07藥品無菌檢查與隔離器的應(yīng)用-戴翚

1、藥品無菌檢查與隔離器的應(yīng)用中檢院微生物檢測室 戴翚中國食品藥品檢定研究院Nat al Institutes for Food and Drug Control無菌檢查的相關(guān)概念 用于藥典要求無菌的藥品、生物制品、醫(yī)療器具、原料、輔料及其他品種是否無菌的一種方法定義性質(zhì) 是有關(guān)藥品安全的一種定性試驗(yàn) 根 培養(yǎng)基中是否有微生物生長判斷結(jié)果 環(huán)境 人員、用品無菌性、檢驗(yàn)數(shù)量、檢驗(yàn)量、培養(yǎng)基適用性、方法 用性、培養(yǎng)條件等影響因素 微生物污染不 勻 檢驗(yàn)方法局限局限性National Ins tutes for Food and Drug Control無菌檢查法發(fā)展歷史我國歷版藥典無菌檢查法發(fā)展歷史國

2、際無菌檢查法發(fā)展歷史1953版 實(shí)驗(yàn)環(huán)境僅要求為半無菌操作箱；僅收載一種直接接種法；用一種培養(yǎng)基檢查1925年 直接接種法首先在英國使用1932年 英國藥典推薦使用 菌測試1963版 僅直接接種法；用三種培養(yǎng)基分別培養(yǎng)細(xì)菌和霉菌1977版 開始收載薄膜過濾法（簡單裝置），用二種培養(yǎng)基分別培養(yǎng)細(xì)菌和霉菌1936年 美國藥典第十一章首 引用單個培養(yǎng)基的直接接種法1950年 美國藥典第十 章推薦使用FTG和TSB兩種培養(yǎng)基分別 培養(yǎng)需、 菌和真菌1985版 收載薄膜過濾法限于抗生素樣品；用需、厭氣菌培養(yǎng)基及霉菌培養(yǎng)基；要求實(shí)驗(yàn)環(huán)境為紫外線滅菌的無菌室。1995版 開始要求對培養(yǎng)基進(jìn)行靈敏度檢查。20

3、00版 規(guī)定實(shí)驗(yàn)環(huán)境為100級潔凈度；檢驗(yàn)數(shù) 從2支/瓶增加為611支/瓶；1957年 美國FD 和MILLIP E公司介紹膜過濾法用于抗生素?zé)o測試1963年 英國藥典63版收載薄膜過濾法無菌測試1965年 美國藥典引用薄膜過濾 用于非抑菌性藥品的無菌測試1971年 歐洲藥典第二版公布參 薄膜過濾 菌測試1978年 歐洲藥典修訂版 行公布推薦使用薄膜過濾法無菌測試1988年 美國FDA規(guī)定：假如第一次無菌檢查不符合規(guī)定的樣品明確薄膜過濾法為首選方法，收載全封閉過濾技術(shù)。2005版 收載隔離系統(tǒng)，強(qiáng)調(diào)潔凈度驗(yàn)證；培養(yǎng)基適用性檢查包括無菌性檢查和靈敏度檢查；開始明確規(guī)定檢驗(yàn)方法的驗(yàn)證試驗(yàn)要求；不再

4、復(fù)試，這一批次的藥品應(yīng)報廢。無菌陽性后再測試的機(jī)會排除了藥品1998年 英國藥典1998無菌測試以一次 出為準(zhǔn)，取消復(fù)試。2000年 美國藥典24版無菌測試以一次檢出為準(zhǔn)，取消復(fù)試。應(yīng)優(yōu)先采用薄膜過濾法，延長培養(yǎng)時間為至少14天、取消復(fù)試。National Ins tutes for Food and Drug ControlUSP35部分章節(jié)中國藥典2015年版Antimicrobial Effectiveness Testing抑菌效力檢查法Biological Indicators-Resistance Performance Tests生物指示劑抗性檢查法Microbiological

5、 Examination of Nonst ile Products: MicrobialEnumeration Tests非無菌產(chǎn)品微生物檢查：微生物計數(shù)法Microbiological Examination of Nonsterile Products: Tests for Specified 非無菌產(chǎn)品微生物檢查：控制菌檢查法MicroorganismsMicrobgical Attributes f Nonsterile Pharmaceu cal Product非無菌藥品微生物限度標(biāo)準(zhǔn)支原體檢查法Mycoplasma TestsSterility Te無菌檢查法Biological

6、 dicators fterilization滅菌用生物指示劑指導(dǎo)原則水活度檢查法用于非無菌藥品微生物評價A cation of Water Activity Determination to NonsterilePharmaceutical ProductsMicrobial Characterizaentification, and Strain yping微生物鑒定指導(dǎo)原則Microbiological Eva tion of Clean Rooms and Other C ntrolledEnvironments藥品潔凈實(shí)驗(yàn)室微生物監(jiān)測和控制指導(dǎo)原則Microbiological Be

7、st Laboratory Practic藥品微生物實(shí)驗(yàn)室質(zhì)量管理指導(dǎo)原則無菌檢查用隔離器 統(tǒng)驗(yàn)證指導(dǎo)原則滅菌法Sterility Testing-Validation of Isolator Sys msSterilization and Sterility Assuran of Compendial ArticlesValidation of Alternative Microbiological Methods藥品微生物檢驗(yàn)替代方法驗(yàn)證指導(dǎo)原則/非無菌藥品微生物限度檢測指導(dǎo)原則/（日本藥典收載）中藥飲片微生物限度檢查法？藥品無菌檢查的過程控制無菌性檢查靈敏度檢查環(huán)境保證培養(yǎng)基保證SOP操

8、作有效的方法方法適用性有效的結(jié)果可靠的結(jié)論結(jié)果判斷National Ins tutes for Food and Drug Control藥品無菌檢查的過程控制無菌檢查用隔離系統(tǒng)驗(yàn)證指導(dǎo)原則對照培養(yǎng)基培養(yǎng)基保證無菌性檢查靈敏度檢查環(huán)境保證SOP操作有效的方法方法適用性有效的結(jié)果可靠的結(jié)結(jié)果判斷National Ins tutes for Food and Drug Control案例陽性結(jié)果與玻璃安瓿表面采樣菌高度相似National無菌檢查過程微生物控制 空氣微生物浮游菌沉降菌 表面微生物樣品包裝表面操作人員手部Nntrol玻璃安瓿表面消毒方案比較 殺孢子劑（過氧乙酸）噴灑后立即（3min、

9、5min、10min）用75%乙醇鈍化，再用濕棉簽擦拭取樣 酒精燈過火1秒鐘（3秒鐘、5秒鐘、10秒鐘）后直接用濕棉簽擦拭取樣表面消毒方案 作用時間 殘留菌落數(shù) 菌屬類型殺孢子劑立即3minmin2cfu0cfu0cfu0cfu4cfu10cfu0cfu0cfuBacillus/10min1秒鐘3秒鐘5秒/棉簽擦拭&過火B(yǎng)acillus、BrevibacillusBacillus、Paenibacillus、Brevibacillus/10秒鐘/National Ins tutes for Food and Drug Control主要驗(yàn)證環(huán)節(jié)環(huán)境驗(yàn)證的實(shí)質(zhì)區(qū)域設(shè)備證明任何程序、生產(chǎn)（實(shí)驗(yàn)）過

10、程、設(shè)備、物料、活動或系統(tǒng)確實(shí)能達(dá)到預(yù)期結(jié)果的有文件證明的一系列活動。培養(yǎng)基方法無菌性靈敏度制備過程檢查過程驗(yàn)證的目的規(guī)范要求過程受控、滿足預(yù)期、形成文件提供相應(yīng)的質(zhì)量保證生產(chǎn)（實(shí)驗(yàn)）過程的穩(wěn)定性、可靠性得到符合預(yù)期品質(zhì)屬性的產(chǎn)品（實(shí)驗(yàn)結(jié)果）National Ins tutes for Food and Drug Control無菌檢查環(huán)境要求無菌檢查：環(huán)境潔凈度B級背景下的局部A級潔凈度的單向流空氣區(qū)域內(nèi)或隔離系統(tǒng)中B+驗(yàn)證、轉(zhuǎn)移、確認(rèn)TRANSFER OF ANALYTICAL PROCEDURESVALIDATION OF COMPENDIAL PROCEDURESVERIFICATIO

11、N OF COMPENDIAL PROCEDURES 、人員（具象） 過程、方法（抽象）icationValidatioLudwig Huber Va idation and Qualification inAnalytical Lab ratoriesNew York, USA, 2007Transferrificatio 確認(rèn)的文件化過程 確認(rèn)適用性tional Ins tutes for Food and Drug Control環(huán)境驗(yàn)證National Ins tutes for Food and Drug Control隔離器應(yīng)用于無菌測試隔離系統(tǒng)通過基本結(jié)構(gòu)實(shí)現(xiàn)無菌操作良性工作流程

12、ational Inut s for Food and Drug Control隔離器的全艙滅菌 每次隔離器啟用前進(jìn)行全艙滅菌 汽化過氧化氫經(jīng)HEPA進(jìn)入艙體 不涉及物 裝載 保證操作艙與傳遞艙貫通傳遞艙的滅菌 全艙滅菌后關(guān)閉操作艙門，操作艙實(shí)現(xiàn)無菌保持 嚴(yán)格遵照驗(yàn)證過的裝載模式對供試樣品/器具的表面進(jìn)行消毒National Ins tutes for Food and Drug Control隔離系統(tǒng)用于無菌測試隔離器URS 性能1.檢測處理 材質(zhì)與結(jié)構(gòu)1.基本結(jié)構(gòu)2.無菌保證要求3.清潔&清潔確認(rèn)4.密封性能2.關(guān)鍵部件材質(zhì)3.送風(fēng)系統(tǒng)及空氣過濾4. 口5.環(huán)境控制6.泄露測試5.控制單元

13、6.附加設(shè)備7.監(jiān)控系統(tǒng)8.環(huán)境微生物監(jiān)測9.過程模擬試驗(yàn)National Ins tutes for Food and Drug Control隔離器安裝環(huán)境中國藥典2015版9206無菌檢查用隔離 安裝環(huán)境的潔凈度要求應(yīng)不低于我國現(xiàn)行GMP中D級空氣潔凈度要求，安裝隔離器的房間應(yīng)限制無關(guān)人員出入。National Ins tutes for Food and Drug Control隔離系統(tǒng)實(shí)驗(yàn)室基本設(shè)施參數(shù)od and Drug Control隔離系統(tǒng)驗(yàn)證ood and Drug Control隔離系統(tǒng)驗(yàn)證National Ins tutes for Food and Drug Cont

14、rol安裝確認(rèn)IQ 主要驗(yàn)證項目 文件資料文件資料 結(jié)構(gòu)與構(gòu)造材料 安裝環(huán)境管道儀表流程圖銜接部件電氣組件 測量儀表線路檢查傳輸部件 HEPA及其他除菌過濾器 易耗部件變頻器參數(shù)確認(rèn)傳感器校準(zhǔn)確認(rèn) 操作軟件操作軟件界面確認(rèn)輸入/輸出確認(rèn)泄露測試高效完整性IQ-構(gòu)造、線路傳感器確認(rèn)變頻器參數(shù)確認(rèn)泄露測試高效完整性操作確認(rèn)（OQ） 控制有效性 參數(shù)設(shè)定 報警功能 操 軟件 塵埃微粒每小時換氣率壓力控制測試運(yùn)行測試 系統(tǒng)完整性壓力下降試驗(yàn)泄露測試發(fā)煙測試粒子測試HEPA粒子掃描操作等級確認(rèn) 滅菌設(shè)備功能與過程參數(shù) 滅菌循環(huán)程序（步驟、運(yùn)行值與設(shè)定值的相符性）National Ins tutes fo

15、r Food and Drug Control每小時換氣率壓力控制測試功能運(yùn)行測試發(fā)煙測試粒子測試-自凈滅菌循環(huán)開發(fā)（CD） 隔離器內(nèi)物料裝載模式與要求 開發(fā)與驗(yàn)證最壞裝載模式下的循環(huán)標(biāo)準(zhǔn)裝載模式確認(rèn)生物指示劑確認(rèn)優(yōu)化裝載循環(huán)滅菌循環(huán)驗(yàn)證排空測試rug Control標(biāo)準(zhǔn)裝載模式確認(rèn)多種裝載模式測試生物指示劑確認(rèn) 汽化過氧化氫滅菌過程采用的生物指示劑嗜熱脂肪地芽孢桿菌（ Geobacillus stearothermophilus ）ATCC12980 or ATCC7953生物指示劑確認(rèn)優(yōu)化裝載循環(huán)滅菌循環(huán)驗(yàn)證 根據(jù)隔離器體積大小，每立方米放置5-10個BI是足夠的，均勻分布于內(nèi)表面，以證實(shí)

16、殺菌劑的分布均勻性。-PDA TR34滅菌循環(huán)驗(yàn)證 確認(rèn)過的裝載模式 增加生物指示劑挑戰(zhàn) 平行3次滅菌循環(huán)驗(yàn)證 不銹鋼桶更利于汽化過氧化氫擴(kuò)散 全艙滅菌關(guān)閉DPTE門排空測試包裝完整性包裝完整性 單層塑袋密封 全程1ppm 單層呼吸袋密封Stabilization 2ppmAeration 20ppm 雙層包裝 0.0ppmr清潔驗(yàn)證 無菌試驗(yàn)用隔離器的清潔驗(yàn)證并非關(guān)鍵，清潔至無目視污染的程度即可。 有抗菌活性的粉劑應(yīng)予重視，防止其擴(kuò)散而影響其他產(chǎn)品或批次中低污染微生物的檢出 清潔方案，頻率，材料等應(yīng)進(jìn)行文件規(guī)定并形成記錄。National Ins tutes for Food and Dru

17、g Control無菌維持與環(huán)境監(jiān)測 建立隔離器內(nèi)部環(huán)境的監(jiān)測系統(tǒng)和程序 環(huán)境物理監(jiān)測：塵埃微粒、壓差等 環(huán)境微生物監(jiān)測1. 動空氣取樣（浮游菌）2.被動空氣取樣（沉降菌）3.表面取樣（swab、RODAC）4.手套采 （指印）Nationa無菌室C級浮游菌高限圖硬件差異軟件差異National Ins tutes for Food and Drug Control無菌程序保障 無菌檢查樣品前處理分批消毒、實(shí)驗(yàn)（混合） 統(tǒng)一消毒，統(tǒng)一實(shí)驗(yàn) 嚴(yán)格遵守外表面消毒程序一般環(huán)境酚類 phenylphenol tertiary amylphe l ） 潔凈環(huán)境過氧乙酸+7 %乙醇（無菌級）（苯式 酚/三

18、級戊基苯酚） 增加過程監(jiān)控力度表面菌采樣、手部采樣（每批）、動態(tài) 游菌采樣（下風(fēng)口）National Ins tutes for Food and Drug Control無菌室C級浮游菌分布圖比較National Inutes for Food and Drug Control隔離器內(nèi)表面微生物監(jiān)控隔離器內(nèi)的表面微生物監(jiān)控模式定量 定性環(huán)境微生物歸屬National Ins tutes for Food and Drug Control欣弗事件奪命的欣弗欣弗培養(yǎng)物孢桿菌粘質(zhì)沙雷菌鑒定結(jié)果、肺炎克雷伯（K.pneumoniae ）；、粘質(zhì)沙雷菌 S.marcescens）、肺炎克雷伯（K.pn

19、eumoniae ）；、粘質(zhì)沙雷菌（S.marcescens）、肺炎克雷伯（K. pneumoniae ；、粘質(zhì)沙雷菌（S.marcescens）潔凈環(huán)境常見菌：、肺炎克雷伯（K.pneumoniae ）；、陰溝腸桿菌（Enter. cloacae）頭狀葡萄球菌（Stap l溶血葡萄球菌（Staphylo305L；305G1、肺炎克雷伯（K. pneumoniae ）；2、粘質(zhì)沙雷菌（S.marcescens）緩癥鏈球菌（Streptococcus mitis）科氏葡萄球菌（Staphylococcus cohnii）藤黃微球菌（Micrococcus luteus山羊葡萄球菌（Staphyl

20、ococcus caprae）306L/6G 肺炎克雷伯（K neumoniae ）307G308L309L304G肺炎克雷伯（K.pneumoniae ）糞產(chǎn)堿桿菌（Al.faecalis）糞 堿桿菌（Al.faecalis）嗜麥芽寡養(yǎng)單胞菌（S.maltophilia）環(huán)境物理監(jiān)測 塵埃粒子監(jiān)測確認(rèn)HEPA的有效性層流/紊流自凈方式差異計數(shù)器需連通采樣管 壓差 溫/濕度隔離系統(tǒng)應(yīng)用于無菌測試 提供更可靠的無菌環(huán)境由于VHP具有較強(qiáng)的殺菌效力（尤其對芽孢的殺滅），使隔離艙內(nèi)的無菌環(huán)境更有保障，無菌測試的假陽性結(jié)果幾乎不可能出現(xiàn)。 隔離系統(tǒng)能支持兩種無菌測試的方法，直接接種法和薄膜過濾法，具有

21、相對廣泛的適用范圍。 保護(hù)樣品 試驗(yàn)器具，亦保護(hù)操作者免受有毒樣品的傷害，實(shí)現(xiàn)雙向保護(hù)。 內(nèi)置式集菌儀等 成模塊，數(shù)據(jù)完整性、審計追蹤National Ins tutes for Food and Drug Control日常使用維護(hù) 實(shí)驗(yàn)前后用殺孢子劑對手套及關(guān)鍵部位進(jìn)行消毒 手套檢漏應(yīng)有程序化規(guī)定 帶雙層手套操作 纖維制品避免直接放入隔離器內(nèi) 手套更換周期應(yīng)有驗(yàn)證基礎(chǔ)（持續(xù)使用時間/依賴手套檢漏） 表面/環(huán)境微生物監(jiān)控建議每次實(shí)驗(yàn)進(jìn)行 嚴(yán)格遵照CD程序進(jìn)行物品裝載National Ins tutes for Food and Drug Control關(guān)鍵區(qū)域滅菌暴露 驗(yàn)證包裝完整性 保證高

22、風(fēng)險區(qū)域的滅菌暴露預(yù)防性維護(hù)程序 根據(jù)使用頻次，考慮制定維護(hù)、校準(zhǔn)及再驗(yàn)證計劃 重點(diǎn)確認(rèn)項：壓力、溫度、滅菌前濕度、VHP濃度 定期進(jìn)行完整性測試 報警系統(tǒng)的維護(hù)與確認(rèn) 依據(jù)不同報警級別進(jìn)行相應(yīng)的評估、調(diào)查、記錄 手套完整性測試的周期性制定National Ins tutes for Food and Drug Control手套檢漏 每次試驗(yàn)前后？ 一周/一個月/一個季度 手套更換頻率操作人員要求 經(jīng)過系統(tǒng)培訓(xùn)，充分了解設(shè)備性能 嚴(yán)格遵照確認(rèn)過的工作循環(huán)程序 能意識到并預(yù)判風(fēng)險，并做好預(yù)防性措施（ 何種操作容易導(dǎo)致手套破損等） 無菌操作技術(shù)仍然至關(guān)重要 操作過程 使用經(jīng)過滅菌的工具 裝載量與

23、裝載模式的惡劣性不超過驗(yàn)證模式National Ins tutes for Food and Drug Control無菌操作保障基本的無菌操作仍然至關(guān)重要適當(dāng)?shù)妮o助設(shè)備安瓿開瓶器主要驗(yàn)證環(huán)節(jié)環(huán)境空氣表面培養(yǎng)基方法無菌性靈敏度制備過程檢查過程N(yùn)ational Ins tutes for Food and Drug Control在硫乙中生長差異需氧層厭氧層均生長僅在需氧層生長僅在厭氧層生長l銅綠假單胞菌(Pseudomonas aeruginoCMCC(B) 10104l大腸埃希菌（Escherichia coli）CMCC(B) 44102l枯草芽孢桿菌 (Bacillus subtilis

24、)CMCC(B) 63501l生孢梭菌( ostridium sp rogenes)CMCC(B) 64941l金黃色葡萄球菌 (Staphylococcus aureus)CMCC(B) 26003National Ins tutes for Food and Drug Control微生物實(shí)驗(yàn)室常用菌株l 銅綠假單胞菌(Pseudomonas aeruginosa)CMCC(B) 10104G-桿菌l 大腸埃希菌（Escherichia coli）CMCC(B) 44102兼性需氧菌專性厭氧菌l 金黃色葡萄球菌 (Staphylococcus aureus)CMC ) 26003G+球菌l

25、 生孢梭菌(Clostridium sporogenes)CMCC(B) 64941l 枯草芽孢桿菌 acillus subtilis) G+芽孢桿菌CMCC(B) 6350l 白色念珠菌 ndida albicans) 酵母菌CMCC(F) 98 1專性需氧菌l 黑曲霉 ( spergillus niger)CMCC(F) 98003霉菌National Ins tutes for Food and Drug Control方法適用性內(nèi)容修訂National Ins tutes for Food and Drug Control培養(yǎng)基適用性檢查USP:compare to that prev

26、iously obtained with a previously tested andapproved batch of medium occurs. 之前驗(yàn)證過的Microbi ogical Examination of Nonsterile P oducts: Microbial Enumeration Tests：Growth Pormotion ofthe Media。 Microbiologica Examination of Nonsterile Products: Tests for Specified Microorganisms：GrowthPormotion aInhib

27、itory Properties of the Media. Test each batch of ready-prepared medium and eachbatch of medprepared either from dehydrated medium or from ingredients. For a freshly prepared inoculum,growth of he microorganisms compar ble to that previous y o tained with a previously tested andapprov d batch of med

28、ium occurs. 我國藥品微生物實(shí)驗(yàn)室小而分散，數(shù)以千計的企業(yè)和基層藥檢所難以有效地進(jìn)行參比培養(yǎng)基的驗(yàn)證、評價 ； 在監(jiān)督檢查中，難以有效評估企業(yè)微生物實(shí)驗(yàn)室對參比培養(yǎng)基的驗(yàn)證情況。National Ins tutes for Food and Drug Control對照培養(yǎng)基單劑量免稱量獨(dú)立包裝專利號：ZL200920108836.8培養(yǎng)基質(zhì)量控制：USP之前驗(yàn)證過的中國藥典對照培養(yǎng)基待測培養(yǎng)基平均菌落數(shù) （cfu）*100%對照培養(yǎng)基平均菌落數(shù) （cfu）回收率 50%200%National Ins tutes for Food and Drug Control主要驗(yàn)證環(huán)節(jié)環(huán)境空

29、氣表面培養(yǎng)基方法無菌性靈敏度制備過程檢查過程N(yùn)ational Ins tutes for Food and Drug Control藥典方法需做適用性試驗(yàn)US FDA cGMP 法規(guī)在 21 CFR 211.194 (a (2) 中規(guī)定：“如果應(yīng)用的方法收載于現(xiàn)行的美國藥典或其他認(rèn)可的標(biāo)準(zhǔn)方法中，或在批準(zhǔn)的新藥應(yīng)用中有詳細(xì)方法且未改變這一參考方法時， 明方法和參考文獻(xiàn)的聲明即滿足要求。所有檢測方法的適用性應(yīng)在實(shí)際應(yīng)用條件下得到證實(shí)?！盠udwig HuberValidation and Qualification in Analytical LabNew York, USA, 2007ries

30、National Ins tutes for Food and Drug Control方法適用性接種法、薄膜過濾法均為藥典方法方法適用性針對環(huán)節(jié)：樣品制備過程：表面活性劑、中和劑的微生物無毒性處理方法的微生物兼容性樣品檢查過程：可用的去除活性或中和活性的方法Suitabil ty test based on Recovery ValidationNational Ins tutes for Food and Drug Control方法適用性的一般程序與環(huán)節(jié)利用供試品與微生物的差異，降低或消除供試品的影響通過模擬實(shí)驗(yàn)對降低或消除效果加以檢驗(yàn)。需前處理驗(yàn)證前處理方法對污染菌生長、檢出的影響。樣

31、品有抑菌作用 去除抑菌作用驗(yàn)證抑菌活性去除的有效性，以及去除方法對污染菌生長、檢出的影響?？梢酝ㄟ^驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)判斷不需 處理無抑菌作用檢查藥品微生物檢查方法適用性檢查的一般程序與環(huán)節(jié)National Ins tutes for Food and Drug Control疑難問題含卡波姆（聚卡波菲）的滴眼液微球類注射劑Nationa含卡波姆的滴眼液卡波姆是由丙烯酸與丙烯基蔗糖交聯(lián)而成的高分子聚合物，可溶于乙醇、水和甘油。分子結(jié)構(gòu)中含50%以上的羧基基團(tuán)，因此具有一定的酸性，可用氫氧化鈉、碳酸氫鈉等堿性物質(zhì)中和?？ú繁恢泻褪刽然x子化后，由于負(fù)電荷的相互排斥作用，分子鏈彌散伸展，呈極大的膨脹狀態(tài)，并具有粘性，可形成澄清的粘稠的凝膠。National Ins tutes for Food and Drug Contro