硝酸酯類藥物

1、關于硝酸酯類藥物第一張，PPT共二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月 1846年：意大利的化學家Ascanio Sobrero首先合成NTG 1867年： 瑞典的化學家和實業(yè)家Alfred Nobel建立自己的化工廠 1867年： 愛丁堡的T.Lander Brunton報告亞硝酸異戊酯的抗心絞痛作用（Lancet July27,1867） 1879年： 倫敦的William Murrell第一個用NTG在臨床治療心絞痛（Lancet Jan128,1879） 1947年：第一個ISDN在瑞典上市 1978年：第一個5-ISMN ”elantan ” long 上市 1987年：才發(fā)現(xiàn)此類藥物是通過

2、釋放NO來介導藥理學作用硝酸酯類藥物的歷史第二張，PPT共二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月Company Logo硝酸酯的作用機制:外源性的NO供體有機硝酸鹽R-O-NO2NOR-S-N=OL-精氨酸NO（內(nèi)源性）NO受體鳥苷酸環(huán)化酶GTPcGMP與巰基-SH結(jié)合血管平滑肌細胞內(nèi)Ca2+內(nèi)皮細胞亞硝基硫醇（外源性）血管平滑肌細胞 谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶的催化抑制 Ca2+ 內(nèi)流減少細胞內(nèi) Ca2+釋放增加細胞內(nèi) Ca2+排出第三張，PPT共二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月Company Logo硝酸酯血液動力學效應平滑肌細胞舒張 擴張血管降低前負荷降低后負荷血管阻力冠脈痙攣抑制心臟輸出阻力PCP / PA

3、P心室舒張末壓舒張張力冠脈血流心輸出量靜脈擴張靜脈 容量血管小動脈擴張外周阻力血管冠狀血管擴張冠狀血管最佳O2平衡O2 消耗O2 供應PCP = Pulmonary capillary pressurePAP = Pulmonary arterial pressureO2供應PCP = Pulmonary capillary pressurePAP = Pulmonary arterial pressure第四張，PPT共二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月Company Logo大中小容量血管擴張： - 回心血量下降 - 心室容積下降 - 左心室灌注壓、收縮壓下降 - 心室壁張力下降（心肌需氧量的

4、決定因素） - 心肌前負荷下降心肌氧需求量劑量依賴性的血管舒張效應冠脈輸送血管擴張： - 有利于血液向缺血區(qū)的流動，增加灌注與供氧 - 擴張側(cè)枝血管 - 有利于血液經(jīng)側(cè)枝更多地分流至缺血區(qū) - 避免“竊血”現(xiàn)象血液重分布改善缺血區(qū)灌注阻力小動脈擴張 : - 心臟后負荷下降 - 心肌氧需求量進一步下降（MVO2）伴隨的負效應 - 反射性心動過速和心肌收縮力增加 - 增加氧耗量系統(tǒng)收縮壓局部血管阻力第五張，PPT共二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月Company Logo靜脈(容量血管)動脈(傳導血管)小動脈(阻力血管)基線硝酸酯劑量：小劑量擴張靜脈 大劑量擴張動脈硝酸酯劑量效應關系第六張，PPT共二

5、十八頁，創(chuàng)作于2022年6月Company Logo硝酸酯類藥物的分類及代表 硝酸甘油（Nitroglycerin, NTG） 二硝酸異山梨酯（Isosorbide dinitrate, ISDN）：消心痛，異舒吉（注射液） 單硝酸異山梨酯（Isosorbide mononitrate, ISMN）：依姆多、魯南欣康、長效心痛治、德脈寧、異樂定 戊四硝酯（pentaerythrityl tetranitrate, PET）：已很少應用第七張，PPT共二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月Company LogoOO - NO2OO2N - OOO - NO2OH - OOO - HOO2N -OIso

6、sorbide dinitrateIsosorbide-5-mono-nitrateIsosorbide-2-mono-nitratet1/2=5ht1/2=2h二硝酸異山梨酯（ISDN）及其代謝CH2 - O - NO2CH - O - NO2CH2 - O - NO2GTN第八張，PPT共二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月Company Logo硝酸甘油 二硝酸異山梨酯 5單硝 起 效 時 間1-3 min s.l.1-5 min s.l.15-30 min oral.10-15 min oral消除 半衰期 2 - 4min 3040min 45h 首過代謝 強有無生物利用度1 oral20

7、30 oral 100 oral 100 i.v. 4060 s.l. 活性代謝產(chǎn)物 無2-ISMN，5-ISMN無劑 型 舌下、貼膜、靜脈、外用膏口服（速釋）舌下、靜脈噴霧劑口服緩釋代表藥物的藥代動力學特點比較第九張，PPT共二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月Company Logo 硝酸酯類藥物在冠心病治療中的地位 - 急性冠脈綜合征（ACS） - 穩(wěn)定性心絞痛第十張，PPT共二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月Company Logo臨床治療的著眼點 Immediate goal: 急性期治療 Longer-term goal: 長期治療 第十一張，PPT共二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月Compa

8、ny LogoAHA/ACC的ACS 治療指南急性期的抗缺血和抗心絞痛治療 硝酸酯藥物的在急診治療時的I 類推薦： - 進行性缺血：舌下含服 NTG: 0.5mg 0.5mg 0.5mg 然后評估靜脈用藥的必要性 - 對進行性缺血、高血壓和肺充血的病人予以NTG靜脈治療 起始劑量：5-10g/min(非吸附性輸液器)； 25g/min(聚氯乙烯輸液器) 遞增劑量：5-20g /min（每3-5min遞增一次） 劑量調(diào)整的參考：缺血癥狀的改善及血壓效應 5min5min第十二張，PPT共二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月Company LogoAHA/ACC的ACS 治療指南急性期硝酸酯藥物應用的注

9、意事項： - 若缺血癥狀或體征減輕，無須為達血壓效應而增加劑量； - 若無減輕，則逐漸增加劑量直至出現(xiàn)血壓效應； - 一旦出現(xiàn)部分血壓效應，則增加劑量幅度減小并延長增加劑量時限； - 既往血壓正常患者，SBP降至110mmHg；或基礎為高血壓者， 平均MBP下降已超過25%，則不應再遞增劑量； - 常用的最大劑量200g/min； - 若缺血癥狀或體征消失達12-24小時，即應逐漸減少靜脈劑量， 并向口服藥過渡 第十三張，PPT共二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月Company LogoAHA/ACC的ACS 治療指南急性期硝酸酯藥物應用的注意事項： - 連續(xù)靜脈給藥24小時，即產(chǎn)生耐藥性； -

10、若需連續(xù)24小時以上靜點，則應小劑量間斷給藥 - 若缺血癥狀或體征消失，持續(xù)靜脈使用NTG是不正確的； - 若在連續(xù)使用靜脈NTG過程中出現(xiàn)缺血復發(fā)，增加給藥劑量，可 恢復藥物反應；癥狀控制數(shù)小時后，再在試圖增加硝酸酯無藥期 - 對穩(wěn)定的患者，持續(xù)靜脈NTG24小時內(nèi)，即過渡為非耐藥制劑的 口服藥 AHA/ACC Guidelines第十四張，PPT共二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月Company LogoAHA/ACC的ACS 治療指南急性期的抗缺血和抗心絞痛治療 硝酸酯藥物在住院治療中的推薦： - 最初48小時內(nèi)，對持續(xù)缺血、高血壓和心衰的病人予以靜脈治療， 但應同時合用降低病死率的藥物-阻

11、滯劑和ACEI等（I-B） - 48小時后，對復發(fā)缺血、持續(xù)心衰的病人仍應予以靜脈、口服或局部 的硝酸酯藥物，但仍需與-阻滯劑和ACEI等合用（II-B） - 24小時或48小時后，對無缺血復發(fā)或持續(xù)缺血及心衰的病人， 使用硝酸酯仍可能獲益，只是也許獲益幅度較小, 在目前實踐中難于 確定（II-b） - SBP90mmHg、右室梗死者不宜使用硝酸酯 (III-C) 第十五張，PPT共二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月Company LogoAHA/ACC的慢性穩(wěn)定性心絞痛治療指南藥物治療：預防MI和死亡，減輕癥狀的藥物推薦 - 無禁忌癥使用阿斯匹林（I-A） - 無論之前有無MI，只要無禁忌癥，-

12、阻滯劑作為首要選擇 (I-A) - 糖尿病和/或LV失調(diào)的所有CAD病人，用ACEI (I-A) - 有CAD的病人，使用降LDL-膽固醇的藥物（I-A） - 舌下含服或噴用NTG，用于即刻終止心絞痛發(fā)作 (I-B) - -阻滯劑存在禁忌癥時，首選鈣拮抗劑或長效硝酸酯控制癥狀 (I-B) - 單用-阻滯劑效果不佳時，合用鈣拮抗劑或長效硝酸酯 (I-B) - 若-阻滯劑出現(xiàn)不良反應，鈣拮抗劑或長效硝酸酯作為替代 (I-C)第十六張，PPT共二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月Company Logo 硝酸酯類的副作用 - 增加交感緊張度 - 引起反射性心動過速 -受體阻滯劑的副作用： - 顯著減慢心率

13、后，可能增加LV容量 舒張末期壓力和室壁張力 - 心肌需氧量增加 -受體阻滯劑與硝酸酯類聯(lián)合抗缺血治療-受體阻滯劑可以抵消硝酸酯類可以中和第十七張，PPT共二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月Company Logo慢性穩(wěn)定性心絞痛診斷與治療指南(2006 ESC/中華心血管分會2007) 使用短效硝酸甘油緩解和預防心絞痛急性發(fā)作(I-B) 使用-受體阻滯劑并逐步增加至最大耐受劑量，選擇的劑型及給藥次數(shù)應能24小時抗心肌缺血(I-A) 當不能耐受-受體阻滯劑或-受體阻滯劑作為初始治療藥物效果不滿意時，可使用鈣拮抗劑(I-A)、長效硝酸酯類(I-C)或尼可地爾(I-C)作為減輕癥狀的治療藥物 當-受體

14、阻滯劑作為初始治療藥物效果不滿意時，聯(lián)合使用長效二氫吡啶類鈣拮抗劑或長效硝酸酯(I-B) 合并高血壓的冠心病患者可應用長效鈣拮抗劑作為初始治療藥物(I-B)第十八張，PPT共二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月Company Logo硝酸酯類臨床應用中的主要問題不 良 反 應耐 藥 性反跳現(xiàn)象第十九張，PPT共二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月Company Logo 不良反應硝酸酯類藥物頭痛頭暈低血壓心率加快惡心第二十張，PPT共二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月Company Logo1.搏動性頭痛： 與腦血管擴張有關，連續(xù)用或減量可減輕； -顱高壓不宜用2.低血壓： 與血管擴張有關，小劑量開始； 坐/

15、臥位用藥，偶有昏厥，平臥、下肢抬高； -血容量不足不宜用3.心率加快： 血管擴張后反射性心率； 減少劑量或加用阻滯劑可減輕； -血容量不足，低血壓不宜用不良反應及合理用藥第二十一張，PPT共二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月Company Logo表現(xiàn)：原用劑量不能控制發(fā)作,需要增加劑量才能獲得同樣的治療效應或隨時間對于固定劑量的治療反應減低.多見于靜注、口含、貼片，且有交叉耐受性，但口服、軟膏較少發(fā)生。 耐 藥 性第二十二張，PPT共二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月Company Logo硝酸鹽耐藥性機制假說1、血容量擴張學說:長期容量抵消前負荷降低，但使用利尿劑無效2、SH基耗竭學說:細胞內(nèi)胱氨

16、酸釋放SH環(huán)鳥甘酶NO，但NO氧化SH。3、神經(jīng)激素激活學說: RAAS系統(tǒng)反向調(diào)節(jié)4、自由基氧化NO:其中血管緊張素是重要的氧自由基生產(chǎn)者.5、低親和力和高親和力硝酸鹽受體：高敏感受體(許多臨床支持調(diào)高劑量仍然有效).第二十三張，PPT共二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月Company Logo 盡管病人遵從治療，但硝酸酯的劑量仍 需要增加。 病人再三請求用效果好的或藥力更強的 硝酸酯治療。 運動耐量降低能顯示出其失效。硝酸酯耐藥性的依據(jù)第二十四張，PPT共二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月Company Logo采用間歇療法：偏心（不對稱）法或間歇法給藥,即每日應保持68小時血中“無”硝酸酯類藥物 使用一天一次緩釋的長效單硝酸異山梨酯（ISMN）; 在低或無硝酸鹽期使用 CCB或受體阻滯劑 ，特別是夜間發(fā)作時。 避免大劑量或無間歇使用緩釋制劑補充巰基供體聯(lián)合用藥, 如 ACEI、ARB、受體阻滯劑或利尿劑等解決硝酸酯耐藥性的對策第二十五張，PPT共二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月Company Logo 給藥間期： - “反跳性心絞痛 ” - “反跳性血管痙攣收縮” 給藥次數(shù)過多且不均衡，難于長期堅持 偏心給藥法的不足之處Cardiovasc