次 生

43、產遺留物； 2. 應防止塵埃的產生和擴散；不同產品品種、規(guī)格的生產操作不得在同一生 產操作間同時進行； 有數條包裝線同時進行包裝時， 應采取隔離或其它有效防止污染或混淆 的設施。 3. 生產過程中應防止物料及產品所產生的氣體、蒸汽、噴霧物或生物體等引起的 交叉污染； 4. 每一生產操作間或生產用設備、容器應有所生產的產品或物料名稱、批號、 數量等狀態(tài)標志；第七十一條 根據產品工藝規(guī)程選用工藝用水。工藝用水應符合質量標準，并定期檢驗，檢 驗有記錄。應根據驗證結果，規(guī)定檢驗周期。第七十二條 產品應有批包裝記錄。批包裝記錄的內容應包括：1. 待包裝產品的名稱、批號、規(guī)格； 2. 印有批號的標簽和使用

44、說明書以及產品合格證；3. 待包裝產品和包裝材料的領取數量及發(fā)放人、領用人、核對人簽名； 4. 已包裝產品的數量； 5. 前次包裝操作的 清場記錄 （副本 ）及本次包裝清場記錄 （正本 ）； 6. 本次包裝操作完成后的檢驗核對結果、核 對人簽名； 7. 生產操作負責人簽名。第七十三條 每批藥品的每一生產階段完成后必須由生產操作人員清場，填寫清場記錄。清 場記錄內容包括：工序、品名、生產批號、清場日期、檢查項目及結果、清場負責人及復查 人簽名。清場記錄應納入批生產記錄。A/y pp第十章 質量管理第七十四條 藥品生產企業(yè)的質量管理部門應負責藥品生產全過程的質量管理和檢驗，受企 業(yè)負責人直接領導。

45、 質量管理部門應配備一定數量的質量管理和檢驗人員， 并有與藥品生產 規(guī)模、品種、檢驗要求相適應的場所、儀器、設備。第七十五條 質量管理部門的主要職責： 1. 制定和修訂物料、中間產品和成品的內控標準 和檢驗操作規(guī)程，制定取樣和留樣制度； 2. 制定檢驗用設備、儀器、試劑、試液、標準品（ 或對照品 ） 、滴定液、培養(yǎng)基、實驗動物等管理辦法；3. 決定物料和中間產品的使用； 4.審核成品發(fā)放前批生產記錄，決定成品發(fā)放； 5. 審核不合格品處理程序； 6. 對物料、中 間產品和成品進行取樣、檢驗、留樣，并出具檢驗報告； 7. 監(jiān)測潔凈室 （區(qū) ）的塵粒數各微 生物數； 8. 評價原料、中間產品及成品

46、的質量穩(wěn)定性，為確定物料貯存期、藥品有效期提 供數據； 9. 制定質量管理和檢驗人員的職責。第七十六條 質量管理部門應會同有關部門對主要物料供應商質量體系進行評估。第十一章 產品銷售與收回第七十七條 每批成品均應有銷售記錄。根據銷售記錄。根據銷售記錄能追查每批藥品的售 出情況， 必要時應能及時全部追回。 銷售記錄內容應包括： 品名、劑型、批號、規(guī)格、 數量、 收貨單位和地址、發(fā)貨日期。第七十八條 銷售記錄應保存至藥品有效期一年。未規(guī)定有效期的藥品，銷售記錄應保存五 年。第七十九條 藥品生產企業(yè)應建立藥品退貨和收回的書面程序，并有記錄。藥品退貨和收回 記錄內容應包括：品名、批號、規(guī)格、數量、退貨

47、和收回單位及地址、退貨和收回原因及日 期、處理意見。 因質量原因退貨和收回的藥品制劑，應在質量管理部門監(jiān)督下銷毀，涉及其 它批號時，應同時處理。第十二章 投訴與不良反應報告第八十條 企業(yè)應建立藥品不良反應監(jiān)察報告制度，指定專門機構或人員負責管理。第八十一條 對用戶的藥品質量投訴和藥品不良反應應詳細記錄和調查處理。對藥品不良反 應應及時向當地藥品監(jiān)督管理部門報告。第八十二條 藥品生產出現重大質量問題時，應及時向當地藥品監(jiān)督管理部門報告。第十三章 自 檢第八十三條 藥品生產企業(yè)應定期組織自檢。自檢應按預定的程序，對人員、廠房、設備、 文件、生產、質量控制、藥品銷售、用戶投訴和產品收回的處理等項目定

48、期進行檢查，以證 實與本規(guī)范的一致性。第八十四條 自檢應有記錄。自檢完成后應形成自檢報告，內容包括自檢的結果、評價的結 論以及改進措施和建議。第十四章 附 則第八十五條 本規(guī)范下列用語的含義是：物料：原料、輔料、包裝材料等。批號：用于識別 批 的一組數字或字母加數字。用以追溯和審查該批藥品的生產歷史。待驗：物料在允許投 料或出廠前所處的擱置、 等待檢驗結果的狀態(tài)。 批生產記錄： 一個批次的待包裝品或成品的 所有生產記錄。 批生產記錄能提供該批產品的生產歷史、 以及與質量有關的情況。 物料平衡： 產品或物料的理論產量或理論用量與實際產量或用量之間的比較， 并適當考慮可允許的正常 偏差。 標準操作

49、規(guī)程：經批準用以指示操作的通用性文件或管理辦法。 生產工藝規(guī)程： 規(guī)定 為生產一定數量成品所需起始原料和包裝材料的數量，以及工藝、 加工說明、 注意事項， 包 括生產過程中控制的一個或一套文件。 工藝用水： 藥品生產工藝中使用的水， 包括： 飲用水、 純化水、注射用水。純化水：為蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其它適宜的方法制得供藥 用的水，不含任何附加劑。潔凈室 （區(qū)）：需要對塵粒及微生物含量進行控制的房間（區(qū)域 ）。其建筑結構、裝備及其使用均具有減少該區(qū)域內污染的介入、 產生和滯留的功能。 驗證：證 明任何程序、生產過程、 設備、 物料、活動或系統確實能過到預期結果的有文件證明的一系 列活動

50、。第八十六條 不同類別藥品的生產質量管理特殊要求列入本規(guī)范附錄。第八十七條 本規(guī)范由國家藥品監(jiān)督管理局負責解釋。第八十八條 本規(guī)范自一九九九年八月一日起施行。藥品生產質量管理規(guī)范 附 錄、總 則本附錄為國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的藥品生產質量管理規(guī)范（1998 年修訂）對無菌藥品、非無菌藥品、原料藥、生物制品、放射性藥品、中藥制劑等生產和質量管理特殊 要求的補充規(guī)定。藥品生產潔凈室（區(qū)）的空氣潔凈度劃分為四個級別： 潔凈室（區(qū)）空氣潔凈度級別表塵粒最大允許數 /立方米微生物最大允許數潔凈度級別 0.5um 5um浮游菌/立方米沉降菌/皿100 級 3,500 0 5 1 10,000 級 350,

51、000 2,000 100 3 100,000 級 3,500,000 20,000 500 10 300,000 級 10,500,000 60,000 1,000 15潔凈室 （區(qū) ）的管理需符合下列要求 :（1）潔凈室（區(qū)）內人員數量應嚴格控制。其工作人員（包括維修、輔助人員）應定 期進行衛(wèi)生和微生物學基礎知識、潔凈作業(yè)等方面的培訓及考核； 對進入潔凈室（區(qū)） 的臨 時外來人員應進行指導和監(jiān)督。（2）潔凈室（區(qū)）與非潔凈室（區(qū)）之間必須設置緩沖設施，人、物流走向合理。（ 3） 100 級潔凈室（區(qū)）內不得設置地漏，操作人員不應裸手操作，當不可避免時， 手部應及時消毒。（ 4） 10,00

52、0 級潔凈室（區(qū)）使用的傳輸設備不得穿越較低級別區(qū)域。（ 5）100,000 級以上區(qū)域的潔凈工作服應在潔凈室（區(qū)）內洗滌、干燥、整理，必要時 應按要求滅菌。（6）潔凈室（區(qū)）內設備保溫層表面應平整、光潔，不得有顆粒性物質脫落。（7）潔凈室（區(qū)）內應使用無脫落物、易清洗、易清毒的衛(wèi)生工具，衛(wèi)生工具要存放 于對產品不造成污染的指定地點，并應限定使用區(qū)域。（8）潔凈室（區(qū)）在靜態(tài)條件下檢測的塵埃粒子數、浮游菌數或沉降菌數必須符合規(guī) 定，應定期監(jiān)控動態(tài)條件下的潔凈狀況。（9）潔凈室（區(qū)）的凈化空氣如可循環(huán)使用，應采取有效措施避免污染和交叉污染。（10）空氣凈化系統應按規(guī)定清潔、維修、保養(yǎng)并作記錄。藥

53、品生產過程的驗證內容必須包括：（1）空氣凈化系統（ 2）工藝用水系統（ 3）生產工藝及其變更（4）設備清洗（ 5）主要原輔材料變更無菌藥品生產過程的驗證內容還應增加：（ 1）滅菌設備（2）藥液濾過及灌封（分裝）系統水處理及其配套系統的設計、安裝和維護應能確保供水達到設定的質量標準。印有與標簽內容相同的藥品包裝物，應按標簽管理。藥品零頭包裝只限兩個批號為一個合箱，合箱外應標明全部批號，并建立合箱記錄。藥品放行前應由質量管理部門對有關記錄進行審核，審核內容應包括：配料、稱重過程 中的復核情況；各生產工序檢查記錄；清場記錄；中間產品質量檢驗結果；偏差處理；成品檢驗 結果等。符合要求并有審核人員簽字后

54、方可放行。、無菌藥品無菌藥品是指法定藥品標準中列有無菌檢查項目的制劑。無菌藥品生產環(huán)境的空氣潔凈度級別要求：（ 1）最終滅菌藥品：100級或10,000級監(jiān)督下的局部 100級：大容量注射劑（ 50毫升）的灌封；10,000 級:注射劑的稀配、濾過； 小容量注射劑的灌封； 直接接觸藥品的包裝材料的最終處理。100,000級：注射劑濃配或采用密閉系統的稀配。（ 2）非最終滅菌藥品：100級或 10,000級背景下局部 100級：灌裝前不需除菌濾過的藥液配劑； 注射劑的灌封、分裝和壓塞； 直接接觸藥品的包裝材料最終處理后的暴露環(huán)境。1 0 , 000級：灌裝前需除菌濾過的藥液配制。 100,000

55、級：軋蓋，直接接觸藥品的包裝材料最后一次精洗的最低要求（ 3）其它無菌藥品：1 0 , 000級：供角臘創(chuàng)傷或手術用滴眼劑的配制和灌裝。滅菌柜應具有自動監(jiān)測、記錄裝置，其能力應與生產批量相適應。與藥液接觸的設備、容器具、管路、閥門、輸送泵等應采用優(yōu)質耐腐蝕材質，管路 的安裝應盡量減少連 （焊）接處。過濾器材不得吸附藥液組份和釋放異物。 禁止使用含有石 棉的過濾器材。直接接觸藥品的包裝材料不得回收使用。批的劃分原則：（ 1）大、小容量注射劑以同一配液罐一次所配制的藥液所生產的均質產品為一批。（2）粉針劑以同一批原料藥在同一批連續(xù)生產周期內生產的均質產品為一批。（3）凍干粉針劑以同一批藥液使用同一

56、臺凍干設備在同一生產周期內生產的均質產品 為一批。直接接觸藥品的包裝材料最后一次精洗用水應符合注射用水質量標準。應采取措施以避免物料、容量和設備最終清洗后的二次污染。直接接觸藥品的包裝材料、設備和其它物品的清洗、干燥、滅菌到使用時間間隔應 有規(guī)定。藥液從配制到滅菌或除菌過濾的時間間隔應有規(guī)定。物料、容器、設備或其它物品需進入無菌作業(yè)區(qū)時應經過消毒或滅菌處理。成品的無菌檢查必須按滅菌柜次取樣檢驗。原料、輔料應按品種、規(guī)格、批號分別存放，并按批取樣檢驗。三、非無菌藥品非無菌藥品是指法定藥品標準中未列無菌檢查項目的制劑。（1）100,000 級：非最終滅菌口服液體藥品的暴露工序；深部組織創(chuàng)傷外用藥品

57、、眼用藥 品的暴露工序；除直腸用藥外的腔道用藥的暴露工序。（2）300,000 級：最終滅菌口服液體藥品的暴露工序； 口服固體藥品的暴露工序； 表皮外用藥品暴露工序； 直腸用藥的暴露工序。（3）直接接觸藥品的包裝材料最終處理的暴露工序潔凈度級別應與其藥品生產環(huán)境相 同。產塵量大的潔凈室（區(qū)）經捕塵處理仍不能避免交叉污染時，其空氣凈化系統不得 利用回風?？諝鉂崈舳燃墑e相同的區(qū)域，產塵量大的操作室應保持相對負壓。生產性激素類避孕藥品的空氣凈化系統的氣體排放應經凈化處理。生產激素類、抗腫瘤類藥品制劑當不可避免與其他藥品交替使用同一設備和空氣凈 化系統時，應采用有效的防護、清潔措施和必要的驗證。干燥設

58、備進風口應有過濾裝置，出風口應有防止空氣倒流裝置。軟膏劑、眼膏劑、栓劑等配制和灌裝的生產設備、管道應方便清洗和消毒。批的劃分原則：（1）固體、半固體制劑在成型或分裝前使用同一臺混合設備一次混合量所生產的均質 產品為一批。（2）液體制劑以灌裝（封）前經最后混合的藥液所生產的均質產品為一批。生產用模具的采購、驗收、保管、維護、發(fā)放及報廢應制定相應管理制度，設專人 專柜保管。藥品上直接印字所用油墨應符合食用標準要求。生產過程中應避免使用易碎、易脫屑、易長霉器具；使用篩網時就有防止因篩網斷 裂而造成污染的措施。液體制劑的配制、濾過、灌封、滅菌等過程應在規(guī)定時間內完成。軟膏劑、眼膏劑、栓劑生產中的中間產

59、品應規(guī)定儲存期和儲存條件。配料工藝用水及直接接觸藥品的設備、 器具和包裝材料最后一次洗滌用水應符合純 化水標準。四、原料藥從事原料藥生產的人員應接受原料藥生產特定操作的有關知識培訓。易燃、易爆、有毒、有害物質的生產和儲存的廠房設施應符合國家的有關規(guī)定。原料藥精制、干燥、包裝生產環(huán)境的空氣潔凈度級別要求： （1）法定藥品標準中列有無菌檢查項目的原料藥，其暴露環(huán)境應為10,000 級背景下局部 100 級；（2）其它原料藥的生產暴露環(huán)境不低于300,000 級；中間產品的質量檢驗與生產環(huán)境有交叉影響時，其檢驗場所不應設置在該生產區(qū)域 內。原料藥生產宜使用密閉設備；密閉的設備、管道可以安置于室外。使

60、用敞口設備或 打開設備操作時，應有避免污染措施。難以精確按批號分開的大批量、大容量原料、溶媒等物料入庫時應編號；其收、發(fā)、 存、用應制定相應的管理制度。企業(yè)可根據工藝要求、物料的特性以及對供應商質量體系的審核情況，確定物料的 質量控制項目。物料因特殊原因需處理使用時，應有審批程序，經企業(yè)質量管理負責人批準后發(fā)放 使用。批的劃分原則：（1）連續(xù)生產的原料藥，在一定時間間隔內生產的在規(guī)定限度內的均質產品為一批。（2）間歇生產的原料藥，可由一定數量的產品經最后混合所得的在規(guī)定限度內的均質 產品為一批。混合前的產品必須按同一工藝生產并符合質量標準，且有可追蹤的記錄。原料藥的生產記錄應具有可追蹤性，其批