慢性乙型肝炎基礎(chǔ)知識與治療課件

1、慢性乙肝基礎(chǔ)知識及治療簡介石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院一附院感染科 季榕 內(nèi) 容慢性乙型肝炎基礎(chǔ)知識慢乙肝治療概述素比伏基本信息肝臟疾病的類型和病因各種各樣的疾病都可能會影響到肝臟。這些疾病大致分為兩類： 肝細(xì)胞性 非肝細(xì)胞性膽汁淤積性血管性代謝性重點(diǎn)關(guān)注肝細(xì)胞性疾病，尤其是病毒性肝炎 病毒性肝炎概述病毒性感染是引起肝炎的最常見原因： 許多種不同的病毒都能夠引起肝臟疾病，但并不主要影響肝臟：巨細(xì)胞病毒單純皰疹病毒EB病毒 特異地以肝臟為損傷的目標(biāo)：甲、乙、丙、丁、戊型肝炎病毒肝病的癥狀、體征和臨床并發(fā)癥 非特異性但常見的癥狀60%的患者出現(xiàn)乏力、虛弱、食欲減退、全身不適等 特異性的癥狀：黃疸門脈高壓（可導(dǎo)

2、致食道靜脈破裂出血）腹水肝性腦病4種癥狀均常見于慢性乙肝進(jìn)展期的患者。肝病的特異性癥狀癥狀描述原因備注黃疸皮膚、鞏膜、粘膜黃染， 尿深褐色高膽紅素血癥（血中膽紅素濃度高于正常水平）門脈高壓門靜脈壓力 增高肝纖維化/肝硬化導(dǎo)致血管受壓和變形可導(dǎo)致腹水、食道靜脈破裂出血、肝性腦病腹水腹腔積液原因復(fù)雜，尚不清楚失代償肝病的首發(fā)體征，預(yù)示預(yù)后不良肝性腦病腦功能障礙門脈高壓導(dǎo)致血流繞行，神經(jīng)毒性物質(zhì)不能從體內(nèi)清除，到達(dá)腦部晚期出現(xiàn)神志混亂、 譫妄、昏迷乙肝預(yù)防措施包括： 乙型肝炎疫苗預(yù)防 傳播途徑預(yù)防 意外暴露HBV后預(yù)防 對患者和攜帶者的管理中華肝臟病雜志, 2005, 13:881-891 HBV血

3、清學(xué)檢測 HBV血清學(xué)標(biāo)志及其意義項(xiàng)目 意義 HBsAg 表示HBV感染抗-HBs 表示對HBV有免疫力HBeAg 可作為HBV復(fù)制和傳染性高的指標(biāo)抗-HBe 表示HBV復(fù)制水平低 （但有前C區(qū)突變者例外）抗-HBc 感染過HBV，無論是否被清除，均為陽性抗-HBc IgM 抗-HBc IgM陽性提示HBV復(fù)制 目前常采用酶免疫法（EIA）、放射免疫法（RIA）、微粒子酶免分析法（MEIA） 或化學(xué)發(fā)光法等檢測。 為了解有無HBV與丁型肝炎病毒（HDV）同時或重疊感染，可測定HDAg、抗-HDV、抗-HDV IgM和HDV RNA。 HBV DNA檢測 HBV DNA定性和定量檢測：反映病毒復(fù)

4、制情況或水平，主要用于慢性HBV 感染的診斷、血清HBV DNA及其水平的監(jiān)測，以及抗病毒療效。 慢性乙型肝炎的分期通過評估HBV感染者體內(nèi)臨床標(biāo)志的水平，可將病程分為三個階段1： 免疫耐受期兒童和青春期時的長期免疫功能耐受階段 免疫清除期(也稱免疫活動期或慢性乙肝期) 表面抗原攜帶期 (也稱非復(fù)制期或低復(fù)制期)如果患者是在成人期感染的，則這一過程將直接從第二階段開始 Fattovich G. Natural history of hepatitis B. J Hepatol. 2003; 39(suppl 1): S50-S58.HBV感染的分期 免疫耐受期免疫清除期表面抗原攜帶期再激活 F

5、attovich G. Natural history of hepatitis B. J Hepatol. 2003; 39(suppl 1): S50-S58.慢性乙型肝炎病毒感染分類慢性乙型肝炎HBeAg陽性慢性乙型肝炎HBeAg陰性慢性乙型肝炎乙型肝炎肝硬化代償性肝硬化失代償性肝硬化攜帶者慢性HBV攜帶者非活動性HBsAg攜帶者隱匿性慢性乙型肝炎中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會、感染病學(xué)分會. 慢性乙型肝炎防治指南. 中華肝臟病雜志, 2005, 13: 881-891.慢性乙型肝炎的分類-HBeAg陰性的CHB HBeAg陰性的CHB患者是一組特殊的活動性疾病 患者：血清中沒有HBeAg但大多數(shù)

6、卻有抗-HBe抗體具有升高的HBV DNA 水平 (105 拷貝/mL) 1持續(xù)的肝臟壞死性炎癥1 這類患者的血清中沒有HBeAg是因?yàn)镠BV基因組 發(fā)生了突變（前-C區(qū)和BCP區(qū)的突變），不再產(chǎn) 生這種抗原，但并不影響病毒復(fù)制。 Lok AS, McMahon BJ. Practice Guidelines: Chronic hepatitis B. AASLD. 2003. Available at: http: /eweb/docs/chronichep_B.pdf. Accessed November 7, 2005.要特別重視HBeAg陰性慢性乙型肝炎因?yàn)椋?. HBeAg陰性慢性乙

7、型肝炎在慢性乙型肝炎患者的 相對比例逐年增加；2. HBeAg陰性慢性乙型肝炎臨床預(yù)后較差；3. HBeAg陰性慢性乙型肝炎抗病毒治療的持續(xù)應(yīng)答率較低；4. 核苷（酸）類似物抗病毒治療的耐藥比例較高。 ?HBeAg陰性乙型肝炎的臨床預(yù)后較差一項(xiàng)意大利的研究發(fā)現(xiàn)，HBeAg陰性乙型肝炎隨訪6年，1/3的患者發(fā)生肝硬化一項(xiàng)希臘的研究發(fā)現(xiàn)，HBeAg陰性乙型肝炎4年內(nèi)病死率和肝癌發(fā)生率為29和14亞洲HBeAg陰性乙型肝炎自然史的資料還較少1. Du Heng, et al. J Med Virol 2004 2. Hou JL et al. Chin Med J 20033. Hadziyanni

8、s. Hepatology 2001CHB的并發(fā)癥1 HBeAg-陽性 CHB肝硬化 肝功能失代償 腹水: 50% 黃疸: 10% 食管靜脈曲張破裂出血: 10% 兩項(xiàng)或更多并發(fā)癥：30% 每 年 每 年 每 年 HBeAg- 陰性 CHB1 de Franchis R, Hadengue A, Lau G, et al. EASL International Consensus Conference on Hepatitis B. 13-14 September, 2002 Geneva, Switzerland. Consensus statement (long version). J

9、Hepatol. 2003;39(suppl 1); S3-25HBV和肝癌 HBsAg陽性的CHB患者發(fā)生肝癌的幾率比一般人群 至少高100倍1，其中又以CHB和肝硬化同時存在的患 者最高2。 CHB伴肝硬化的患者中每年有2%發(fā)生肝癌，病程超 過5年者肝癌發(fā)生率為15%20%2。 肝癌的死亡率極高，在CHB高發(fā)區(qū)，是一種常見的致 死性病因3 1 Ganem D, Prince AM. Hepatitis B virus infectionnatural history and clinical consequences. N Engl J Med . 2004; 350: 1118-1129

10、;2 de Franchis R, Hadengue A, Lau G, et al. EASL International Consensus Conference on Hepatitis B. 13-14 September, 2002 Geneva, Switzerland. Consensus statement (long version). J Hepatol. 2003;39(suppl 1); S3-253 Lavanchy D. Hepatitis B virus epidemiology, disease burden, treatment, and current an

11、d emerging prevention and control measures. J Viral Hepat. 2004; 11: 97-107. HBV 復(fù)制時間檢測水平(60 Iu/mL)APASL guideline 2008.短期治療目標(biāo): 初始應(yīng)答HBV DNA 抑制HBeAg 血清轉(zhuǎn)換ALT 正常長期治療目標(biāo)持續(xù)應(yīng)答預(yù)防肝失代償減少或預(yù)防肝硬化進(jìn)展和(或)HCC延長生存期慢性乙型肝炎治療的短期和長期目標(biāo) 慢性乙肝的治療: HBV DNA下降是第一步, 對HBeAg陽性患者而言實(shí)現(xiàn)HBeAg血清轉(zhuǎn)換更為重要標(biāo)志物HBeAg陽性的慢性乙肝開始治療Anti-HBe出現(xiàn)HBV DNA

12、下降A(chǔ)LT復(fù)常HBeAg 消失PCR檢測不到HBsAg消失HBeAg陰性的慢性乙肝開始治療HBV DNA下降PCR檢測不到HBsAg消失肝臟炎癥反應(yīng)和纖維化治療目標(biāo)a) 預(yù)防肝硬化，肝衰竭和肝癌b) 提高生存率Slide presented by Prof. N Naoumov, EASL 2006ALT復(fù)常慢性乙型肝炎的治療方法抗病毒免疫調(diào)節(jié)抗炎保肝抗纖維化對癥治療抗病毒治療是關(guān)鍵，只要有適應(yīng)證，且條件允許，就應(yīng)進(jìn)行規(guī)范的抗病毒治療 中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會、感染病學(xué)分會. 慢性乙型肝炎防治指南. 中華肝臟病雜志, 2005, 13: 881-891.持續(xù)病毒復(fù)制是慢性乙肝病情進(jìn)展的主要病因HB

13、V DNA水平與肝癌的相關(guān)性 Chen CJ. J Hepatol 2005,42:16(A35)test of trend p 0.01(臺灣隊(duì)列研究:3851例HBsAg陽性者經(jīng)13年隨訪)1.000.960.920.880.840.800123456789101112生存分布函數(shù)生存時間 (年)HBV DNA 103 copies/ml 肝癌病死率與基線HBV病毒載量關(guān)系低水平HBV DNA1.6 x 103 - 105 copies/mlRR = 9.9 (3.2-31.0)Chen G et al, 55th AASLD, November 2004, Boston, MA Post

14、er 1362抗病毒治療的一般適應(yīng)證HBV DNA105 拷貝/ml (HBeAg陰性者為104 拷貝/ml)；ALT 2ULN 如用干擾素治療，ALT應(yīng)10ULN， 血總膽紅素水平應(yīng)2ULN；ALT 2ULN 肝組織學(xué)：Knodell HAI 4， 或G2炎癥壞死 具有(1)并有(2) 或 (3) 的患者應(yīng)進(jìn)行抗病毒治療中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會、感染病學(xué)分會. 慢性乙型肝炎防治指南. 中華肝臟病雜志, 2005, 13: 881-891.抗病毒治療應(yīng)答（一）單項(xiàng)應(yīng)答 1病毒學(xué)應(yīng)答 (virological response)：指血清HBV DNA檢測不到 (PCR法) 或低于檢測下限或較基線下降

15、2 log102血清學(xué)應(yīng)答 (serological response)：HBeAg轉(zhuǎn)陰或HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換HBsAg轉(zhuǎn)陰或HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換3生化學(xué)應(yīng)答 (biochemical response)：指血清ALT 和AST恢復(fù)正常4組織學(xué)應(yīng)答 (histological response)：指肝臟組織學(xué) 炎癥壞死或纖維化程度改善達(dá)到某一規(guī)定值1 中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會、感染病學(xué)分會. 慢性乙型肝炎防治指南. 中華肝臟病雜志, 2005, 13: 881-891.（三）聯(lián)合應(yīng)答 (combined response)1完全應(yīng)答 (complete response, CR): HBeAg陽性

16、慢性乙型肝炎患者，治療后ALT恢復(fù)正常， HBV DNA檢測不出（PCR法）和HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換 HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者，治療后ALT恢復(fù)正常， HBV DNA檢測不出 (PCR法)2部分應(yīng)答 (partial response, PR) : 介于完全應(yīng)答與 無應(yīng)答之間。如HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者，治療后ALT恢復(fù)正常， HBV DNA 105 拷貝/ml，但無HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換3無應(yīng)答 (non- response, NR): 未達(dá)到以上應(yīng)答者抗病毒治療應(yīng)答恩替卡韋已批準(zhǔn)的主要治療干擾素類干擾素-2b (Intron A，甘樂能)等聚乙二醇干擾素-2a (Pegasys，派

17、羅欣)核苷/核苷酸類似物 拉米夫定(Heptodin ，賀普丁)阿德福韋酯(Hepsera，賀維力)(代丁)恩替卡韋(Baraclude，博路定)替比夫定(Sebivo ，素比伏)3912151821242730（月）6基本療程1年評價療效（至完全應(yīng)答）鞏固階段HBeAg陽性CHBHBeAg陰性CHBHBeAg陽性者至少12月HBeAg陰性者至少18月 監(jiān)測（化學(xué)、血清學(xué)標(biāo)志、HBV DNA）：前3月每月查，此后每3月查 療程：完成1年基本療程后進(jìn)行評價，如達(dá)到完全應(yīng)答進(jìn)入鞏固階段 完全應(yīng)答最低療程：HBeAg陽性CHB者24月,HBeAg陰性CHB者30月核苷(酸)類似物治療慢性乙型肝炎的療

18、程治療前治療期間治療結(jié)束后生化學(xué)：ALT, AST，膽紅素、白蛋白前3個月每月一次，以后可根據(jù)病情每3月一次36個月內(nèi)每兩個月檢測1次病毒學(xué)：血清學(xué)HBV DNA治療3個月時測定乙肝五項(xiàng)和HBV DNA每6個月檢測HBV DNA及五項(xiàng)根據(jù)病情需要檢測血常規(guī)，磷酸肌酸激酶、血清肌酐等根據(jù)病情需要檢測血常規(guī)，磷酸肌酸激酶、血清肌酐等 肝組織學(xué)檢查肝組織學(xué)檢查 應(yīng)用核苷(酸)類似物治療時的監(jiān)測和隨訪干擾素的兩種主要作用抗病毒作用免疫調(diào)節(jié)作用IFN受體增強(qiáng)NK細(xì)胞活性增強(qiáng)細(xì)胞毒性T細(xì)胞活性增強(qiáng)B細(xì)胞活性抗體IFNs通過阻斷病毒復(fù)制周期的各個階段使細(xì)胞處于“病毒抵抗?fàn)顟B(tài)”： 細(xì)胞進(jìn)入和去殼 DNA轉(zhuǎn)錄和

19、翻譯 病毒成熟，組裝和從細(xì)胞中釋放干擾素HBV目前抗病毒藥物特點(diǎn)比較核苷（酸）類似物口服給藥抑制病毒作用強(qiáng)不良反應(yīng)少而輕微可用于肝功能失代償者療程相對不固定HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率低療效不夠持久長期應(yīng)用可產(chǎn)生耐藥變異停藥后可出現(xiàn)病情惡化 干擾素療程相對固定HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率較高療效相對持久耐藥變異較少需要注射給藥不良反應(yīng)較明顯不適于肝功能失代償者中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會、感染病學(xué)分會. 慢性乙型肝炎防治指南. 中華肝臟病雜志, 2005, 13: 881-891. 慢性乙型肝炎代償性肝病HBeAg陽性HBeAg陰性ALT 2ULNHBV DNA 1105ALT 2ULNALT 2ULNHBV D

20、NA 1104IFN，或 PegIFN 2a， 或拉米夫定，或阿德福韋酯，或恩替卡韋或替比夫定IFN，或 PegIFN 2a， 或阿德福韋酯，或拉米夫定，或恩替卡韋或替比夫定觀察，ALT升高或肝穿刺檢查有中、重度炎癥者可考慮治療失代償性肝病、肝移植、免疫抑制患者拉米夫定，但對拉米夫定耐藥患者，可用其他已批準(zhǔn)的核苷 (酸) 類似物中國慢性乙型肝炎的治療流程圖中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會、感染病學(xué)分會. 慢性乙型肝炎防治指南. 中華肝臟病雜志, 2005, 13: 881-891.免疫調(diào)節(jié)治療是慢性乙型肝炎治療的重要手段之一，但目前尚缺乏乙型肝炎特異性免疫治療方法。胸腺肽1副作用小，使用安全對于有抗病毒適

21、應(yīng)證，但不能耐受或不愿接受干擾素和核苷 (酸) 類似物治療的患者，有條件可用胸腺肽 1。1.6mg，每周2次，皮下注射，療程6個月 (II-3)。 免疫調(diào)節(jié)治療抗炎保肝治療抗炎保肝治療只是綜合治療的一部分，并不能取代抗病毒治療。對于ALT升高者或肝組織學(xué)明顯炎癥壞死者，在抗病毒治療的基礎(chǔ)上可適當(dāng)選用抗炎保肝藥物。不宜同時應(yīng)用多種抗炎保肝藥物，以免加重肝臟負(fù)擔(dān)及藥物間相互作用而引起不良效應(yīng)。 抗病毒治療是抗纖維化治療的基礎(chǔ)。 根據(jù)中醫(yī)學(xué)理論，肝纖維化和肝硬化屬正虛血瘀證范疇，因此，對慢性乙型肝炎肝纖維化及早期肝硬化的治療，多以益氣養(yǎng)陰、活血化瘀為主，兼以養(yǎng)血柔肝或滋補(bǔ)肝腎 。 據(jù)報(bào)道，國內(nèi)多家單

22、位所擬定的多個抗肝纖維化中藥方劑均有一定療效。 今后應(yīng)根據(jù)循證醫(yī)學(xué)原理，按照新藥臨床研究規(guī)范 (GCP) 進(jìn)行大樣本、隨機(jī)、雙盲臨床試驗(yàn)，并重視肝組織學(xué)檢查結(jié)果，以進(jìn)一步確認(rèn)各種中藥方劑的抗肝纖維化療效?？估w維化治療苦參素 (氧化苦參堿) 系我國學(xué)者從中藥苦豆子中提取，已制成靜脈內(nèi)和肌肉內(nèi)注射劑及口服制劑。我國的臨床研究表明，該藥具有改善肝臟生化學(xué)指標(biāo)及一定的抗HBV作用。但其抗HBV的確切療效尚需進(jìn)一步擴(kuò)大病例數(shù)，進(jìn)行嚴(yán)格的多中心隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)加以驗(yàn)證。中醫(yī)中藥治療慢性乙型肝炎在我國應(yīng)用廣泛，但多數(shù)藥物缺乏嚴(yán)格隨機(jī)對照研究，其抗病毒療效尚需進(jìn)一步驗(yàn)證。 其它抗病毒藥物及中藥治療 素比伏基本

23、信息 素比伏通用名：替比夫定片適應(yīng)癥：用于有病毒復(fù)制證據(jù)以及有血清轉(zhuǎn)氨酶（ALT或 AST）持續(xù)升高或肝組織活動性病變證據(jù)的慢性 乙型肝炎成人患者。規(guī)格：600mg用法用量：成人和青少年（16歲） 本品治療慢性乙型肝炎的推薦劑量為600mg， 每天一次，口服，餐前或餐后均可，不受進(jìn)食 影響。替比夫定作用機(jī)制：優(yōu)先抑制HBV正鏈DNA的合成HBV和肝細(xì)胞表面的蛋白結(jié)合，進(jìn)入細(xì)胞DNA轉(zhuǎn)變?yōu)閏ccDNA病毒脫衣殼轉(zhuǎn)錄細(xì)胞核從mRNA 轉(zhuǎn)錄成病毒蛋白的氨基酸序列mRNA被攝入新合成的病毒核心內(nèi)由逆轉(zhuǎn)錄酶合成負(fù)鏈由DNA聚合酶合成正鏈替比夫定優(yōu)先抑制該步病毒DNA的合成病毒的不同組分組裝形成新的、完整的病毒體新產(chǎn)生的HBV離開肝細(xì)胞去感染其他細(xì)胞細(xì)胞外間隙肝細(xì)胞臨床前研究臨床前試驗(yàn)中的主要特征和優(yōu)點(diǎn): 對HBV高度特異 抑制HBV 病毒DNA聚合酶，對人DNA聚合酶無作用 未發(fā)現(xiàn)線粒體毒性或乳酸酸中毒的證據(jù) 未發(fā)現(xiàn)致癌性或致突變性的證據(jù) 迅速轉(zhuǎn)變?yōu)橛谢钚缘牧姿猁}形式 不通過肝臟代謝 不受CYP450的影響 肌酐清除率 (mL/分鐘)替比夫定劑量 50600 mg 每天一次 30 49 600