中和抗體治療預防兼具新冠肺炎“特效藥”

1、目錄1、新冠疫情持續(xù)肆虐，急需“特效藥”救黎民于水火 .- 4 -1.1、全球新冠肺炎疫情現(xiàn)狀.- 4 -1.2、新冠肺炎是近代流行病史上規(guī)模最大的流行病之一.- 5 -2、新冠病毒病原學與現(xiàn)有治療方案.- 6 -2.1、病原學特征與 SARS-CoV 同屬 -冠狀病毒，但傳染性更強.- 6 -2.2、新冠病毒S 蛋白是疫苗和抗體藥物研發(fā)的主要靶點.- 7 -2.3、新冠肺炎現(xiàn)有治療方案.- 9 -3、什么是中和抗體？為什么要用中和抗體？.- 10 -3.1、什么是中和抗體？ .- 10 -3.2、為什么要用中和抗體？ . - 11 -4、中和抗體的開發(fā)策略.- 14 -4.1、中和抗體的臨床

2、前研發(fā).- 14 -4.2、中和抗體的臨床實驗.- 19 -4.3、中和抗體的研發(fā)與生產(chǎn).- 20 -5、中和抗體的市場空間.- 21 -5.1、新冠疫情持續(xù)發(fā)酵，確診人數(shù)持續(xù)飆升.- 21 -5.2、中和抗體兼具預防與治療作用.- 21 -5.3、從需求端與成本端看中和抗體定價.- 22 -5.4、百億美元級市場，空間廣闊.- 22 -6、海內(nèi)外研發(fā)新冠肺炎中和抗體的重點公司.- 24 -6.1、再生元：中和抗體雞尾酒療法鼻祖，已有埃博拉抗體成功先例.- 24 -6.2、禮來：通過合作開發(fā)尋新冠病毒中和抗體突破.- 33 -6.3、Vir Biotechnology：與 GSK 合作開發(fā)新冠

3、病毒單克隆中和抗體.- 37 -6.4、君實生物：JS016 國內(nèi)領跑，與禮來達成合作協(xié)議.- 42 -6.5、神州細胞：國內(nèi)第四個進入臨床的中和抗體.- 47 -6.6、騰盛博藥：與清華、深圳三院合作開發(fā)新冠病毒中和抗體.- 48 -風險提示.- 50 -圖 1、全球疫情持續(xù)發(fā)酵.- 4 -圖 2、全球新冠肺炎累計確診人數(shù)及每日新增人數(shù)（截至 2020-09-19） .- 5 -圖 3、主要國家新冠肺炎累計確診人數(shù)及死亡率（截至 2020-09-19） .- 5 -圖 4、20 世紀以來大流行性疾病歷史及規(guī)模梳理（截至 2020-09-19） .- 6 -圖 5、新冠病毒SARS-CoV-2

4、 掃描電鏡圖.- 7 -圖 6、新冠病毒SARS-CoV-2 立體模型圖.- 7 -圖 7、新冠病毒SARS-CoV-2 的 S 蛋白結構.- 8 -圖 8、冠狀病毒S 蛋白受體結合域（RBD）與人體的 ACE2 蛋白形成復合物.- 8 -圖 9、部分臨床在研的COVID-19 治療藥物及疫苗.- 10 -圖 10、中和抗體與結合抗體的區(qū)別.- 11 -圖 11、傳統(tǒng)疫苗開發(fā)與使用大流行期間疫苗開發(fā)范式的區(qū)別.- 12 -圖 12、血漿治療后患者體內(nèi) RBD 特異性 lgG、RBD 特異性 lgM 和中和抗體濃度均有增加.- 13 -圖 13、部分 SARS-CoV-2 中和抗體的結合表位與親

5、和力.- 16 -圖 14、單克隆中和抗體篩選平臺.- 17 -圖 15、JS016 和S309 分別對 Fc 段進行不同改造.- 19 -圖 16、再生元公司發(fā)展歷程.- 25 -圖 17、再生元核心技術平臺VELOCISUITE.- 26 -圖 18、再生元在開發(fā)傳染病中和抗體藥物方面具有豐富經(jīng)驗.- 26 -圖 19、“PALM”臨床試驗的研究結果 .- 28 -圖 20、再生元新冠抗體藥物研發(fā)預計進度.- 29 -圖 21、單抗 REGN10933 和 REGN10987 分別結合病毒 RBD 的不同區(qū)域并阻斷其與人體受體 ACE2 的結合.- 29 -圖 22、REGN-COV2 可

6、以降低病毒通過突變逃避單抗治療的可能性.- 30 -圖 23、再生元公司營業(yè)收入及增速.- 32 -圖 24、再生元公司凈利潤及增速.- 32 -圖 25、再生元公司研發(fā)投入.- 32 -圖 26、再生元公司股價.- 32 -圖 27、禮來在新冠肺炎中和抗體領域的布局.- 34 -圖 28、禮來公司營業(yè)收入及增速.- 37 -圖 29、禮來公司凈利潤及增速.- 37 -圖 30、禮來公司研發(fā)投入.- 37 -圖 31、禮來公司股價.- 37 -圖 32、Vir Biotechnology 公司發(fā)展歷程.- 38 -圖 33、Vir Biotechnology 公司四大技術平臺.- 38 -圖

7、34、S309 抗體中和機理.- 40 -圖 35、Vir technology 公司營業(yè)收入及增速.- 41 -圖 36、Vir technology 公司凈利潤.- 41 -圖 37、Vir technology 公司研發(fā)及管理費用.- 41 -圖 38、Vir technology 公司股價.- 41 -圖 39、君實生物發(fā)展歷程.- 42 -圖 40、君實生物新冠中和抗體研發(fā)時間線.- 44 -圖 41、恒河猴動物實驗，感染后對照組、治療組及預防組咽拭子病毒滴度變化. - 45 -圖 42、君實生物營業(yè)收入及增速.- 47 -圖 43、君實生物凈利潤.- 47 -圖 44、君實生物三項

8、費用.- 47 -圖 45、重點公司單克隆中和抗體臨床試驗進度.- 50 -表 1、新冠肺炎藥物治療方案.- 9 -表 2、部分研發(fā)進度較快、關注度較高的 SARS-CoV-2 中和抗體項目.- 14 -表 3、SARS-CoV-2 中和抗體開展的臨床試驗項目匯總（截至 2020-09-15） .- 20 -表 4、中和抗體全球市場規(guī)模預測.- 24 -表 5、埃博拉潛在藥物臨床試驗設計.- 27 -表 6、再生元雞尾酒抗體REGN-COV2 預防試驗的 III 期臨床研究.- 31 -表 7、再生元雞尾酒抗體REGN-COV2 治療試驗的臨床研究.- 31 -表 8、禮來 LY-CoV555

9、 對住院患者的 I 期臨床研究.- 36 -表 9、禮來 LY-CoV555 對輕至中度患者的 II 期臨床研究.- 36 -表 10、禮來 LY-CoV555 對高風險人群的 III 期臨床研究.- 36 -表 11、Vir Biotechnology 單克隆中和抗體臨床試驗設計.- 40 -表 12、君實生物核心技術平臺.- 43 -表 13、君實生物JS016 在健康人群中的 I 期臨床研究 .- 46 -表 14、神州細胞 SCTA01 在健康人群中的 I 期臨床研究.- 48 -表 15、騰盛博藥 BRII-196/198 在健康受試者中的 I 期臨床研究.- 48 -正 文1、新冠

10、疫情持續(xù)肆虐，急需“特效藥”救黎民于水火、全球新冠肺炎疫情現(xiàn)狀2019 年 12 月以來，新冠疫情持續(xù)肆虐，對全球的社會生活和經(jīng)濟發(fā)展造成了極大的沖擊和影響。目前包括我國在內(nèi)的部分國家疫情已經(jīng)得到控制，但仍時有反復；而在全球更多國家，新冠疫情仍在惡化，確診病例和死亡病例數(shù)持續(xù)攀升。截至 2020 年 9 月 20 日，全球新冠肺炎累計確診人數(shù)超過 3000 萬人，累計死亡人數(shù)超 96 萬人，全球平均死亡率約為 3.1%。美國累計確診人數(shù)接近 700 萬人，死亡人數(shù)超過 20 萬人，居全球首位；印度緊隨其后，累計確診人數(shù)超過 500 萬人，每日新增確診人數(shù)不斷創(chuàng)下新高，大有趕超美國的勢頭。圖 1

11、、全球疫情持續(xù)發(fā)酵數(shù)據(jù)來源：Wind，興業(yè)證券經(jīng)濟與金融研究院整理中國等新冠疫情蔓延及控制較早的國家死亡率普遍在 5%左右；英國、法國、意大利等歐洲國家因 3 月疫情進展迅速，救治不及時導致死亡率高達 10%左右；美國、巴西、印度等國家因為感染人口基數(shù)過大，單看死亡率并不高，但死亡人數(shù)均達到幾萬甚至幾十萬量級。2020 年以來新冠疫情一波未平一波又起，全球遍地開花，隨著疫情的持續(xù)發(fā)酵，死亡人數(shù)仍將不斷攀升。圖 2、全球新冠肺炎累計確診人數(shù)及每日新增人數(shù)（截至 2020-09-19）圖 3、主要國家新冠肺炎累計確診人數(shù)及死亡率（截至 2020-09-19）數(shù)據(jù)來源：Wind，興業(yè)證券金融與經(jīng)濟研

12、究院整理數(shù)據(jù)來源：Wind，興業(yè)證券金融與經(jīng)濟研究院整理、新冠肺炎是近代流行病史上規(guī)模最大的流行病之一新冠肺炎已經(jīng)成為近代流行病史上最大規(guī)模的流行病之一，疫情的持續(xù)肆虐和大規(guī)模擴散給全球公共衛(wèi)生領域帶來了極大挑戰(zhàn)。截至2020 年9 月19 日，COVID-19導致全球超過 96 萬人死亡，是進入 21 世紀以來最大規(guī)模的流行病，造成的死亡人數(shù)遠超 2019 年爆發(fā)的 H1N1 甲型流感、2014 年爆發(fā)的埃博拉（EBOLA）病毒病和 2003 年令國民“聞風喪膽”的非典（SARS 病毒）。即使放眼到整個近現(xiàn)代史（1840 年至今），新冠肺炎導致的死亡人數(shù)也僅次于 H1N1，歷史上 H1N1

13、甲型流感卷土重來制造過多次“大流感”，但進入 21 世紀以后，還未曾引發(fā)過導致上百萬人死亡的“大災難”。圖 4、20 世紀以來大流行性疾病歷史及規(guī)模梳理（截至 2020-09-19）數(shù)據(jù)來源：WHO、CDC、Wikipedia、Nature、Science，興業(yè)證券金融與經(jīng)濟研究院整理2、新冠病毒病原學與現(xiàn)有治療方案、病原學特征與 SARS-CoV 同屬 -冠狀病毒，但傳染性更強國際病毒分類學委員會將新冠病毒命名為 SARS-CoV-2，世界衛(wèi)生組織（WHO）將它引起的疾病被命名為 “COVID-19”。從名字也可以看出，新冠病毒是 2002年出現(xiàn)的嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒(SARS-CoV

14、) 的“ 姐妹”。實際上SARS-CoV-2、SARS-CoV 和中東呼吸綜合征病毒（MERS-CoV）都屬于 -冠狀病毒，其中 SARS-CoV-2 是一種有包膜結構的單股正鏈 RNA 病毒，顆粒呈圓形或橢圓形，直徑約 60-220 nm。其基因特征與 SARS-CoV 和 MERS-CoV 具有一定同源性，但亦存在明顯區(qū)別，例如傳染性更強。傳播性：冠狀病毒在人與人之間通常通過咳嗽和打噴嚏、與感染者密切接觸或接觸已感染的表面進行傳播，其次通過嘴、鼻子或眼睛傳播。敏感性：新冠病毒 SARS-CoV-2 對熱敏感，56 C 下加熱 30 分鐘、乙醚、75%乙醇、含氯消毒劑、過氧乙酸和氯仿等脂溶劑

15、均可有效滅活病毒。圖 5、新冠病毒 SARS-CoV-2 掃描電鏡圖數(shù)據(jù)來源：中國微生物組數(shù)據(jù)中心，興業(yè)證券經(jīng)濟與金融研究院整理、新冠病毒 S 蛋白是疫苗和抗體藥物研發(fā)的主要靶點新冠病毒具有包膜結構，有 4 種主要的結構蛋白：其中 3 種在膜上，分別是膜糖蛋白（Membrane Protein，M）、小包膜蛋白（Envelope Protein，E）和刺突糖蛋（SpikeProtein，S）；還有 1 種是與病毒RNA 結合的核衣殼蛋白（Nucleocapsid，N）。少數(shù)種類還有血凝素糖蛋白（Haemaglutinin-esterase，HE）。S 蛋白能夠識別并結合宿主細胞表面受體，在介導

16、病毒包膜與細胞膜融合方面有關鍵的作用；M 蛋白參與病毒包膜的形成與出芽過程；N 蛋白與病毒 RNA 結合，是一種具有高度免疫原性的蛋白，參與基因組復制和細胞信號通路的調(diào)節(jié)。由于N 蛋白的序列保守性和強大的免疫原性，常被用于開發(fā)冠狀病毒診斷檢測試劑。HE 蛋白則是構成包膜的短凸起，可能與冠狀病毒早期吸附有關，某些冠狀病毒的 HE 蛋白可引起紅細胞凝集及紅細胞吸附。圖 6、新冠病毒 SARS-CoV-2 立體模型圖數(shù)據(jù)來源：CDC、Wikipedia，興業(yè)證券金融與經(jīng)濟研究院整理刺突狀的 S 蛋白是新冠病毒最重要的表面膜蛋白，決定新冠病毒的宿主范圍和特異性，是中和抗體及疫苗設計的關鍵靶點。S 蛋白

17、的形狀和螺絲釘有幾分相似，但頭部更大，柄部也更細長。S 蛋白以三聚體的形態(tài)存在，主要包括三個 S1 頭部亞基和一個三聚體 S2 亞基。其中 S1 亞基頭部尖端含有受體結合域（Receptor Binding Domain，RBD），可以與人類受體血管緊張素轉化酶 2（ACE2）結合。通過RBD 的基因重組或突變可以實現(xiàn)不同宿主間的傳播，并導致較高的致死率。 S2 亞基更靠近病毒膜，負責病毒膜和宿主細胞膜的融合。圖 7、新冠病毒 SARS-CoV-2 的 S 蛋白結構數(shù)據(jù)來源：CAS，興業(yè)證券經(jīng)濟與金融研究院整理新冠病毒入侵細胞時，首先 S 蛋白 RBD 與人體細胞的表面受體 ACE2 結合，隨

18、后病毒膜和細胞膜融合，病毒被內(nèi)化進入細胞，在細胞內(nèi)進行轉錄和復制，重新組裝成大量新的病毒，又去繼續(xù)感染其他細胞。有研究表明，不同的 SARS-CoV病毒對人血管生成素受體蛋白 ACE2 的親和力不同，感染力和傳播力也不同。新冠病毒 RBD 與人 ACE2 的結合能力明顯高于 SARS 病毒與人ACE2 的親和力，原因是新冠病毒 RBD 中發(fā)現(xiàn)的 F486 和 N501 等關鍵突變增強了其與人 ACE2 的結合能力。圖 8、冠狀病毒 S 蛋白受體結合域（RBD）與人體的 ACE2 蛋白形成復合物數(shù)據(jù)來源：Science，興業(yè)證券經(jīng)濟與金融研究院整理、新冠肺炎現(xiàn)有治療方案目前新冠肺炎沒有“特效藥”

19、，常規(guī)治療手段為“肺炎基礎療法+抗病毒藥物+抗炎藥物”。根據(jù)國家衛(wèi)健委 8 月中印發(fā)的新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第八版），對于一般患者，多采用供氧治療與加強支持治療的方式；對重型、危重型患者則在抗病毒治療的基礎上，針對不同臨床表現(xiàn)的患者使用康復患者血漿、免疫球蛋白等免疫治療或糖皮質(zhì)激素治療等其他治療手段。但總體來說，在沒有新冠肺炎“特效藥”的情況下，目前采用的治療手段大體是“肺炎基礎療法+抗病毒藥物+抗炎藥物”的思路，其余附加治療方法依照患者病情進展酌情使用。表 1、新冠肺炎藥物治療方案資料來源：新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第八版），興業(yè)證券經(jīng)濟與金融研究院整理如果說現(xiàn)行的新冠肺炎診療方

20、案是基礎，那么“預防”及“消滅”新冠肺炎則要寄希望于正在研發(fā)的疫苗和特效藥。目前臨床在研的新冠肺炎疫苗及治療藥物主要分為以下 4 類：小分子抗病毒藥物：化藥瑞德西韋、被稱為“人民的希望”，其余包括已上市藥物洛匹那韋/利托那韋、法匹拉韋等也在進行治療新冠肺炎的臨床試驗。抗炎藥物： 多個生物藥被用于抑制“ 炎癥因子風暴”，例如托珠單抗（Tocilizumab）、西妥昔單抗（Siltuximab）等；也有部分小分子消炎藥的臨床試驗，例如巴瑞克替尼（Baricitinib）、魯索替尼（Ruxolitinib）等。中和抗體：特異性高、副作用小，有望成為治療新冠肺炎的“特效藥”，其中再生元的“雞尾酒”療法

21、 REGN-CoV2、禮來AbCellera 的 LY-CoV555、 VIRGSK 的 VIR-7831 進展較快，國內(nèi)企業(yè)中君實生物禮來的 JS016 領跑。疫苗：重組蛋白疫苗、核酸疫苗、病毒載體疫苗、滅活疫苗和減毒活疫苗等五條線路并進，國內(nèi)外核心企業(yè)積極布局，部分已進入臨床 III 期。綜合考慮研發(fā)時長、研發(fā)成功率、藥物特異性、安全性等多維度因素，我們認為，中和抗體有望成為治療新冠肺炎的“特效藥”；疫苗研發(fā)成功后，疫苗預防聯(lián)合抗體藥物治療是終結新冠疫情的希望。圖 9、部分臨床在研的 COVID-19 治療藥物及疫苗數(shù)據(jù)來源：公司官網(wǎng)、Clinical Trials、CDE，興業(yè)證券金融與

22、經(jīng)濟研究院整理3、什么是中和抗體？為什么要用中和抗體？、什么是中和抗體？中和抗體是當病原微生物侵入人體時 B 淋巴細胞產(chǎn)生的一類抗體。當病毒、細菌等病原微生物入侵人體后，會激活人體內(nèi)的免疫系統(tǒng)，刺激 B 細胞產(chǎn)生多種抗體。但只有部分抗體能夠迅速識別病原微生物，與其表面的抗原結合，阻止該病原微生物結合靶細胞表面的受體侵入細胞，從而保護人體不被感染。這個過程叫做中和作用，發(fā)揮作用的抗體稱為中和抗體。類似于化學的酸堿中和，中和作用的意思是病毒來了，免疫細胞把中和蛋白分泌到血液里，與病毒顆粒結合，阻止病毒感染細胞，破壞病毒顆粒，把病毒“中和”掉。病原體激活人體免疫系統(tǒng)后，B細胞產(chǎn)生的抗體不僅包括中和抗

23、體，還有結合抗體，結合抗體主要分成有用和無用甚至有害兩類。有用的結合抗體能夠“標記”病原體，告訴免疫系統(tǒng)這里有“壞人”，誘導免疫細胞將其殺傷和清除；相比之下有些結合抗體可能會發(fā)揮反作用，誘導抗體依賴增強（ADE）效應，非但不能抑制反而促進了病毒的感染。因此，中和抗體療法就是直接用中和抗體進行被動免疫治療的方法，相當于人為補充 “子彈”來支援免疫系統(tǒng)。圖 10、中和抗體與結合抗體的區(qū)別數(shù)據(jù)來源：義翹神州、Wikipedia，興業(yè)證券經(jīng)濟與金融研究院整理、為什么要用中和抗體？中和抗體是一種大分子藥物，與小分子藥物相比，具有特異性好，副作用小，近年來已有開發(fā)中和抗體藥物應對傳染性疾病的成功先例。針對

24、埃博拉病毒，兩款單克隆抗體藥物MAb114 和REGN-EB3 已經(jīng)通過臨床試驗證明能夠有效降低患者死亡率，目前美國 FDA 已授予 MAb114 突破性藥物資格和孤兒藥資格，并批準 REGN-EB3 進行優(yōu)先審查。還有中東呼吸綜合征（MERS）， 2018 年經(jīng)過基因改造的牛生產(chǎn)的針對 MERS 病毒的人類抗體，在一期臨床試驗中表現(xiàn)良好。二期臨床因為疫情消失無法繼續(xù)。針對艾滋病，2018 年，抗體藥物 Trogarzo 獲得美國 FDA 批準上市，與其他抗病毒逆轉錄的藥物聯(lián)合使用治療艾滋病。以上這幾種抗體藥物都是中和抗體。需要注意的是，以 PD-1/PD-L1 為靶點的抗體藥物是近年免疫治療

25、的研究熱點，但 PD-1/PD-L1 的抗體并不是中和抗體，而是與 T 細胞相關的抗體，目的是恢復 T 細胞識別腫瘤細胞的功能，從而增強 T 細胞殺死腫瘤細胞的作用。中和抗體具有治療加預防的雙重效果。相比疫苗或抗病毒藥物，抗體藥物之所以獨特，是因為它們既能治療新冠病毒感染，又能預防新冠病毒感染。相比“老藥新用”的小分子抗病毒藥物，中和抗體是針對新冠病毒開發(fā)的療法，具有非常高的特異性。同時，抗體在血液中的穩(wěn)定性較高，注射中和抗體可以提供被動免疫力，達到預防新冠病毒感染的效果。在預防性疫苗問世之前，中和抗體可能是為特定高危人群（例如老年人和一線醫(yī)務工作者）提供免疫力的有效方法。3.2.1、中和抗體

26、 VS 疫苗疫苗研發(fā)時間較長，短期內(nèi)無法上市普及。疫苗的開發(fā)是一個長期并且昂貴的過程，失敗率很高。其中傳統(tǒng)疫苗的研發(fā)一般遵循線性步驟，普遍需要 5-10 年的時間；在大流行病期間，因為需要快速開發(fā)疫苗可能會平行進行多步驟，但總體而言也需要 1-5 年的時間。以埃博拉疫苗為例，2014 年埃博拉疫情于西非大規(guī)模爆發(fā)，俄羅斯的 GamEvac 聯(lián)合疫苗通過 I/II 期臨床研究結果率先獲批，時間是 2016年，用時 2 年；隨后，中國軍事科學院聯(lián)合康希諾研發(fā)的埃博拉疫苗Ad5 -EBOV于 2017 年 10 月在國內(nèi)獲批，供應急使用及國家儲備；而默沙東的 VSV-EBOV 疫苗則于 2019 年

27、 11 月及 12 月分別獲歐盟 EMA 及美國 FDA 批準上市，此時距離 2014 年埃博拉疫情爆發(fā)已經(jīng)過去 5 年。對于新冠疫情而言，進展最快的疫苗研發(fā)路線已經(jīng)進入臨床 III 期試驗階段，其中國產(chǎn)疫苗進展最快的是國藥集團旗下武漢生物制品研究所、北京生物制品研究所研發(fā)的新冠滅活疫苗，有望今年年底上市；美國疾控中心 CDC 主任表示，新冠疫苗在今年底或明年 1 月上市后將優(yōu)先供應醫(yī)務工作者及現(xiàn)場應急人員，預計 2021 年春夏才能向普通民眾發(fā)放。因此在疫苗研發(fā)廣泛普及之前，我們需要強有力的治療方法、有針對性的特效藥，來降低死亡率。圖 11、傳統(tǒng)疫苗開發(fā)與使用大流行期間疫苗開發(fā)范式的區(qū)別數(shù)據(jù)

28、來源：NEJM，興業(yè)證券經(jīng)濟與金融研究院整理3.2.2、中和抗體 VS 小分子藥物小分子特效藥開發(fā)周期長，現(xiàn)下小分子藥物多是“老藥新用”，并非針對性治療新冠肺炎的藥物。洛匹那韋/利托那韋、氯喹/羥氯喹等小分子藥物雖然被廣泛用于抗病毒治療，但其并不是治療新冠肺炎的“特效藥”。開發(fā)一款針對新冠病毒的小分子藥物可能需要6 至10 年甚至更長的時間，所以目前使用的小分子藥物多是“舊藥”新用。氯喹/羥氯喹原本是用于治療瘧疾的小分子藥物，而洛匹那韋/利托那韋是常用的抗艾滋病藥物，這也能夠解釋為何療效不夠理想。被譽為“人民的希望”的瑞德西韋，也并非是專門為新冠病毒研發(fā)的。2009 年，吉利德公司最早針對丙型

29、肝炎研發(fā)出瑞德西韋，分子式改進后曾于埃博拉疫情期間試驗過藥物安全性及有效性。在試驗中，瑞德西韋的安全性得到了驗證，但因有效性不及其他兩個方案（另外兩個方案均為中和抗體），沒有被申請注冊用于埃博拉病毒的治療。雖然美國 FDA 于 5 月 1 日批準新冠肺炎患者在緊急下可以使用瑞德西韋治療，但其臨床表現(xiàn)也沒有達到人們心目中理想的“特效藥”效果。3.2.3、中和抗體 VS 血漿療法血漿療法初見成效，但來源有限，不可能大規(guī)模使用。除小分子藥物外，血漿療法也初見成效。血漿療法是把康復者的血漿離心后，取上層血清注射給病人。研究發(fā)現(xiàn)，人體感染新冠病毒后，一周內(nèi)會產(chǎn)生 IgM 抗體，但 8-12 周后會迅速減

30、少；感染后 1-2 周會產(chǎn)生 IgG 抗體，屬于中和抗體，在 3-4 周達到高峰，可持續(xù)存在幾個月甚至更長時間。因此，血漿療法的本質(zhì)是一種抗體療法，利用新冠肺炎康復患者血漿中殘留的中和抗體治療其他患者。由于種種限制因素，血漿療法很難大規(guī)模使用。首先，血漿是一個復雜的混合物，有數(shù)千萬甚至上億種抗體，里面有具有治療效果的中和抗體，也有沒有療效甚至其副作用的其他抗體，有效成分的比例比較低；其次，康復者的血漿具有個體差異，輸入病人體內(nèi)有引發(fā)排異等副反應的可能性；最后，由于血漿來源有限，主要靠康復者捐贈，很難大規(guī)模供應，不能解決全球接近 2 千萬感染者的治療難題。中和抗體療法可以認為是人為篩選和制備了血

31、漿中具有治療作用的抗體。人類的血漿中大約有數(shù)千萬至上億種抗體，對于新冠病毒的治療類似于“萬箭齊發(fā)”，瞄準新冠病毒的同時也可能牽連無辜；而中和抗體是經(jīng)過人為篩選和制備的抗體藥物，成分單一，特異性高，安全性好，可精準靶向新冠病毒的抗原位點，是一種良好的治療和預防手段。圖 12、血漿治療后患者體內(nèi) RBD 特異性 lgG、RBD 特異性 lgM 和中和抗體濃度均有增加數(shù)據(jù)來源：JAMA，興業(yè)證券經(jīng)濟與金融研究院整理4、中和抗體的開發(fā)策略、中和抗體的臨床前研發(fā)據(jù) Antibody Therapeutics 數(shù)據(jù)庫統(tǒng)計，截至 2020 年 9 月，全球共有 98 個靶向新冠病毒 S 蛋白的中和抗體項目。

32、在此我們以研發(fā)進度較快、關注度較高的部分中和抗體為例，分析中和抗體在臨床前研發(fā)階段、臨床試驗階段及生產(chǎn)階段應關注的主要問題。表 2、部分研發(fā)進度較快、關注度較高的 SARS-CoV-2 中和抗體項目資料來源：Nature、Science、Nat Commun、Clinical Trails、公司官網(wǎng)，興業(yè)證券經(jīng)濟與金融研究院整理4.1.1、中和抗體的靶點選擇病毒 S1 亞基的RBD 與人類受體ACE2 的結合是介導病毒感染宿主細胞的重要環(huán)節(jié)，因此目前新冠病毒中和抗體藥物研發(fā)的靶點大多集中在 S1 亞基，尤其是 S1亞基的受體結合域 RBD。S1 亞基可分為兩個相對獨立的區(qū)域，除了含有 RBD

33、的C 末端結構域（CTD）外，還有一個N 末端結構域（S1-NTD），也有少數(shù)團隊在開發(fā)靶向 S1-NTD 的中和抗體，例如軍科院陳薇院士團隊和西湖大學周強團隊合作開發(fā)的中和抗體 4A8。靶向人類冠狀病毒的廣譜中和抗體不僅能夠幫助我們對付當前的新冠疫情，對于預防和治療未來未知的冠狀病毒也具有重大意義。目前已經(jīng)報道的廣譜中和抗體基本都是靶向 S1 亞基 RBD，典型代表是和鉑醫(yī)藥與荷蘭烏得勒支大學共同發(fā)現(xiàn)的 47D11，以及 Vir Biotechnology 與華盛頓大學篩選出單克隆抗體 S309。相比于S1 亞基的高變異性，S2 亞基更加保守，可能是未來篩選廣譜中和抗體時需要關注的潛在靶點。

34、新冠病毒 S 蛋白表面有近 66 個糖基化修飾位點，在這些密布的糖基簇擁下，局部有少許蛋白裸露出來，也就是多數(shù)在研中和抗體的蛋白靶點。除了蛋白靶點之外，聚糖靶點也值得深入研究。VIR 分離得到的 S309 抗體能夠識別 RBD 上含有糖基化的表位，說明 S 蛋白的糖基化也是新冠病毒中和抗體研發(fā)中需要關注的。4.1.2、中和抗體的作用機理新冠病毒中和抗體的最常見的作用機制是靶向病毒 S1 亞基的受體結構域 RBD，阻斷 RBD 與宿主細胞表面 ACE2 受體結合?？紤]到中和抗體要與宿主細胞表面 ACE2 受體競爭性結合體內(nèi)游離病毒，因此在親和力（Affinity）上的基本要求就是要比 ACE2

35、更強的結合在病毒 S 蛋白RBD 結構域上，以達到排他的阻隔效果，使病毒無法與宿主細胞受體 ACE2 結合，防止病毒感染細胞。通常使用平衡解離常數(shù) KD 表征結合親和力，KD 越小，表明病毒 S 蛋白和中和抗體結合達到平衡后解離的越少，親和力越強。體外測得 ACE2 與新冠病毒 S 蛋白的親和力常數(shù)（KD）在 10 nM 左右，所以我們保守估計有效的中和抗體親和力常數(shù)應該在 1 nM。不過需要注意的是，此處不同研究團隊采用的是不同的靶標和不同檢測方法得到的結果，不應簡單進行絕對數(shù)值大小的比較。此外，Vir Biotechnology 和華盛頓大學研究團隊的S309，以及和鉑醫(yī)藥與荷蘭烏得勒支大

36、學共的 47D11 是目前發(fā)現(xiàn)的少見的具有 SARS 病毒和新冠病毒交叉中和性的廣譜中和抗體。它們的共同特點是并不直接作用于宿主細胞表面 ACE2 受體的結合位點，即并不阻斷 S 蛋白與 ACE2 受體的結合。荷蘭烏得勒支大學發(fā)表在 Nature Communication 上的研究表明 47D11 對 SARS 病毒和新冠病毒 S 蛋白的 RBD 均有結合活性，但沒有同ACE2 的競爭活性。Vir Biotechnology 和華盛頓大學關于篩選出的中和抗體 S309 的鑒定和表征結果發(fā)表在 Nature 上，研究人員通過冷凍電鏡解析蛋白三維結構表明 S309 的結合位點為RBD 結構域外側

37、的保守區(qū)域，與 ACE2 的結合位點不重合，SPR 法也未觀察到 ACE2 的競爭活性。該研究同時報道了 S309 介導的細胞毒作用（ADCC）和細胞吞噬作用（ADCP），表明 S309 可能存在多種抗病毒機制?？傮w而言，這類廣譜中和抗體并不阻斷病毒 S 蛋白與人類 ACE2 受體的結合，而是通過其他機理，比如通過別構效應影響 S 蛋白對 ACE2 受體的識別，或影響病毒 S 蛋白與ACE2 受體結合后的構象變化，或阻止病毒膜與細胞膜的融合等方式阻止病毒感染細胞。隨著研究的深入，廣譜中和抗體的作用機制和臨床有效性將得到進一步驗證。圖 13、部分 SARS-CoV-2 中和抗體的結合表位與親和力

38、數(shù)據(jù)來源：Nature、Science，興業(yè)證券金融與經(jīng)濟研究院整理4.1.3、中和抗體的篩選平臺目前中和抗體的篩選主要通過三種技術手段。一是從康復病人的血液里用單 B 細胞克隆技術篩選中和抗體，先對康復患者的B 細胞進行分選，獲得產(chǎn)生中和抗體的單個 B 淋巴細胞，然后通過分子生物學方法獲得編碼抗體 lgG 的基因序列，在體外重組表達出中和抗體。這是目前獲得單克隆中和抗體最快速有效的技術，目前已經(jīng)進入臨床階段的中和抗體項目中，絕大多數(shù)單克隆中和抗體都是通過這種方式獲得的，例如 Vir Biotechnology 的 S309、君實生物的 JS016 、禮來的 LY-CoV555、Tychan

39、的 TY027 以及騰盛博藥的兩個中和抗體BRII-196/198 等。通過這種方式篩選的中和抗體都有自己各自的特點，由于各研究團隊接觸的患者各不相同，再加上患者間具有基因多樣性，兩個團隊篩選出相同抗體的可能性非常小。在實際操作中，從康復患者體內(nèi)提取 B 細胞的時間點是一個重要因素。相對晚一些的采樣時間，能夠給予中和抗體足夠的親和成熟時間，Vanderbilt 大學團隊的研究表明，患者出現(xiàn)癥狀后的第 50 天或許是最佳的樣本采集時間。其它因素比如患者癥狀的持續(xù)時間和嚴重程度也會影響采集到的中和抗體的中和能力。二是通過向動物模型注射病毒 S 蛋白，激發(fā)中和抗體的產(chǎn)生，這類技術的典型代表為再生元制

40、藥及和鉑醫(yī)藥。再生元基于 VelocImmune 轉基因小鼠平臺和新冠肺炎康復患者血液這兩條途徑初步篩選出數(shù)百個全人源中和抗體，最終選擇 REGN10933 和 REGN10987 組成抗體雞尾酒REGN-COV2，但再生元并沒有指出這兩者哪一個來自小鼠平臺、哪一個來自康復患者。和鉑醫(yī)藥等開發(fā)廣譜中和抗體 47D11 利用的是 H2L2 全人源轉基因小鼠技術平臺，體外實驗證實 47D11 對 SARS-CoV 和SARS-CoV-2 都具有中和活性。三是對曾受到新冠病毒感染的康復者血清中的抗體進行篩選，發(fā)現(xiàn)具有強力中和作用的抗體。已經(jīng)進入臨床階段的中和抗體項目中，韓國Celltrion 公司的

41、中和抗體 CT-P59 即來源于康復患者血清抗體庫的篩選：Celltrion 首先獲得了康復患者的血清樣本，然后從患者血清中提取DNA，通過 DNA 轉染培養(yǎng)初步鑒定并建立起含有 300 個候選抗體的樣本庫，再從中選擇最有效的候選抗體開展動物實驗和臨床試驗。圖 14、單克隆中和抗體篩選平臺數(shù)據(jù)來源：J Biomed Sci，興業(yè)證券金融與經(jīng)濟研究院整理4.1.4、如何防止因病毒突變導致的中和抗體失效防止因病毒突變導致中和抗體藥物失效是臨床前開發(fā)的難點。中和抗體藥物大多靶向S 蛋白的RBD 區(qū)域，如果 SARS-CoV-2 病毒在快速復制傳播的過程中靶點發(fā)生了突變，抗體藥物可能面臨失效，為此各公

42、司研發(fā)過程中都采取了不同的方式降低中和抗體失效的可能性。其中一種策略是采用多種抗體的組合，例如再生元使用雞尾酒療法，結合兩種抗體 REGN10933 和 REGN10987，這兩款抗體結合 RBD 的不同位點，因此組合使用可以降低病毒通過基因突變，逃避單抗體治療的可能性。阿斯利康的 AZD7442 也是由 2 種單克隆抗體AZD8895 和 AZD1061 組成的雞尾酒療法。禮來在對LY-CoV555 開展治療輕至中度患者的II 期臨床試驗中，也引入了從君實生物獲得授權的 LY-CoV016 進行聯(lián)合給藥，探索單抗雞尾酒療法的治療效果。另一種策略是選擇相對保守的抗原位點，例如Vir Biote

43、chnology 的 S309 靶向的是SARS-CoV-2 病毒上高度保守的表位，這種類型的抗原表位通常位于病毒抗原結構的關鍵部位，產(chǎn)生突變可能會影響到抗原的正常功能，削弱病毒的傳播能力，因此其通過產(chǎn)生突變逃避抗體治療的可能性相對較小。4.1.5、抗體介導的感染增強效應（ADE）抗體依賴增強（antibody dependent enhancement，ADE）是指非中和抗體或低親和力的中和抗體促進病毒感染，引起感染增強的作用，這種現(xiàn)象在登革病毒、 SARS-CoV 病毒等多種病毒都均有報道。ADE 的相關機制比較復雜，其中一個作用機制是中和抗體的 Fc 片段與巨噬細胞表面的 FcR 受體結

44、合導致抗體被巨噬細胞內(nèi)吞，這樣抗體反而為病毒入侵細胞提供了的一個新途徑，加重了病毒的感染。另一個作用機制的結構依賴的感染增強，當抗體與 S 蛋白結合后，使其處于一種更易于發(fā)生膜融合的狀態(tài)，進而增強病毒的感染。我們認為目前還不需要太過擔心新冠病毒中和抗體的 ADE 效應。一方面暫時沒有明確關于在研中和抗體 ADE 效應的明確報道，科學家們只是根據(jù) SARS-CoV-2與 SARS-CoV 的 S 蛋白有較高的同源性進行的理論推測。另一方面中和抗體的給藥濃度相對較高，通常大于 10 mg/kg（埃博拉抗體給藥劑量為 50mg/kg）。ADE一般在非中和抗體或低親和力的中和抗體才會產(chǎn)生，高親和力的中

45、和抗體在高濃度下產(chǎn)生ADE 效應的可能性極低。此外，假如新冠中和抗體確實能夠引發(fā) ADE 效應，有研究團隊已經(jīng)考慮到了這種風險并通過抗體 Fc 片段改造減少這種負面影響。君實生物和中科院微生物所對篩選出的中和抗體 CB6（JS016）的 Fc 段進行了工程改造，引入 LALA 突變以避免可能出現(xiàn)的抗體介導的 ADE 效應，同時還能降低抗體介導的細胞毒性作用（ADCC），降低急性肺損傷風險。但有意思的是，ADCC 在清除病毒感染的宿主細胞時起重要作用?？紤]到 SARS-CoV-2 在宿主細胞內(nèi)會產(chǎn)生大量的病毒包涵體，引入抗體的 ADCC 作用可以快速清除病毒感染的宿主細胞，從而能夠加速患者體內(nèi)的

46、病毒清除，因此 Vir Biotechnology 選擇了截然相反的方向，對中和抗體 S309進行了 Fc 段功能加強，旨在通過 ADCC 和 ADCP 作用加強抗病毒效果。總之，如何對待 ADE 問題，以及究竟應該選擇哪個方向，應該從抗體本身的功能和應用出發(fā)，具體問題具體對待。圖 15、JS016 和 S309 分別對 Fc 段進行不同改造數(shù)據(jù)來源：Front Immunol，興業(yè)證券金融與經(jīng)濟研究院整理、中和抗體的臨床實驗新冠病毒單克隆中和抗體的臨床試驗同樣分三期進行：I 期臨床試驗的主要目的是評價候選抗體的安全性、耐受性和藥代動力學等；II 期臨床試驗會對治療效果做初步評估；III 期臨

47、床試驗會針對多個適應癥進行，包括高風險感染者的預防、輕至中度患者治療和重癥住院患者治療等。I 期臨床試驗：初步的臨床藥理學及人體安全性評價試驗。觀察人體對于新藥的耐受程度和藥代動力學，為制定給藥方案提供依據(jù)。新冠病毒中和抗體的 I 期臨床試驗最快不少于 20 天，入組人數(shù)較少，一般為 10-50 例。預期新冠病毒中和抗體有較好的安全性和耐受性，治療窗口較寬。II 期臨床試驗：治療作用初步評價階段。目的是初步評價藥物對目標適應癥患者（可能根據(jù)病情輕重、年齡、種族等進行分組）的治療作用和安全性，也包括為 III 期臨床試驗研究設計和給藥劑量方案的確定提供依據(jù)。此階段的研究設計可以根據(jù)具體的研究目的

48、，采用多種形式，包括隨機盲法對照臨床試驗。II 期臨床試驗最短需要 1 個月的時間，入組病例數(shù)比 I 期多，一般為100-500 例。III 期臨床試驗：治療作用確證階段。目的是進一步驗證藥物對目標適應癥患者的治療作用和安全性，評價利益與風險關系，最終為藥物注冊申請獲得批準提供充分的依據(jù)。試驗一般應為具有足夠樣本量的隨機盲法對照試驗。III期臨床試驗最短需要 3-6 個月的時間，入組病例數(shù)更多，一般為 1000-3000例。新冠病毒中和抗體的 III 期臨床試驗針對多個適應癥進行布局，主要分為治療試驗和預防試驗。治療實驗：根據(jù)患者病情分為輕癥治療和重癥治療，輕癥治療臨床試驗入組的受試者為輕至中

49、度、非住院治療的患者；重癥治療臨床試驗入組的受試者為重癥住院的患者。一個療程（約 4 周）結束后即可揭盲。預防試驗：目的是驗證中和抗體預防高風險感染人群中感染新冠肺炎的有效性和安全性，分為暴露前預防和暴露后預防。暴露前預防一般 8 周內(nèi)可獲得初步試驗結果，暴露后預防 1 個月內(nèi)可獲得初步結果，研究完成需要隨訪 6-8個月。表 3、SARS-CoV-2 中和抗體開展的臨床試驗項目匯總（截至 2020-09-15）資料來源：Clinical Trails、公司官網(wǎng)，興業(yè)證券經(jīng)濟與金融研究院整理、中和抗體的研發(fā)與生產(chǎn)SARS-CoV-2 中和抗體藥物研發(fā)最重要的是速度快。在疫情結束之前上市的中和抗體

50、藥物，才最具有價值，因此中和抗體的研發(fā)是一場爭分奪秒的賽跑，不僅要搶在病毒前面，也要在有限但激烈的研發(fā)競爭中走在前列。新冠病毒中和抗體面臨的是一個“短期存在的藍海市場”，存在“贏家通吃”的特征，只有跑的最快的少數(shù)幾家才有可能最先完成臨床試驗并獲批上市。中和抗體研發(fā)的關鍵在于臨床試驗的速度和效率。中和抗體的臨床前篩選過程更偏工程，科學上的挑戰(zhàn)難度不大，因此各研發(fā)團隊用時均在 1-2 個月之間，沒有造成明顯的時間差。在這種情況下，如果想在激烈的研發(fā)競爭中走在前列，開展臨床試驗的時間和進行臨床試驗的效率就顯得尤為重要，誰能先進入臨床試驗就有機會搶占先機，誰能先結束臨床試驗就有機會優(yōu)先上市，獨享百億美

51、元級藍海市場。因此各個團隊比拼的是開展臨床試驗的資源，這方面再生元、禮來等成立時間久、臨床試驗經(jīng)驗豐富的企業(yè)將具有明顯優(yōu)勢。隨著國內(nèi)疫情的有效控制，君實生物后續(xù)預防和治療臨床試驗將需要在海外開展。中和抗體的規(guī)?；a(chǎn)能力也至關重要。隨著疫苗研發(fā)的快速推進，我們預計中和抗體用于預防的時間窗口為上市后到 2020 年底；而疫苗上市后，隨著群體免疫的逐步形成，疫情或得到控制，我們預期中和抗體用于治療的時間窗口為上市后到 2021 年底（假設疫情持續(xù)到 2021 年底或更久）。因此除了關注中和抗體的獲批時間，獲批后能否在短時間內(nèi)大規(guī)模供應也顯得非常重要。本身具有抗體藥物規(guī)模化生產(chǎn)工藝的企業(yè)將具有一定優(yōu)

52、勢，例如君實生物、再生元、禮來等。禮來已做好年底生產(chǎn) 10 萬劑 LY-CoV555 的準備，且 9 月 16 日宣布將與安進合作生產(chǎn)中和抗體藥物以增強供應能力。再生元 7-30 萬治療劑量（或 42-130 萬預防劑量）的 REGN-CoV2 預計秋季生產(chǎn)完成，且 8 月 20 日再生元已宣布與羅氏達成新冠抗體藥物的生產(chǎn)合作，生產(chǎn)能力將至少提升 3.5 倍。另外也有企業(yè)通過和CDMO 公司合作完成大規(guī)模生產(chǎn)，例如 Vir Biotechnology 已經(jīng)與Biogen、三星生物簽訂合約，臨床試驗結果理想的情況下，預計 20201 年生產(chǎn) 1000 -1500 萬劑中和抗體藥物。5、中和抗體的

53、市場空間、新冠疫情持續(xù)發(fā)酵，確診人數(shù)持續(xù)飆升截至 2020 年 9 月 19 日，全球現(xiàn)有新冠肺炎確診人數(shù) 737 萬人，進入 9 月以來平均每天新增確認 28 萬人。全球疫情一波未平一波又起，從 1 月底最先在國內(nèi)爆發(fā)，至 3 月初肆虐歐洲，之后美國、巴西、俄羅斯、南非、印度等國家的疫情都曾經(jīng)或正在迅速蔓延。此外，部分疫情控制較好的國家，例如西班牙、法國、英國等歐洲多國，隨著復工復產(chǎn)的開始，反彈跡象明顯。WHO 表示，隨著全球新冠確診人數(shù)與死亡病例持續(xù)飆升，全球距離新冠疫情結束仍十分遙遠。歐美發(fā)達國家中，美國每日新增確診人數(shù) 3-5 萬人；歐洲、加拿大、日本等其他發(fā)達國家每日新增確診人數(shù)約

54、3 萬人，其中歐洲疫情反彈跡象明顯，未來確診人數(shù)還會進一步增加。整個歐美發(fā)達國家市場每日新增確診人數(shù) 6-8 萬人。巴西、印度等發(fā)展中國家中，印度每日新增確診人數(shù) 9-10 萬人；巴西每日新增確診人數(shù) 3-5 萬人。整個發(fā)展中國家國家市場每日新增確診人數(shù)約 20 萬人。、中和抗體兼具預防與治療作用中和抗體兼具預防與治療的雙重作用。中和抗體的預防作用主要是保護兩類高危人群超過五六十歲的老年人和每天接觸患者的醫(yī)護人員；同時需要注意的是，中和抗體只能保證短期預防，需要每 1 個月或者每 2 個月打一針，要想做到全民免疫還是要等到疫苗研發(fā)出來。發(fā)揮治療作用時，參考埃博拉抗體藥物 REGN-EB3和 M

55、Ab114 在降低死亡率方面均比瑞德西韋要好，新冠中和抗體藥物的治療效果也應該會好于瑞德西韋。此外，中和抗體安全性好，給藥方式也更加方便，只需要一次性皮下注射或靜脈注射，無需重復給藥。、從需求端與成本端看中和抗體定價7 月美國政府花費 4.5 億美元從再生元購買了相當于 7 -30 萬治療劑量，或 42 -130萬預防劑量的REGN-COV2 雞尾酒抗體藥物，據(jù)此訂單價格估算，新冠肺炎用于患者治療時單劑價格為1500-6430 美元，用于高風險者預防時單劑價格為350-1070美元。另一方面，參考瑞德西韋在供給美國政府的定價為 390 美元/瓶，針對美國私立保險公司的價格為 520 美元/瓶，

56、預計絕大多數(shù)患者將接受 5 天療程的治療，使用 6 瓶瑞德西韋，即每位患者一個療程需要花費 2340-3120 美元。成本方面，君實生物 COO 表示，中和抗體用于預防時每劑的蛋白量達到 1-3 克，單抗規(guī)模化生產(chǎn)成本約為 100 美元/克左右，則每劑中和抗體的生產(chǎn)成本為 100-300 美元；根據(jù)行規(guī)，抗體藥售價是其成本的 5 倍左右，則從成本端估算，中和抗體用于預防時單劑價格為 500-1500 美元，價格范圍與美國政府給予再生元的訂單價格非常接近。以上估算主要基于美國等發(fā)達國家，在巴西、印度等疫情嚴重的發(fā)展中國家，新冠肺炎中和抗體的價格要遠低于歐美發(fā)達國家，例如 PD-1 抑制劑帕博利珠

57、單抗在國內(nèi)售價僅為美國的 54%。吉利德公司也表示在發(fā)展中國家將以“大大降低的成本價”提供瑞德西韋，目前已有兩款瑞德西韋仿制藥在印度批準上市，分別定價 39-52 美元/瓶和 65-78 美元/瓶，僅為原研藥價格的 10%-20%，由此推測中和抗體藥物在發(fā)展中國家定價有望降至發(fā)達國家的 20%-40%。因此我們假設，在歐美發(fā)達國家市場，新冠肺炎中和抗體的用于治療時單劑價格為 1000-2000 美元，用于預防時單劑價格為 350-800 美元；在印度、巴西等發(fā)展中國家市場，新冠肺炎中和抗體用于治療的單劑價格為 400-1000 美元，因中和抗體價格相比疫苗較為高昂，暫不考慮發(fā)展中國家的預防市場

58、需求；疫情特殊時期、特殊地區(qū)，定價可能根據(jù)實際情況而下調(diào)。、百億美元級市場，空間廣闊核心假設：歐美發(fā)達國家每日新增確診人數(shù) 6-8 萬人，假設每日新增治療需求 2 萬人。預防性中和抗體主要針對高風險人群，假設高風險人群與新增確診人數(shù)比為 1.5:1（密切接觸的家人、老年人及醫(yī)護人員等），即每日新增預防需求 3 萬人。進度最快的再生元有望在秋季完成美國政府首批訂單，因此我們假設歐美國家對中和抗體藥物的需求從 11 月開始逐步被滿足。印度、巴西等發(fā)展中國家每日新增確診 20 萬人，因為今年底之前中和抗體將在發(fā)達國家市場上供不應求，所以只考慮疫情持續(xù)到 2021 年時發(fā)展中國家的治療需求。預計新冠疫

59、苗的獲批時間會晚于中和抗體，國產(chǎn)疫苗中進度最快的滅活疫苗有望今年年底上市；美國疾控中心 CDC 主任表示，新冠疫苗有望今年底或明年 1 月在美國上市。但疫苗上市后將優(yōu)先供應醫(yī)務工作者及現(xiàn)場應急人員，普通群眾 22021 年春夏才能廣泛接種新冠疫苗?？紤]到疫苗接種率的提高需要一定時間，我們假設新冠疫情將會持續(xù)到 2021 年末。由于疫苗能夠提供主動免疫，預防效果更好，而且價格會遠低于中和抗體，因此我們預計疫苗上市后發(fā)達國家的預防市場會被疫苗替代，治療需求方面，隨著疫苗在健康人群中的覆蓋率逐漸提高，新冠肺炎新增確診人數(shù)將會逐漸下降，因而我們假設疫苗上市后發(fā)達國家治療需求減半，即每日新增治療需求 1

60、 萬人，目前發(fā)展中國家每日新增確診是發(fā)達國家的 2-3 倍，但考慮到抗體藥價格較高，假設發(fā)展中國家每日新增治療需求同樣為 1 萬人。中和抗體的放量速度方面，現(xiàn)有的研發(fā)進度較快且披露生產(chǎn)計劃的企業(yè)包括再生元、禮來和 VIR。再生元 7 月初獲得美國政府 7-30 萬劑治療劑量（或 42-130 萬預防劑量）的訂單，預計秋季生產(chǎn)完成；8 月與羅氏合作后，再生元生產(chǎn)抗體藥物的能力將至少提升 3.5 倍。禮來方面，臨床試驗結果理想的情況下，也預計年底前至少上市 10 萬劑 LY-CoV555。VIR 預計 2021H1 開始提供VIR-7831/7832，總量將達到 1000-1500 萬劑。我們認為