低劑量輻射超敏感性分子機(jī)制的研究進(jìn)展

1、低劑量輻射超敏感性分子機(jī)制的研究希望1細(xì)胞凋亡與hrs在低劑量輻射下，p53不但作為抑癌基因?qū)δ[瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)增殖舉行調(diào)控，并且可以通過(guò)加強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的低劑量放射超敏感性來(lái)加強(qiáng)對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷。但是，也有報(bào)道提出了hrs與p53無(wú)關(guān)的不雅點(diǎn)5,6。krueger等5研究了t98g、u373、r4和3.7細(xì)胞的hrs征象，創(chuàng)造hrs與細(xì)胞的凋亡有關(guān)；此中t98g和u373細(xì)胞表達(dá)突變型p53、r4和3.7細(xì)胞表達(dá)野生型p53、t98g和r4細(xì)胞表示出hrs，而u373和3.7細(xì)胞未出現(xiàn)hrs，由此得出hrs與p53無(wú)關(guān)的結(jié)論。提示在hrs征象中，大概存在著與p53無(wú)關(guān)的其他凋亡途徑。2細(xì)胞周期調(diào)控與

2、hrs眾所周知，dna損傷的修復(fù)與細(xì)胞周期調(diào)控是影響細(xì)胞放射敏感性的兩個(gè)緊張因素。電離輻射照耀哺乳動(dòng)物將導(dǎo)致細(xì)胞g1、s和g2期的延緩，這些延緩是由細(xì)胞周期中一系列的查抄點(diǎn)所介導(dǎo)的。此中s期的查抄點(diǎn)重要是制止受損dna的復(fù)制，g1/s和g2/期的查抄點(diǎn)那么是讓受損dna在進(jìn)入s或期之前有富足的時(shí)間舉行修復(fù)。整個(gè)歷程包羅對(duì)受損dna的感到識(shí)別，以及由此啟動(dòng)的一系列的信號(hào)傳導(dǎo)和末了的效應(yīng)階段(細(xì)胞殞命、dna斷裂鏈的修復(fù)、基因突變)10。此中對(duì)損傷的識(shí)別有著緊張的職位，它直接影響著厥后的一系列歷程，對(duì)細(xì)胞的殞命、修復(fù)和基因突變有著決定性的作用。如今以為，at是識(shí)別dna斷裂雙鏈最緊張的因子，它的活

3、化將引起細(xì)胞周期的檢測(cè)停滯與dna的修復(fù)。2.1at概述2.2at介導(dǎo)的細(xì)胞周期停滯信號(hào)傳導(dǎo)通路g1/s期停滯的信號(hào)傳導(dǎo)通路如下：損傷感覺(jué)器at感覺(jué)識(shí)別dna斷裂鏈后，其1981位絲氨酸自我磷酸化而活化，隨后引起p53卵白表達(dá)程度的升高及磷酸化，p53的磷酸化促進(jìn)了細(xì)胞周期依靠性磷酸轉(zhuǎn)移酶按捺劑(dki)p21的表達(dá)，后者按捺了與細(xì)胞周期卵白yline、ylina相結(jié)合的dk的活性，并由此制止細(xì)胞由g1期進(jìn)入s期11。g2/期停滯的信號(hào)傳導(dǎo)通路如下：損傷感覺(jué)器at感覺(jué)識(shí)別dna斷裂鏈后活化，隨后，at通過(guò)激活細(xì)胞周期檢測(cè)點(diǎn)激酶2(hk2)，使d25磷酸化而失活，后者失活后不克不及將細(xì)胞周期卵白

4、依靠性激酶d2(即dk1，在細(xì)胞周期調(diào)控中起著調(diào)控g2至期的作用)上的thr14/tyrl5磷酸基團(tuán)去磷酸化，使得d2無(wú)法激活，細(xì)胞停滯在g2/接壤處12。2.3at與hrshrs可簡(jiǎn)樸的明白為：細(xì)胞在低劑量輻射下，修復(fù)淘汰，殞命增長(zhǎng)；在厥后劑量地區(qū)輻射下，修復(fù)增多，殞命淘汰。云云差異的效應(yīng)，使研究者把目光的核心投向損傷的識(shí)別和信號(hào)傳導(dǎo)階段。而at是識(shí)別dna斷裂雙鏈最緊張的因子。at在hrs中的作用大概是：低劑量輻射下，未能激活dna損傷的感覺(jué)器at，dna損傷信號(hào)無(wú)法傳導(dǎo)，at介導(dǎo)的細(xì)胞修復(fù)通路不克不及被激活，從而導(dǎo)致細(xì)胞的殺傷作用加強(qiáng)，表示出hrs；隨著輻射劑量的增長(zhǎng)，dna損傷的感覺(jué)器

5、at被激活，dna損傷信號(hào)舉行傳導(dǎo)，細(xì)胞被停滯、修復(fù)，細(xì)胞的殺傷反而落落，表示出輻射抗性。2.4細(xì)胞周期與hrs研究表現(xiàn)，與g1期和s期比擬，g2期細(xì)胞的hrs更明顯。arple等10對(duì)中國(guó)倉(cāng)鼠v79細(xì)胞株舉行0.110gy劑量的60射線照耀后，創(chuàng)造當(dāng)劑量1gy時(shí)，細(xì)胞出現(xiàn)hrs，hrs重要產(chǎn)生在g2期細(xì)胞，g1期和s期細(xì)胞沒(méi)有出現(xiàn)。與倉(cāng)鼠v79細(xì)胞系一樣，人膠質(zhì)瘤t98g細(xì)胞系也存在hrs，運(yùn)用流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)t98g細(xì)胞在低劑量輻射下(0.3gy)細(xì)胞內(nèi)組卵白h3磷酸化程度(組卵白h3的磷酸化通常代表細(xì)胞進(jìn)入期)，創(chuàng)造受損的細(xì)胞未產(chǎn)生g2/期停滯，而直接進(jìn)入期。因此得出hrs大概是受損的g2

6、期細(xì)胞在未經(jīng)修復(fù)的環(huán)境下直接進(jìn)入期所引起。2.5細(xì)胞周期查抄點(diǎn)與hrs在信號(hào)傳導(dǎo)通路中，查抄點(diǎn)繼承著信號(hào)傳感器的腳色。g1/s期停滯高度依靠于p53卵白，如今已創(chuàng)造有凌駕50%的惡性腫瘤細(xì)胞p53基因產(chǎn)生突變，即表達(dá)突變型p53基因，它們只有通過(guò)不依靠于p53的g2/查抄點(diǎn)，來(lái)檢測(cè)受損dna。g2/的查抄點(diǎn)包羅通例查抄點(diǎn)和特異查抄點(diǎn)兩種，前者是不依靠at激酶，而依靠輻射劑量的查抄點(diǎn)，它的作用是將g1或s期擔(dān)當(dāng)輻射的細(xì)胞制止在g2期；與之相反，后者依靠at激酶，與at活化雷同，只有當(dāng)輻射劑量達(dá)0.4gy時(shí)才被激活，而在110gy區(qū)間不依靠輻射劑量，活性穩(wěn)定，它的作用是制止g2期受損細(xì)胞在未經(jīng)修復(fù)

7、的環(huán)境下進(jìn)入期16。使研究者感愛(ài)好的是，特異查抄點(diǎn)活化的輻射劑量閾值與產(chǎn)生輻射抗拒的劑量閾值相似。因此，推測(cè)hrs的產(chǎn)生氣制中大概也包羅g2/特異查抄點(diǎn)17。3dnadsbs的修復(fù)與hrs如今，已有大量研究資料表白，dna是輻射致死效應(yīng)中細(xì)胞內(nèi)最緊張的靶，而在dna的種種損傷中，dna雙鏈斷裂又是與細(xì)胞殞命干系最嚴(yán)密的一種。因此，在細(xì)胞輻射敏感性的研究中人們起首思量到，是不是細(xì)胞中dnadsbs的天生量及其修復(fù)本領(lǐng)決定了細(xì)胞的輻射敏感性。比力同等的見(jiàn)解是電離輻射引起的dna雙鏈斷裂，假設(shè)能通過(guò)某種修復(fù)機(jī)制使其彼此毗連起來(lái)，細(xì)胞就存活，表示為放射抗拒；而缺乏修復(fù)或錯(cuò)誤修復(fù)輻射導(dǎo)致的dnadsbs那么成為細(xì)胞殞命的關(guān)鍵因素。4結(jié)語(yǔ)與預(yù)測(cè)邇來(lái)，hrs引起了越來(lái)越多人的存眷，它是對(duì)傳統(tǒng)的放射生物學(xué)的一個(gè)有益的增補(bǔ)和生長(zhǎng)，對(duì)臨床放射治療有著緊張的引導(dǎo)意義。有些對(duì)輻射通例支解劑量2gy表示出對(duì)抗的細(xì)胞，在低劑量輻射時(shí)卻表示出非常敏感，因此就有大概使用低劑量超敏征象來(lái)方案新的支解方法，從而進(jìn)步治療增益比，但條件條件是放射抗拒的腫瘤比正常構(gòu)造的超敏性更強(qiáng)。假設(shè)能尋出決定低劑量超敏反響的分子，我們就能通過(guò)檢測(cè)細(xì)胞中是否存在這些分子而選擇出對(duì)低劑量輻射敏感的個(gè)別及細(xì)胞。如今對(duì)hrs的研究還只是處于