臨床試驗(yàn)中常用心血管藥物療效的評(píng)價(jià)方法

1、臨床試驗(yàn)中常用心血管藥物療效的評(píng)價(jià)方法第1頁，共93頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)31分，星期日臨床試驗(yàn)中常用心血管藥物療效的評(píng)價(jià)方法 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 心血管病研究所 阜外心血管病醫(yī)院 樊朝美第2頁，共93頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)31分，星期日臨床試驗(yàn)中常用心血管藥物療效的評(píng)價(jià)方法 新藥的概念與分類 心血管藥物臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)原則 心血管藥臨床試驗(yàn)分期與目的 藥物臨床試驗(yàn)管理規(guī)范（GCP） 心血管藥臨床試驗(yàn)的評(píng)價(jià)方法 第3頁，共93頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)31分，星期日臨床試驗(yàn)中常用心血管藥物療效的評(píng)價(jià)方法 新藥的概念與分類 心血管藥物臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)原則 心血管藥臨床試驗(yàn)分期與目的

2、 藥物臨床試驗(yàn)管理規(guī)范（GCP） 心血管藥臨床試驗(yàn)的評(píng)價(jià)方法 第4頁，共93頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)31分，星期日新藥的概念與分類 新藥的概念 指化學(xué)結(jié)構(gòu)、組成或作用與已知藥物有某種 不同點(diǎn)，且有一定臨床使用或理論研究?jī)r(jià)值。 我國(guó)新藥的名稱要求明確、簡(jiǎn)單、科學(xué)，不 準(zhǔn)使用代號(hào)及容易混同或夸大療效的名稱。 第5頁，共93頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)31分，星期日新藥的分類新藥的分類第一類：首創(chuàng)的原料藥及其制劑 第二類：國(guó)外已獲準(zhǔn)生產(chǎn)上市，但未載入藥典， 我國(guó)也未進(jìn)口的藥品 、改變給藥途徑第三類：由化學(xué)藥品新組成的復(fù)方制劑 第四類：國(guó)外藥典收載的原料藥及制劑 第五類：已上市藥品增加新的

3、適應(yīng)癥 第6頁，共93頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)31分，星期日化學(xué)藥品注冊(cè)分類 1. 未在國(guó)內(nèi)外上市銷售的藥品： 1.1 通過合成或者半合成的方法制 得的原料藥及其制劑 1.2 天然物質(zhì)中提取或者通過發(fā)酵 提取的新的有效單體及其制劑 1.3 用拆分或合成等方法制得的已 知藥物中的光學(xué)異構(gòu)體及制劑user:第7頁，共93頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)31分，星期日化學(xué)藥品注冊(cè)分類 1. 未在國(guó)內(nèi)外上市銷售的藥品： 1.4 由已上市銷售的多組份藥物 制備為較少組份的藥物 1.5 新的復(fù)方制劑 1.6 已在國(guó)內(nèi)上市銷售的制劑增加 國(guó)內(nèi)外均未批準(zhǔn)的新適應(yīng)癥 2. 改變給藥途徑且尚未在國(guó)內(nèi)外 上

4、市銷售的制劑第8頁，共93頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)31分，星期日化學(xué)藥品注冊(cè)分類 3. 已在國(guó)外上市銷售但尚未在國(guó)內(nèi)上市銷售的藥品： 3.1 已在國(guó)外上市銷售的制劑及其原料藥，和/或 改變?cè)撝苿┑膭┬停桓淖兘o藥途徑的制劑； 3.2 已在國(guó)外上市銷售的復(fù)方制劑，和/或改變?cè)?制劑的劑型，但不改變給藥途徑的制劑；第9頁，共93頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)31分，星期日化學(xué)藥品注冊(cè)分類 3. 已在國(guó)外上市銷售但尚未在國(guó)內(nèi)上市 銷售的藥品： 3.3 改變給藥途徑并已在國(guó)外上市銷售的制劑 3.4 國(guó)內(nèi)上市銷售的制劑增加已在國(guó)外批準(zhǔn)的 新適應(yīng)癥第10頁，共93頁，2022年，5月20日，6

5、點(diǎn)31分，星期日化學(xué)藥品注冊(cè)分類 4、改變已上市銷售鹽類藥物的酸根、堿基（或 者金屬元素），但不改變其藥理作用的原料 藥及其制劑。5、改變國(guó)內(nèi)已上市銷售藥品的劑型，但不改變 給藥途徑的制劑。6、已有國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)的原料藥或者制劑。第11頁，共93頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)31分，星期日臨床試驗(yàn)中常用心血管藥物療效的評(píng)價(jià)方法 新藥的概念與分類 心血管藥物臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)原則 心血管藥臨床試驗(yàn)分期與目的 藥物臨床試驗(yàn)管理規(guī)范（GCP） 心血管藥臨床試驗(yàn)的評(píng)價(jià)方法 第12頁，共93頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)31分，星期日心血管藥臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)原則 對(duì)照試驗(yàn)（Contral Trial） 隨機(jī)化(

6、Randomization) 盲法試驗(yàn)（Blind Trial） 樣本量估計(jì) 臨床試驗(yàn)背景 制訂病例入選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn) 有效性評(píng)價(jià) 安全性評(píng)價(jià) 服藥依從性（compliance）評(píng)價(jià) 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 第13頁，共93頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)31分，星期日心血管藥臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)原則 對(duì)照試驗(yàn)（Contral Trial） 隨機(jī)化(Randomization) 盲法試驗(yàn)（Blind Trial） 樣本量估計(jì) 臨床試驗(yàn)背景 制訂病例入選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn) 有效性評(píng)價(jià) 安全性評(píng)價(jià) 服藥依從性（compliance）評(píng)價(jià) 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 第14頁，共93頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)31分，星期日心血管藥物

7、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)原則 對(duì)照試驗(yàn)（Contral Trial） 目的 使試驗(yàn)藥物的療效具有可比性 對(duì)照試驗(yàn)是臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的基礎(chǔ) 試驗(yàn)應(yīng)遵循“齊同對(duì)比”的原則 常用對(duì)照方法 標(biāo)準(zhǔn)有效藥物平行對(duì)照 安慰劑對(duì)照 自身交叉對(duì)照第15頁，共93頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)31分，星期日心血管藥臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)原則 對(duì)照試驗(yàn)（Contral Trial） 隨機(jī)化(Randomization) 盲法試驗(yàn)（Blind Trial） 樣本量估計(jì) 臨床試驗(yàn)背景 制訂病例入選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn) 有效性評(píng)價(jià) 安全性評(píng)價(jià) 服藥依從性（compliance）評(píng)價(jià) 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 第16頁，共93頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)31分，

8、星期日心血管藥臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)原則 隨機(jī)化(Randomization) 目的：避免研究者的主觀性，客觀的反映總體的情況。將影響試驗(yàn)的因素均勻分配至各試驗(yàn)組中。 盲法試驗(yàn)（Blind Trial） 目的：排除研究者與受試者因主觀性及心理因素對(duì)CT結(jié)果帶來的影響。 方法：?jiǎn)蚊し?、雙盲法 第17頁，共93頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)31分，星期日心血管藥臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)原則 對(duì)照試驗(yàn)（Contral Trial） 隨機(jī)化(Randomization) 盲法試驗(yàn)（Blind Trial） 樣本量估計(jì) 臨床試驗(yàn)背景 制訂病例入選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn) 有效性評(píng)價(jià) 安全性評(píng)價(jià) 服藥依從性（compliance）評(píng)價(jià)

9、 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 第18頁，共93頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)31分，星期日心血管藥臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)原則 樣本量估計(jì)由臨床試驗(yàn)者與生物統(tǒng)計(jì)學(xué)者共同確定應(yīng)符合SDA注冊(cè)審評(píng)法規(guī)定的最小樣本量要求 臨床試驗(yàn)背景檢索、了解試驗(yàn)藥物的背景資料臨床前藥理、毒理學(xué)、近期相關(guān)臨床試驗(yàn)文獻(xiàn)第19頁，共93頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)31分，星期日心血管藥臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)原則 對(duì)照試驗(yàn)（Contral Trial） 隨機(jī)化(Randomization) 盲法試驗(yàn)（Blind Trial） 樣本量估計(jì) 臨床試驗(yàn)背景 制訂病例入選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn) 有效性評(píng)價(jià) 安全性評(píng)價(jià) 服藥依從性（compliance）評(píng)價(jià) 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

10、 第20頁，共93頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)31分，星期日心血管藥臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)原則 對(duì)照試驗(yàn)（Contral Trial） 隨機(jī)化(Randomization) 盲法試驗(yàn)（Blind Trial） 樣本量估計(jì) 臨床試驗(yàn)背景 制訂病例入選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn) 有效性評(píng)價(jià) 安全性評(píng)價(jià) 服藥依從性（compliance）評(píng)價(jià) 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 第21頁，共93頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)31分，星期日心血管藥臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)原則有效性評(píng)價(jià)按照衛(wèi)生部、國(guó)家藥品監(jiān)督管理局制訂的“心血管系統(tǒng)藥物臨床研究指導(dǎo)原則”評(píng)價(jià)第22頁，共93頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)31分，星期日心血管藥臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)原則 對(duì)照試驗(yàn)

11、（Contral Trial） 隨機(jī)化(Randomization) 盲法試驗(yàn)（Blind Trial） 樣本量估計(jì) 臨床試驗(yàn)背景 制訂病例入選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn) 有效性評(píng)價(jià) 安全性評(píng)價(jià) 服藥依從性（compliance）評(píng)價(jià) 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 第23頁，共93頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)31分，星期日心血管藥臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)原則 安全性評(píng)價(jià) 不良事件：系指在研究過程中（包括用 安慰劑期間）出現(xiàn)的無論與用藥是否有 關(guān)的任何癥狀、體征及實(shí)驗(yàn)室檢查異常 第24頁，共93頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)31分，星期日心血管藥臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)原則 不良事件程度判定輕度：能感覺或察覺到，易于耐受中度：對(duì)正?；顒?dòng)有影響

12、 重度: 不能從事正?；顒?dòng) 第25頁，共93頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)31分，星期日心血管藥臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)原則 中止試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)對(duì)研究藥物過敏者研究中出現(xiàn)肝、腎功能嚴(yán)重?fù)p害者 腎功能損害：血清肌酐2.0mg/ml 肝功能損害：血清谷草轉(zhuǎn)氨酶、血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶正常值3倍原有疾病或并發(fā)癥明顯加重引起新的疾病醫(yī)生認(rèn)為如繼續(xù)參加試驗(yàn)不利于受試者的情況；受試者要求退出試驗(yàn)第26頁，共93頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)31分，星期日心血管藥臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)原則 對(duì)照試驗(yàn)（Contral Trial） 隨機(jī)化(Randomization) 盲法試驗(yàn)（Blind Trial） 樣本量估計(jì) 臨床試驗(yàn)背景 制訂病例

13、入選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn) 有效性評(píng)價(jià) 安全性評(píng)價(jià) 服藥依從性（compliance）評(píng)價(jià) 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 第27頁，共93頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)31分，星期日心血管藥臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)原則 服藥依從性評(píng)價(jià)依從性: 受試者遵醫(yī)囑，按給藥方案用藥并堅(jiān) 持完成整個(gè)療程 依從性 = 發(fā)藥量-實(shí)際用藥量/發(fā)藥量-預(yù)期用 藥量100%)依從性好:臨床試驗(yàn)中，遵照醫(yī)囑服藥，實(shí)際 服藥量為預(yù)期給藥量的80-120第28頁，共93頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)31分，星期日心血管藥臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)原則 對(duì)照試驗(yàn)（Contral Trial） 隨機(jī)化(Randomization) 盲法試驗(yàn)（Blind Trial） 樣本

14、量估計(jì) 臨床試驗(yàn)背景 制訂病例入選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn) 有效性評(píng)價(jià) 安全性評(píng)價(jià) 服藥依從性（compliance）評(píng)價(jià) 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 第29頁，共93頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)31分，星期日心血管藥臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)原則統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 臨床試驗(yàn)者與生物統(tǒng)計(jì)學(xué)者共同參與，臨床試驗(yàn)結(jié)束后，試驗(yàn)數(shù)據(jù)應(yīng)在試驗(yàn)藥物揭盲前輸入計(jì)算機(jī)，數(shù)據(jù)固定后揭盲。根據(jù)在臨床試驗(yàn)中獲得的計(jì)數(shù)、計(jì)量資料決定采用統(tǒng)計(jì)學(xué)的具體方法 第30頁，共93頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)31分，星期日臨床試驗(yàn)中常用心血管藥物療效的評(píng)價(jià)方法 新藥的概念與分類 心血管藥物臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)原則 心血管藥臨床試驗(yàn)分期與目的 藥物臨床試驗(yàn)管理規(guī)范（GCP） 心

15、血管藥臨床試驗(yàn)的評(píng)價(jià)方法 第31頁，共93頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)31分，星期日 期臨床試驗(yàn) 期臨床試驗(yàn) 期臨床試驗(yàn) 期臨床試驗(yàn)心血管藥臨床試驗(yàn)分期與目的第32頁，共93頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)31分，星期日心血管藥臨床試驗(yàn)分期與目的 期臨床試驗(yàn) 目的：研究人體對(duì)新藥的耐受程度;藥代動(dòng)力學(xué)研究;提出新藥安全有效的用藥方案入選例數(shù)：1030例第33頁，共93頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)31分，星期日心血管藥臨床試驗(yàn)分期與目的期臨床試驗(yàn)?zāi)康模捍_定受試藥物的療效及適應(yīng)證 尋找最佳治療方案 觀察不良反應(yīng)及其防治對(duì)策 第34頁，共93頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)31分，星期日心血

16、管藥臨床試驗(yàn)分期與目的期臨床試驗(yàn)期臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)原則:（1）赫爾辛基宣言倫理原則（2）GCP指導(dǎo)原則（3）符合國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品注冊(cè)要求臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)前應(yīng)認(rèn)真評(píng)估試驗(yàn)的獲益與風(fēng)險(xiǎn)試驗(yàn)設(shè)計(jì)中考慮受試者的權(quán)利、利益、安全與隱私臨床試驗(yàn)方案、病例報(bào)告表(CRF)與受試者知情同意 書獲得倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)治療起始前需獲得每例受試者自愿簽署的知情同意書第35頁，共93頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)31分，星期日心血管藥臨床試驗(yàn)分期與目的 期臨床試驗(yàn)參加試驗(yàn)的醫(yī)生應(yīng)時(shí)刻負(fù)有醫(yī)療職責(zé)臨床試驗(yàn)應(yīng)制訂具體的標(biāo)準(zhǔn)操作程序應(yīng)規(guī)定明確的適應(yīng)證及其診斷標(biāo)準(zhǔn)設(shè)對(duì)照組進(jìn)行盲法隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)選擇入選標(biāo)準(zhǔn)、病例排除標(biāo)準(zhǔn)與

17、病例退出標(biāo)準(zhǔn)劑量與給藥方法 第36頁，共93頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)31分，星期日心血管藥臨床試驗(yàn)分期與目的期臨床試驗(yàn)觀察指標(biāo)療效評(píng)價(jià)不良反應(yīng)評(píng)價(jià)病人依從性病例報(bào)告表數(shù)據(jù)處理與統(tǒng)計(jì)分析總結(jié)報(bào)告 第37頁，共93頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)31分，星期日心血管藥臨床試驗(yàn)分期與目的 期臨床試驗(yàn)心血管藥物的期臨床試驗(yàn)有其特殊性： 近期療效評(píng)價(jià)： 血壓、心率、心律失常、心功能、 血脂等指標(biāo)的影響 遠(yuǎn)期療效評(píng)價(jià)： 臨床終點(diǎn)評(píng)價(jià)，包括嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā) 生率、死亡率的評(píng)估期臨床試驗(yàn)病例數(shù)：試驗(yàn)組300例可設(shè)盲也可以不設(shè)盲進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照開放試驗(yàn)第38頁，共93頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)31分，星期

18、日期臨床試驗(yàn) 隨機(jī)臨床試驗(yàn)（RCT）評(píng)價(jià) 近期療效評(píng)價(jià) 臨床終點(diǎn)評(píng)價(jià)第39頁，共93頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)31分，星期日心血管藥臨床試驗(yàn)分期 IV期臨床試驗(yàn)特殊人群的臨床試驗(yàn)IV期臨床試驗(yàn)為上市后開放試驗(yàn)不要求設(shè)對(duì)照組不排除根據(jù)需要對(duì)某些適應(yīng)癥或某些試驗(yàn)對(duì)象進(jìn)行小樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)病例數(shù)按SFDA規(guī)定要求 2000例。 第40頁，共93頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)31分，星期日IV期臨床試驗(yàn)與大樣本隨機(jī)臨床試驗(yàn)的區(qū)別 IV期臨床試驗(yàn) 大樣本隨機(jī)臨床試驗(yàn)發(fā)起者 藥廠廠長(zhǎng)（經(jīng)理） 醫(yī)療科研人員藥品 未上市新藥 多為已上市藥品樣本數(shù) 數(shù)百例上千例 數(shù)千例數(shù)萬例療程 數(shù)周數(shù)月 數(shù)月數(shù)年主要

19、指標(biāo) 臨床癥狀、體征 死亡、重要臨床事件 、生理參數(shù)法規(guī)要求 是法定的過程 不是法定過程審批部門 國(guó)家藥品管理局 有關(guān)科研部門經(jīng)費(fèi)來源 生產(chǎn)廠家 國(guó)內(nèi)外醫(yī)學(xué)基金等第41頁，共93頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)31分，星期日國(guó)際大規(guī)模多中心臨床試驗(yàn)多個(gè)醫(yī)療中心參加的大樣本（1千-數(shù)萬例）兩種形式：IV期臨床試驗(yàn)或大樣本隨機(jī)臨床試驗(yàn) 以死亡率、發(fā)病率為終點(diǎn)簡(jiǎn)單（設(shè)計(jì)簡(jiǎn)明、指標(biāo)少而精）、大規(guī)模、隨機(jī)以死亡終點(diǎn)（冠心病死亡）代替中間終點(diǎn)（例如左室肥厚）第42頁，共93頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)31分，星期日心血管藥 隨機(jī)臨床試驗(yàn)（RCT）評(píng)價(jià) 治療方面： 某種療法的有效性和安全性是最可靠的依據(jù)

20、(金標(biāo)準(zhǔn)) 。但在沒有這些金標(biāo)準(zhǔn)的情況下,其它非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的臨床研究及其系統(tǒng)評(píng)價(jià)也可作為參考依據(jù),但可靠性降低。第43頁，共93頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)31分，星期日心血管藥隨機(jī)臨床試驗(yàn)（RCT）評(píng)價(jià) 循證醫(yī)學(xué)定義 慎重、準(zhǔn)確和明智的應(yīng)用獲得的最好研究證據(jù)，同時(shí)結(jié)合臨床醫(yī)師個(gè)人的專業(yè)技能和長(zhǎng)期臨床經(jīng)驗(yàn)，考慮患者的價(jià)值觀和意愿，完美結(jié)合三者，制訂出具體的治療方案。第44頁，共93頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)31分，星期日心血管藥 隨機(jī)臨床試驗(yàn)（RCT）評(píng)價(jià)循證醫(yī)學(xué)臨床證據(jù)水平分級(jí)（主要指臨床研究的證據(jù)，按質(zhì)量、可靠程度分為五級(jí)，可靠性依次降低）A級(jí):RCT的系統(tǒng)評(píng)價(jià)和(或)薈萃分析

21、B級(jí):單個(gè)的樣本量足夠的RCT結(jié)果C級(jí):設(shè)有對(duì)照組但未用隨機(jī)方法分組D級(jí):無對(duì)照的病例觀察E級(jí):專家意見 第45頁，共93頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)31分，星期日第46頁，共93頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)31分，星期日臨床試驗(yàn)中常用心血管藥物療效的評(píng)價(jià)方法 新藥的概念與分類 心血管藥物臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)原則 心血管藥臨床試驗(yàn)分期與目的 藥物臨床試驗(yàn)管理規(guī)范（GCP） 心血管藥臨床試驗(yàn)的評(píng)價(jià)方法 第47頁，共93頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)31分，星期日藥物臨床試驗(yàn)管理規(guī)范 目 的 確保新藥臨床試驗(yàn)研究結(jié)果數(shù)據(jù)準(zhǔn)確,結(jié)果 可信,對(duì)新藥安全性、有效性作出科學(xué)評(píng)價(jià) 確保受試者（包括病人）的

22、權(quán)益不受損害第48頁，共93頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)31分，星期日藥物臨床試驗(yàn)管理規(guī)范 GCP的主要內(nèi)容新藥臨床試驗(yàn)的審批與試驗(yàn)前要求執(zhí)行赫爾辛基宣言；需經(jīng)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)；需獲得受試者知情同意書對(duì)研究者的資格要求與職責(zé)規(guī)定對(duì)試驗(yàn)場(chǎng)所、設(shè)備條件的要求藥品質(zhì)量、供應(yīng)、包裝、標(biāo)記、儲(chǔ)藏、使用管理要求對(duì)申辦者及監(jiān)查員（monitor）的職責(zé)規(guī)定對(duì)藥物管理當(dāng)局的作用的有關(guān)規(guī)定對(duì)試驗(yàn)設(shè)計(jì)與試驗(yàn)方案（protocol）的要求對(duì)臨床試驗(yàn)質(zhì)量和安全性監(jiān)控要求對(duì)試驗(yàn)記錄、數(shù)據(jù)處理、統(tǒng)計(jì)分析與總結(jié)報(bào)告的標(biāo)準(zhǔn)化要求等 第49頁，共93頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)31分，星期日心血管藥物臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)方法 新

23、藥的概念與分類 心血管藥物臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)原則 心血管藥臨床試驗(yàn)分期與目的 藥物臨床試驗(yàn)管理規(guī)范（GCP） 心血管藥臨床試驗(yàn)的評(píng)價(jià)方法 第50頁，共93頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)31分，星期日臨床試驗(yàn)中常用心血管藥物療效的評(píng)價(jià)方法 抗高血壓藥物療效的評(píng)價(jià) 抗心力衰竭藥物療效的評(píng)價(jià) 調(diào)血脂藥物療效的評(píng)價(jià) 抗心律失常藥物療效的評(píng)價(jià) 抗心肌缺血藥療效的評(píng)價(jià) 第51頁，共93頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)31分，星期日臨床試驗(yàn)中常用心血管藥物療效的評(píng)價(jià)方法抗高血壓藥物療效的評(píng)價(jià)抗心力衰竭藥物療效的評(píng)價(jià) 調(diào)血脂藥物的療效評(píng)價(jià)抗心律失常藥物的療效評(píng)價(jià) 抗心肌缺血藥的療效評(píng)價(jià) 第52頁，共93頁，202

24、2年，5月20日，6點(diǎn)31分，星期日抗高血壓藥物療效的評(píng)價(jià)高血壓的臨床分類抗高血壓藥物的分類抗高血壓藥物的療效評(píng)價(jià)抗高血壓藥物的臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià) 第53頁，共93頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)31分，星期日高血壓水平的定義和分類分類 收縮壓（mmHg） 舒張壓（mmHg） 理想血壓 120 80 正常血壓 120129 8084 正常高值 130139 8589 1級(jí)高血壓（輕度） 140159 9099 2級(jí)高血壓（中度） 160179 100109 3級(jí)高血壓（重度） 180 110 單純收縮性高血壓 140 90 第54頁，共93頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)31分，星期日不同測(cè)量方法的

25、高血壓定義 測(cè)量方法 收縮壓（mmHg） 舒張壓（mmHg）診室血壓 140 90 24h連續(xù)血壓監(jiān)測(cè) 125 80 家中自測(cè)血壓 135 85 第55頁，共93頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)31分，星期日抗高血壓藥物的分類2009 ESH-ESC 高血壓防治指南利尿劑 阻斷劑 阻斷劑ACEI鈣拮抗劑ARBsJournal of Hypertension 2007, 25:11051187第56頁，共93頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)31分，星期日 長(zhǎng)效、平穩(wěn)降壓 理想谷峰比值（T/P）、高平滑指數(shù)（SI） 有效的靶器官保護(hù)作用 具有良好的耐受性、副作用小理想的抗高血壓藥物第57頁，共93

26、頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)31分，星期日1. Parat et al, J Hypertension 1998. 2. Neutel JM. Blood Pressure Monitoring 2001; 6: 9-16.T/P=谷效應(yīng)值 / 峰效應(yīng)值0.68降壓長(zhǎng)效性指標(biāo)谷峰比值（T/P ratio）谷峰比值所關(guān)注的是降壓藥物在劑量末對(duì)血壓對(duì)控制是否還能保持較好的水平，T/P ratio主要反映的是降壓藥物的長(zhǎng)效性問題第58頁，共93頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)31分，星期日Parat et al, J Hypertension 1998.SI= H / SD = 3.7降壓平穩(wěn)性

27、指標(biāo)平滑指數(shù) (SI) H =8.6SD = 2.3（24h內(nèi)每小時(shí)血壓變化均值）（24h血壓變化的離散程度）給藥后時(shí)間 BP (mmHg)平滑指數(shù) : 服藥后血壓每小時(shí)變化值的均值與標(biāo)準(zhǔn)差的比值SI反映整個(gè)24h時(shí)間內(nèi)血壓下降的平穩(wěn)程度，平滑指數(shù)越高提示血壓控制越平穩(wěn)，對(duì)靶器官的保護(hù)作用就更好近期的研究證明平滑指數(shù)與靶器官損害之間的相關(guān)性，優(yōu)于谷峰比值第59頁，共93頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)31分，星期日抗高血壓藥物療效的評(píng)價(jià) 近期療效評(píng)價(jià) 血壓下降值：為經(jīng)抗高血壓藥物治療前后的血壓差值；目的血壓達(dá)標(biāo)率：指坐位血壓降至140/90 mmHg以下；24小時(shí)動(dòng)態(tài)血壓：降壓谷/峰比值須大于

28、50% ；靶器官（心、腦、腎及大血管）功能損害程度及并發(fā)癥 遠(yuǎn)期療效（臨床終點(diǎn)）評(píng)價(jià)心肌梗死、心力衰竭、腦卒中、腎功能不全、心血管事件 及心血管并發(fā)癥的發(fā)病率與死亡率 第60頁，共93頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)31分，星期日抗高血壓藥物療效的評(píng)價(jià)近期抗高血壓藥療效評(píng)價(jià)指標(biāo)達(dá)目的血壓率（ 140 /90mmHg）谷峰比值（T/P ratio）平滑指數(shù) (SI)降壓總有效率 降壓總有效率評(píng)價(jià)顯效：舒張壓下降10 mmHg并降至正常 或下降20mmHg以上有效：舒張壓下降未達(dá)10 mmHg，但 降到正常或下降10 -19 mmHg無效：未達(dá)到有效標(biāo)準(zhǔn) 第61頁，共93頁，2022年，5月20日

29、，6點(diǎn)31分，星期日抗高血壓藥物療效的評(píng)價(jià) 遠(yuǎn)期（臨床終點(diǎn)）療效評(píng)價(jià)指標(biāo) 心肌梗死、心力衰竭、腦卒中、腎功能 不全、心血管事件及心血管并發(fā)癥的發(fā)病率與死亡率第62頁，共93頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)31分，星期日試驗(yàn)藥分類 試驗(yàn)縮寫 藥 名 隨訪時(shí)間 例 數(shù) 結(jié) 論 CCB HOT 非洛地平 3.8年 18790 確定帶來最大益處的最佳血壓； DBP83mmHg顯著降壓CAD病人獲益 INSIGHT 拜新同 3年 6321 單藥血壓控制率為73.3%; 心、腦、血管事件減少50% ALLHAT 氨氯地平 6年 40000 CCB與利尿劑療效相似 ACEI CAPPP 卡托普利 6.1年

30、10985 心腦血管事件顯著減少 MI及死亡率顯著低于對(duì)照組阻滯劑 ASCOT 阿替洛爾 5年 18790 氨氯地平+ATO優(yōu)于 阿替洛爾+利尿劑 ARB VALUE 纈沙坦 7年 15000 ARB具有良好的降壓及心腦血 管保護(hù)作用，全面干預(yù)心血管 事件鏈。 抗高血壓藥 隨機(jī)臨床試驗(yàn)（RCT）簡(jiǎn)介第63頁，共93頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)31分，星期日臨床試驗(yàn)中常用心血管藥物療效的評(píng)價(jià)方法抗高血壓藥物的療效評(píng)價(jià)抗心力衰竭藥物的療效評(píng)價(jià) 調(diào)血脂藥物的療效評(píng)價(jià)抗心律失常藥物的療效評(píng)價(jià) 抗心肌缺血藥的療效評(píng)價(jià) 第64頁，共93頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)31分，星期日抗心力衰竭藥物療效的

31、評(píng)價(jià)近期療效評(píng)價(jià) （ 1個(gè)月）心功能(NYHA分級(jí))LVEF(%) (心血池掃描、2DE )運(yùn)動(dòng)耐量測(cè)定（6分鐘步行法）血液動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)：心指數(shù)（CI）、PWP左心室舒張功能測(cè)定（E/A ratio） 臨床終點(diǎn)評(píng)價(jià)（ 612個(gè)月） 心血管事件、猝死的發(fā)生率心血管并發(fā)癥的發(fā)生率與死亡率第65頁，共93頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)31分，星期日抗心力衰竭藥物療效的評(píng)價(jià) 近期療效評(píng)價(jià)顯效：心功能改善2級(jí)和/或LVEF增加20%； 或心指數(shù)較治療前增加1.0L/min/m2有效：心功能改善1級(jí)和/或LVEF增加10%； 或心指數(shù)較治療前增加0.5L/min/m2無效：未達(dá)到有效標(biāo)準(zhǔn)者 第66頁，共9

32、3頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)31分，星期日抗心力衰竭藥物療效的評(píng)價(jià) 隨機(jī)臨床試驗(yàn)結(jié)果（臨床終點(diǎn)評(píng)價(jià)）住院率心血管事件、猝死發(fā)生率心血管并發(fā)癥的發(fā)生率與死亡率合并終點(diǎn)（死亡率 + 住院率） 第67頁，共93頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)31分，星期日試驗(yàn)藥分類 試驗(yàn)縮寫 藥 名 隨 訪 例 數(shù) 結(jié) 論 阻滯劑 MDC 美托洛爾 1-1.5年 383 死亡率下降35% MERITHF 美托洛爾 1.5年 3991 心血管病死亡率降低38 CIBIS 比索洛爾 1.5年 1010 總病死率降低34 US-Carvedilel 卡維地洛 0.5年 1094 降低死亡危險(xiǎn)性65 SAVE 卡托普

33、利 3.5年 2231 死亡危險(xiǎn)性21% CONSENSUS 依那普利 1.5年 253 總死亡率40% ACEI SOLED 依那普利 3年 4228 死亡危險(xiǎn)性29% AIRE 雷米普利 1.5年 2006 死亡相對(duì)危險(xiǎn)27% HOPE 雷米普利 4.5年 9541 降低卒中、MI和CVD死亡率達(dá)22% ELITE II 氯沙坦 4.8年 9193 使心血管死亡、中風(fēng)、心肌梗死 ARB 的綜合終點(diǎn)危險(xiǎn)性下降13% Val-HeFT 纈沙坦 年 5000 顯著降低聯(lián)合病死率/病殘率達(dá) 13.3%明顯減少心衰住院率27.5% CCB PRAISE 氨氯地平 1.2年 1153 總死亡率PLA.

34、38%:AMIL.33%抗心力衰竭藥隨機(jī)臨床試驗(yàn)（RCT）簡(jiǎn)介第68頁，共93頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)31分，星期日臨床試驗(yàn)中常用心血管藥物療效的評(píng)價(jià)方法抗高血壓藥物療效的評(píng)價(jià)抗心力衰竭藥物療效的評(píng)價(jià) 調(diào)血脂藥物療效的評(píng)價(jià)抗心律失常藥物療效的評(píng)價(jià) 抗心肌缺血藥療效的評(píng)價(jià) 第69頁，共93頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)31分，星期日調(diào)血脂藥的臨床療效評(píng)價(jià) 高血脂癥的臨床分類調(diào)血脂藥的分類調(diào)血脂藥的臨床藥效評(píng)價(jià)具有里程碑意義的他汀類藥物臨床試驗(yàn) 第70頁，共93頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)31分，星期日調(diào)血脂藥的臨床療效評(píng)價(jià)高血脂癥的臨床分類高膽固醇血癥高甘油三脂血癥混合型高血脂癥第

35、71頁，共93頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)31分，星期日調(diào)血脂藥的臨床療效評(píng)價(jià) 調(diào)血脂藥分類HMG-CoA 還原酶抑制劑（他汀類） 阿托伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀 苯氧芳酸類（貝特類） 氯貝丁酯、非諾貝特、苯扎貝特、吉非貝齊 煙酸及其衍生物 煙酸、甲氧吡嗪 膽酸螯合劑小腸膽固醇吸收抑制劑 依澤麥布 其他降脂藥 普羅布考、泛硫乙胺 第72頁，共93頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)31分，星期日調(diào)血脂藥的臨床療效評(píng)價(jià) 近期療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)遠(yuǎn)期療效評(píng)價(jià) 第73頁，共93頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)31分，星期日 調(diào)血脂藥的臨床療效評(píng)價(jià) 近期療效：治療8-12W 血脂變化 遠(yuǎn)期

36、療效：定量冠脈造影、臨床終點(diǎn)評(píng)價(jià) 第74頁，共93頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)31分，星期日調(diào)血脂藥的臨床療效評(píng)價(jià) 近期調(diào)血脂藥物療效的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 顯效：血清總膽固醇(TC)下降 20 血清低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)下降 20 甘油三酯(TG)下降 40 高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)上升 10mg/dl （達(dá)以上任一項(xiàng)者） 有效：TC下降10- 20; LDL-C 下降10- 20; TG下降20- 40; HDL-C 升高4 mg/dl - 10 mg/dl; （達(dá)以上任一項(xiàng)者） 無效：未達(dá)到有效標(biāo)準(zhǔn)者 惡化：TC上升10；TG上升10； HDL-C下降4mg/dl； （達(dá)以上任

37、一項(xiàng)者） 第75頁，共93頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)31分，星期日 調(diào)血脂藥的臨床療效評(píng)價(jià) 定量冠脈造影評(píng)價(jià)治療前后同支病變處的定量冠狀動(dòng)脈造影改變進(jìn)展（Progression）：冠狀動(dòng)脈病變?cè)黾?2%逆轉(zhuǎn)（Regression）：冠狀動(dòng)脈病變減少 12%第76頁，共93頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)31分，星期日具有里程碑意義的他汀類藥物臨床試驗(yàn)遠(yuǎn)期療效（臨床終點(diǎn)）評(píng)價(jià)第77頁，共93頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)31分，星期日血 脂 異 常 患 者的心血管疾病 防 治 策 略與 指 南 National Cholesterol Education ProgramAdult Tre

38、atment Panel III (ATP III) Guidelines 美國(guó)醫(yī)學(xué)雜志（JAMA)第78頁，共93頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)31分，星期日美國(guó)國(guó)家膽固醇教育計(jì)劃(NCEP)：ATP III 內(nèi)容LDL-C：首要治療目標(biāo)LDL-C目標(biāo)值：3.5mmol/lHTN or DM 4SCAREWOSCOPAFCAPS/TexCAPS4SLipidHPS n=20536ASCOT n=20536遠(yuǎn)期療效（臨床終點(diǎn)）評(píng)價(jià)具有里程碑意義的臨床試驗(yàn)第80頁，共93頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)31分，星期日 冠心病防治史上五個(gè) 具有里程碑意義的臨床試驗(yàn)特點(diǎn) （ 4S、CARE、LIP

39、ID、WOSCOPE、TexCAPS ）使用他汀類調(diào)血脂藥物冠心病死亡率和致殘率顯著降低治療后血漿TC和LDL-C明顯降低隨訪時(shí)間長(zhǎng)（5 - 8年）未見自殺、暴力、惡性腫瘤等非冠心病上升第81頁，共93頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)31分，星期日臨床試驗(yàn)中常用心血管藥物療效的評(píng)價(jià)方法抗高血壓藥物療效的評(píng)價(jià)抗心力衰竭藥物療效的評(píng)價(jià) 調(diào)血脂藥物療效的評(píng)價(jià)抗心律失常藥物療效的評(píng)價(jià) 抗心肌缺血藥療效的評(píng)價(jià) 第82頁，共93頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)31分，星期日抗心律失常藥物療效的評(píng)價(jià) 近期療效評(píng)價(jià)顯效：心律失常消失或減少90以上有效：心律失常減少50以上無效：未達(dá)到有效水平 臨床終點(diǎn)評(píng)價(jià) 抗

40、心律失常藥物不但要評(píng)價(jià)其上述的近期療效，還應(yīng)對(duì)其遠(yuǎn)期效果進(jìn)行評(píng)估:預(yù)期減少猝死的發(fā)生率、長(zhǎng)期治療后對(duì)心血管事件及心血管病死亡率及嚴(yán)重并發(fā)癥的影響第83頁，共93頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)31分，星期日試驗(yàn)藥分類 試驗(yàn)縮寫 藥 名 隨訪時(shí)間 例 數(shù) 結(jié) 論 I類抗心律 CAST 英卡胺 10個(gè)月 1727 增加總死亡率2.6倍，提前失常藥物 氟卡胺 終止試驗(yàn)；(MI后6天-2年) GESICA 胺碘酮 13個(gè)月 516 CHF小劑量ami總死亡率19%類抗心律 CAMIAT 胺碘酮 2年 1202 總死亡率38%心臟猝死明顯減少失常藥物 （AMI后6-45天） AVID 胺碘酮 3年 81

41、6 評(píng)價(jià)抗心律失常胺碘酮與ICD ICD 對(duì)死亡率；1年死亡率38%； 2-3年死亡率25%抗心律 AFFIRM 胺碘酮 2年 4060 控制心律組的總死亡人數(shù)失常藥物 索他洛爾 率高于控制心室率組 阻滯劑 但二組無明顯差異 地高辛 華法令 抗心律失常藥物 隨機(jī)臨床試驗(yàn)（RCT）簡(jiǎn)介第84頁，共93頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)31分，星期日治療策略心律控制 VS 室率控制AFFIRM.NEJM.2002:1825E第85頁，共93頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)31分，星期日非心血管死亡率第86頁，共93頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)31分，星期日各種原因的死亡率比較第87頁，共93頁，2022年，5月20日，6