北京第二類體外診斷試劑臨床試驗指導(dǎo)原則2016年版

1、（完滿版）北京市第二類體外診斷試劑臨床試驗指導(dǎo)原則（2016年版）北京市第二類體外診斷試劑臨床試驗指導(dǎo)原則（2016年版） （征采建議稿）本源則合用于指導(dǎo)北京市第二類體外診斷試劑檢測方法等效性臨床 研究，對臨床試驗機(jī)構(gòu)和參比系統(tǒng)的選擇、樣本要求、臨床實(shí)驗方案、臨 床試驗數(shù)據(jù)解析等提出了 一般性要求。申請人應(yīng)在完成產(chǎn)品解析性能評 估、擬定產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)后，方可申請該產(chǎn)品的臨床談?wù)摗ＥR床談?wù)撻_始前，申 請人應(yīng)依照產(chǎn)品特點(diǎn)及使用目的，確定臨床談?wù)摰捻椖亢头椒?，擬定合理 可靠的臨床談?wù)摲桨?。申請人?yīng)依照國家相關(guān)法律法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)及技術(shù)指導(dǎo)原則的要求合理談 論產(chǎn)品的安全性和有效性。一、臨床試驗機(jī)構(gòu)的選擇臨床談?wù)撻_

2、始前，申請人應(yīng)依照申報產(chǎn)品特點(diǎn)選擇臨床試驗機(jī)構(gòu)。臨 床試驗機(jī)構(gòu)應(yīng)該擁有與申報產(chǎn)品相適應(yīng)的條件及能力。試驗機(jī)構(gòu)的選擇應(yīng) 吻合以下要求：（一）應(yīng)選擇最少兩家獲取國家食品藥品督查管理總局資質(zhì)認(rèn)可的醫(yī)療 機(jī)構(gòu)。醫(yī)療機(jī)構(gòu)的臨床實(shí)驗室（簡稱實(shí)驗室）應(yīng)吻合醫(yī)療機(jī)構(gòu)臨床實(shí)驗室 管理方法（衛(wèi)醫(yī)發(fā)200673號）的要求，并優(yōu)先考慮經(jīng)中國合格評定 國家認(rèn)可委員會（CNAS ）依照醫(yī)學(xué)實(shí)驗室質(zhì)量和能力認(rèn)可準(zhǔn)則（CNAS-CL02 等同ISO15189 ）或檢測和校準(zhǔn)實(shí)驗室能力認(rèn)可準(zhǔn)則（CNAS-CL01等同ISO17025 ）認(rèn)可的實(shí)驗室。（二）實(shí)驗室應(yīng)有完滿的室內(nèi)質(zhì)控程序，并應(yīng)優(yōu)先選擇連續(xù)兩年以上 室間質(zhì)量談?wù)撓嚓P(guān)

3、專業(yè)結(jié)果合格的實(shí)驗室。整個實(shí)驗過程都應(yīng)處于有效的 質(zhì)量控制下，并有措施保證試驗數(shù)據(jù)的正確性及可重復(fù)性。（三）實(shí)驗室的檢測人員應(yīng)擁有相應(yīng)資質(zhì)（項目負(fù)責(zé)人最少擁有相關(guān) 專業(yè)中級或以上技術(shù)職稱）。（四）實(shí)驗室應(yīng)有能力供應(yīng)臨床談?wù)撍璧母鞣N樣本。（完滿版）北京市第二類體外診斷試劑臨床試驗指導(dǎo)原則（2016年版）（五）臨床試驗必定獲取臨床試驗機(jī)構(gòu)倫理委員會的贊成。二、參比檢測系統(tǒng)的選擇以下將申報產(chǎn)品的檢測系統(tǒng)稱為核查系統(tǒng)，所選擇的比較檢測系統(tǒng)稱 為參比系統(tǒng)。（一）實(shí)驗室應(yīng)保證所用檢測系統(tǒng)的完滿性和有效性。核查系統(tǒng)和比 較系統(tǒng)的主要解析性能指標(biāo)（如正確性、精美度、線性范圍等）應(yīng)滿足臨 床要求。（二）參比系

4、統(tǒng)的試劑、儀器、校準(zhǔn)品均應(yīng)已獲取醫(yī)療器械注冊證； 核查系統(tǒng)的儀器、校準(zhǔn)品應(yīng)已獲取醫(yī)療器械注冊證或與核查試劑同步注 冊，且進(jìn)度基本一致。（三）參比系統(tǒng)應(yīng)選擇與核查產(chǎn)品方法學(xué)原理同樣（仿佛為酶聯(lián)免疫 反響、同為化學(xué)發(fā)光免疫反響等）或相似的，其方法學(xué)解析性能應(yīng)優(yōu)于或 近似于核查產(chǎn)品。（四）關(guān)于定量產(chǎn)品，參比試劑的性能技術(shù)指標(biāo)（如線性范圍、精美 度等）應(yīng)與核查試劑近似或更優(yōu)，兩者的參照區(qū)間不宜差別過大；關(guān)于定 性產(chǎn)品，兩者檢出限/臨界值應(yīng)基本一致；關(guān)于半定量產(chǎn)品，兩者的分段區(qū) 間應(yīng)基本一致。（五）定性產(chǎn)品可選性能更優(yōu)的半定量或定量產(chǎn)品作為參比試劑（統(tǒng) 計數(shù)據(jù)時應(yīng)先將定量/半定量測試結(jié)果依照其自己說明書

5、中確定的參照區(qū)間/臨界值分別劃歸陰性、陽性結(jié)果后，再進(jìn)行兩個試劑測試結(jié)果間的等效性解析）。同理，半定量產(chǎn)品可選擇定量產(chǎn)品作為參比試劑。三、試驗樣本的選擇（一）應(yīng)明確臨床樣本要求，核查系統(tǒng)與參比系統(tǒng)所用樣本及其要求 應(yīng)一致。應(yīng)注明樣本收集、預(yù)辦理、保存、輸送的要求及條件（如明確采 血管種類、抗凝劑要求等） 。注：介紹使用新鮮樣本，若是使用儲藏樣本時，應(yīng)注明儲藏條件及時 間，在數(shù)據(jù)解析時應(yīng)試慮其影響并說明。（完滿版）北京市第二類體外診斷試劑臨床試驗指導(dǎo)原則（2016年版）應(yīng)明確樣本納入及消除的準(zhǔn)則，對廠家風(fēng)稱的可能對檢測結(jié)果有明顯 攪亂作用的樣本，如溶血、脂血或黃疸等樣本盡量防范使用（解析攪亂因

6、素時除外）。（二）應(yīng)試慮樣本中被測量的分布。樣本量及其分布應(yīng)吻合統(tǒng)計學(xué)及 詳盡產(chǎn)品相關(guān)指導(dǎo)原則的要求。定量測試的產(chǎn)品，樣本中待測物濃度原則上應(yīng)覆蓋核查系統(tǒng)檢測范圍 且平均分布，并應(yīng)包括醫(yī)學(xué)決定水平。落在參照區(qū)間以外的比率應(yīng)不低于 試驗總量的30。定性測試的產(chǎn)品，應(yīng)該包括必然數(shù)量的陽性、陰性和湊近臨界值樣本，陽性樣本比率應(yīng)不低于 30%。若是檢測系統(tǒng)同時可給出諸如 OD值、S/CO值 等量化結(jié)果，應(yīng)一并給出，以考據(jù)其數(shù)據(jù)分布的合理性。半定量測試的產(chǎn)品，樣本在各分段區(qū)間的試驗例數(shù)應(yīng)盡量平均，且各分段區(qū)間內(nèi)試驗例數(shù)不宜低于 30例。若是陽性樣本數(shù)達(dá)不到上述要求，應(yīng)有充分合理的原因，并應(yīng)由臨床 試驗機(jī)

7、構(gòu)出具講解說明狀況。臨床試驗機(jī)構(gòu)各自的試驗例數(shù)不宜低于100例。（三）關(guān)于樣本種類的選擇。核查試劑和參比試劑的樣本種類應(yīng)與其各自產(chǎn)品說明書要求一致。核 查試劑聲稱的不同樣樣本種類（如血液、尿液），應(yīng)分別進(jìn)行臨床試驗。若是聲稱同時合用于血清/血漿/全血樣本，那么血清（或血漿或全血） 的試驗例數(shù)依照體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則的要求，并同時在最少兩家臨床機(jī)構(gòu)共考據(jù)很多于 100例受試者的自己血清、血漿和/或全血樣本測試結(jié)果間的一致性（采用核查試劑談?wù)摚?，其中不同樣濃度樣本分布狀況與總例數(shù)中分布狀況應(yīng)一致。四、臨床試驗方案本文主要考慮采用已贊成上市產(chǎn)品作為參比系統(tǒng)，談?wù)摵瞬橄到y(tǒng)和參 比系統(tǒng)的等效

8、性。（完滿版）北京市第二類體外診斷試劑臨床試驗指導(dǎo)原則（2016年版）臨床試驗推行前，研究人員應(yīng)從流行病學(xué)、統(tǒng)計學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)、檢驗 醫(yī)學(xué)等多方面考慮，設(shè)計科學(xué)、合理的臨床試驗方案。各臨床試驗機(jī)構(gòu)的 方案應(yīng)一致，且保證在整個臨床試驗過程中被依照推行，不能隨意改動。 整個試驗過程應(yīng)在臨床試驗機(jī)構(gòu)的實(shí)驗室內(nèi)并由其實(shí)驗室的技術(shù)人員操作 完成，申報單位的技術(shù)人員除進(jìn)行必要的技術(shù)指導(dǎo)外，不得干預(yù)實(shí)驗進(jìn) 度。臨床試驗過程、試驗結(jié)果辦理及試驗報告應(yīng)真實(shí)、客觀、公正，不受 外來因素的干預(yù)。試驗方案中應(yīng)確定樣本納入/消除標(biāo)準(zhǔn)，任何已經(jīng)入選的樣本再被消 除出臨床試驗都應(yīng)記錄在案并說明原因。在試驗操作過程中和判斷試驗

9、結(jié) 果時，應(yīng)采用盲法以保證試驗結(jié)果的客觀性。各試驗單位采用的比較試劑 及第三方復(fù)核試劑應(yīng)保持一致，以便進(jìn)行合理的統(tǒng)計學(xué)解析。五、試驗過程的管理及數(shù)據(jù)解析關(guān)于定量檢測，能夠經(jīng)過解析檢測結(jié)果的相關(guān)性及偏倚/誤差進(jìn)行談?wù)?；定?半定量檢測，能夠經(jīng)過解析檢測結(jié)果的一致性進(jìn)行等效性談?wù)?。必?時，臨床試驗研究還應(yīng)試慮診斷矯捷度、診斷特異性等其他性能的評估。（一）試驗前的準(zhǔn)備負(fù)責(zé)臨床試驗的檢測人員應(yīng)有足夠的時間熟悉檢測系統(tǒng)的各環(huán)節(jié)（試 劑、質(zhì)控及儀器操作程序等），熟悉談?wù)摲桨覆⑦M(jìn)行預(yù)試驗。核查系統(tǒng)和參比系統(tǒng)都應(yīng)建立合適的質(zhì)控程序，應(yīng)保證檢測結(jié)果的可靠性。（二）試驗過程的管理每天試驗時間應(yīng)依照被測物在樣本中

10、的牢固性及試驗時間長短決定， 其原則為試驗時間不得善于被測物在樣本中的穩(wěn)準(zhǔn)時間。每批樣本盡可能 在核查系統(tǒng)及參比系統(tǒng)同時開始檢測，并保證同同樣本在規(guī)準(zhǔn)時間內(nèi)完成 比對試驗。原則上，每種方法對每個樣本單次測試即可（以下臨床試驗統(tǒng) 計計算方法均基于此原則，若是為雙次測定則可參照NLSI EP9-A2 ）。介紹進(jìn)行平行檢測，試驗過程中要觀察離群值（任同樣本，如其兩種（完滿版）北京市第二類體外診斷試劑臨床試驗指導(dǎo)原則（2016年版）方法測試的絕對差值/相對差值高出所有樣本兩種方法測試絕對差值/相對差值的均值的4倍，則被判斷為離群值）。離群值的個數(shù)不得高出 2.5% （比方， 在100個樣本的臨床試驗中

11、，不得出現(xiàn) 3個離群值）。若未超限，則 刪除離群值后進(jìn)行解析；如高出此限又找不到合理原因，應(yīng)重新收集樣本 進(jìn)行解析。（三）定量產(chǎn)品回歸及偏倚估計的數(shù)據(jù)解析 關(guān)于定量產(chǎn)品，應(yīng)最少進(jìn)行以下數(shù)據(jù)解析一一 1 .絕對偏倚圖核查系統(tǒng)與參比系統(tǒng)每個樣本測定值之差與相應(yīng)兩系統(tǒng)測試均值作散點(diǎn)圖。觀察并解析各點(diǎn)的絕對偏倚分布狀況。.相對偏倚圖核查系統(tǒng)與參比系統(tǒng)每個樣本測定值之比值與相應(yīng)兩系統(tǒng)測試均值作散點(diǎn)圖。觀察并解析各點(diǎn)的相對偏倚分布狀況。.回歸解析核查系統(tǒng)每個樣本測定值與相對應(yīng)的參比系統(tǒng)測定值作散點(diǎn)圖（以考 核系統(tǒng)作Y軸，參比系統(tǒng)作 X軸）。目測數(shù)據(jù)分布的平均性，對線性段作相關(guān)解析，原則上要求r,不滿足時應(yīng)

12、擴(kuò)大樣本量再談?wù)?，若依舊達(dá)不到此要求應(yīng)有充分合理的解 釋，并參照 EP9-A2的方法進(jìn)行相應(yīng)“分部偏倚法”解析（平時將數(shù)據(jù)分 成三組（低、中、高）進(jìn)行解析，每組應(yīng)含大體同樣的數(shù)據(jù)。若是醫(yī)學(xué)決 定水平與兩組分界值湊近，可改變分組以防范在偏倚估計中的不連續(xù)性）。計算a值及b值，列出線性回歸方程式。并計算回歸系數(shù)及截距的95%可信區(qū)間。Y=a+bX（1）.醫(yī)學(xué)決定水平處的預(yù)期偏倚及其可信區(qū)間關(guān)于任何給定的 X值，Y的估計值（2）（完滿版）北京市第二類體外診斷試劑臨床試驗指導(dǎo)原則（2016年版）在給定的醫(yī)學(xué)決定水平Xc處的預(yù)期偏倚（Bc）的估計值，按以下公式計算：員用倒斛F惠J（3）Bc的95%可信區(qū)

13、間（在 Xc處的真實(shí)偏倚）按以下公式計算:其中估計值的標(biāo)準(zhǔn)誤的計算公式以下:.結(jié)果判斷與講解將醫(yī)學(xué)決定水平預(yù)期偏倚的可信區(qū)間與贊成誤差的限值對照較（建議參照1/2CLIA 88、1/2室間質(zhì)評可接受范圍、1/2本源于生物變異的總贊成誤差、衛(wèi)生行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)等相關(guān)要求設(shè)定贊成誤差），如達(dá)到相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，判斷兩檢測系統(tǒng)等效，如未達(dá)到該標(biāo)準(zhǔn)，兩檢測系統(tǒng)不等效，需進(jìn)一步臨床驗證。（四）定性及半定量產(chǎn)品的等效性數(shù)據(jù)解析.定性檢測產(chǎn)品應(yīng)解析陽性吻合率、陰性吻合率、整體吻合率，以及相應(yīng)的95%可信區(qū)間。以交織表的形式（如表 1）總結(jié)兩種試劑的定性檢測結(jié)果，對定性結(jié)果進(jìn) 行四格表kappa （或卡方）檢驗以考據(jù)兩種試劑

14、定性結(jié)果的一致性。表1,配對計數(shù)資料統(tǒng)計表參比系統(tǒng)陽性陰性合計核查陽性系統(tǒng)陽性abcda+bc+d（完滿版）北京市第二類體外診斷試劑臨床試驗指導(dǎo)原則（2016年版）合a+cb+da+b+c+d上述 料行Kappa 一致性解析）Kappa系數(shù)高度一致）兩系 等效; Kappa系數(shù)A, 一致，但需一步 行相關(guān) 學(xué)解析；Kappa系數(shù)， 兩系 不一 致，兩系不等效。Kappa系數(shù)算公式以下： TOC o 1-5 h z Kappa=（P a Pe）/ （1 Pe） （6）其中，Pa “ 一致率” P,e “理一致率”。以表1例，算方法以下：Pa =(a + d)/ (a + b + c+d) (7)

15、Pe=(a+b) (a+c)+(c+d) (b+d)/ (a+b+c+d)2 (8)陽性/陰性吻合率及其 95%可信區(qū)足床要求，如達(dá)不到要求需重新床方案。兩種系 果明 不一致的 本，采用 床斷金 準(zhǔn)方法或其他方法 行確，并合患者的 床病情 差別原因行解析。若是核查系與參比系 的 果示不一致 本均是位于 界附近且例數(shù)很少， 不一致原因作 要解析，不需 行第三方復(fù)核。若是有必要第三方復(fù)核，建先必然數(shù)量的核查和參比果一致的 本（包括陽性和陰性 果）行，以第三方的合理性行估。.半定量品分價兩個系各分段區(qū)的一致性，并采用kappa以及各分段區(qū)數(shù)據(jù)的吻合率行。Kappa 算比以下：表2兩方法定一致性解析（

16、1、2? g表示不同樣區(qū)） TOC o 1-5 h z 第一次殘測定 HN 一 - 索眼.X就箍，碗看f料1 富加仄%ttjj/蓊,如即1始E：m V M .%糠顯%n（完滿版）北京市第二類體外診斷試劑臨床試驗指導(dǎo)原則（2016年版）tr.其他若是臨床診斷明確（如與臨床診斷金標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行比對時），則臨床試驗還應(yīng)關(guān)注診斷矯捷度、診斷特異性的相關(guān)談?wù)?。必要時，應(yīng)進(jìn)行 ROC曲線解 析。六、臨床報告的撰寫依照體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則的要求，臨床試驗報告 應(yīng)該對試驗的整體設(shè)計及各個要點(diǎn)點(diǎn)恩賜清楚、完滿的闡述，應(yīng)該對整個 臨床試驗推行過程、結(jié)果解析、結(jié)論等進(jìn)行井井有條的描述，并應(yīng)包括必 要的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)

17、和統(tǒng)計解析方法。建議在臨床總結(jié)報告中對以下內(nèi)容進(jìn)行詳 述：（一）臨床試驗整體設(shè)計及方案描述.臨床試驗的整體管理狀況、臨床試驗單位選擇、臨床主要試驗人員 簡介等基本狀況介紹。.樣本納入/消除標(biāo)準(zhǔn)、不同樣人群的預(yù)期選擇例數(shù)及標(biāo)準(zhǔn)。.樣本種類，樣本的收集、辦理及保存等。.統(tǒng)計學(xué)方法、統(tǒng)計軟件、談?wù)摻y(tǒng)計結(jié)果的標(biāo)準(zhǔn)。（二）詳盡的臨床試驗狀況.核查系統(tǒng)和參比系統(tǒng)所用試劑（含校準(zhǔn)/質(zhì)控品）的名稱、批號、有效期及所用儀器型號、編號等信息；.對各試驗單位的病例數(shù)、人群分布狀況進(jìn)行綜合，建議以列表或圖 示方式給出詳盡例數(shù)及百分比。.質(zhì)量控制、儀器保護(hù)、儀器校準(zhǔn)和運(yùn)行狀況。.試驗過程，樣本檢測、數(shù)據(jù)收集、樣本保存等

18、。（完滿版）北京市第二類體外診斷試劑臨床試驗指導(dǎo)原則（2016年版）.關(guān)于受試者的臨床背景狀況（如年齡、性別、確診疾病等）及樣本 保存狀況應(yīng)在數(shù)據(jù)頁中明示。（三）統(tǒng)計學(xué)解析.數(shù)據(jù)預(yù)辦理、對離群值的辦理、試驗過程中可否涉及對方案的更正。.數(shù)據(jù)解析（如相關(guān)性、一致性解析等）。（四）談?wù)摵徒Y(jié)論進(jìn)行總結(jié)性描述并簡要解析試驗結(jié)果，對本次臨床研究有無特別說 明，最后得出臨床試驗結(jié)論。七、其他（一）聯(lián)檢（或多方法學(xué)）產(chǎn)品應(yīng)將各項目檢測結(jié)果分別統(tǒng)計解析。 如存在多項指標(biāo)聯(lián)合判斷檢驗結(jié)果的狀況，臨床試驗應(yīng)涵蓋其產(chǎn)品說明書 中列出的各種狀況并對聯(lián)檢結(jié)果與臨床診斷結(jié)果的一致性進(jìn)行解析匯總。（二）除匯總數(shù)據(jù)統(tǒng)計解析（

19、臨床試驗總報告）外，各臨床機(jī)構(gòu)應(yīng)有 獨(dú)立完滿的方案、報告（含數(shù)據(jù)統(tǒng)計），需要進(jìn)行補(bǔ)充試驗的，對付各自數(shù)據(jù)重新進(jìn)行解析統(tǒng)計并出具補(bǔ)充報告。八、名詞講解.線性（linearity ）在給定測量范圍內(nèi)，給出的測量結(jié)果與樣品中本質(zhì)存在的被測量物的 值成比率的能力。線性是描述一個測量系統(tǒng)的測量示值或測量結(jié)果相關(guān)于 樣本的賦值吻合直線的屬性。.精美度（precision ）在規(guī)定條件下，對同一或相似被測對象重復(fù)測量獲取測量示值或測得 量值間的一致程度。測量精美度平時由不精美度的量度以數(shù)字表達(dá)，如規(guī) 定測量條件下的變異系數(shù)（ CV）。.參照區(qū)間（reference interval ）來自生物參照人群的數(shù)值

20、的特定分布區(qū)間。示例：健康成年男性和女性人群的血清鈉離子濃度值的95 %生物參照（完滿版）北京市第二類體外診斷試劑臨床試驗指導(dǎo)原則（2016年版）區(qū)間是 135 mmol/L 到 145mmol/L。.臨界值（cut-off value ）作為判斷特定疾病、狀態(tài)或被測量存在或不存在的界限的量值。測量結(jié)果高于臨界值被認(rèn)為陽性而低于臨界值被認(rèn)為陰性。測量結(jié)果湊近臨界 值可被認(rèn)為是非確定性。注：臨界值的選擇決定檢驗的診斷特異性和診斷矯捷度。.診斷矯捷度（diagnostic sensitivity ）體外診斷檢驗程序能夠鑒別與特定疾病或狀態(tài)相關(guān)的目標(biāo)標(biāo)志物存在的能力。診斷矯捷度以百分?jǐn)?shù)表達(dá)（數(shù)值分?jǐn)?shù)

21、乘以100）。以100 X真陽性值數(shù)（TP）除以真陽性值數(shù)（TP）加上假陰性值數(shù)（FN）的和來計算，即 100 XTP/ （TP+FN ）。.診斷特異性（diagnostic specificity ）體外診斷檢驗程序能夠鑒別特定疾病或狀態(tài)相關(guān)的目標(biāo)標(biāo)志物不存在的能力。診斷特異性以百分?jǐn)?shù)表達(dá)（數(shù)值分?jǐn)?shù)乘以100）。以100 X真陰性值數(shù)（TN）除以真陰性值數(shù)（TN）加上假陽性值數(shù)（FP）的和來計算， 即 100 XTN/ （TN+FP ）。.偏倚（bias）系統(tǒng)測量誤差的估計值。其反相關(guān)于正確度。偏倚的估計是一系列測 量值的平均值減去參照量值。.可信區(qū)間（confidence interval

22、 , CI）按必然的概率或可信度（1-a）用一個區(qū)間來估計整體參數(shù)所在的范圍， 該范圍平時稱為參數(shù)的可信區(qū)間也許置信區(qū)間，起初給定的概率（1-a）稱為可信度也許置信度，常取 95%或99%。九、參照文件1醫(yī)療器械督查管理條例（中華人民共和國國務(wù)院令第650號）2體外診斷試劑注冊管理方法（國家食品藥品督查管理總局令第5號）（完滿版）北京市第二類體外診斷試劑臨床試驗指導(dǎo)原則（2016年版）（國家食品藥品督查管理3體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則 總局通知2014年第16號） Method Comparison and Bias Estimation Using Patient Samples;pp

23、roved Guideline -Second Edition ( CLSI EP9-A2 ) In vitro diagnostic medical devices - Information supplied by the manufacturer (labelling) - Terms, definitions and general requirements (ISO 18113-1:2009 )（完滿版）北京市第二類體外診斷試劑臨床試驗指導(dǎo)原則（2016年版）北京市第二類體外診斷試劑臨床試驗指導(dǎo)原則 （2016年版）校正說明一、校正的目的和背景2014年新的體外診斷試劑注冊管理方法、

24、體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則均已宣布并代替舊版法規(guī)，北京市第二類體外診斷試劑臨床試驗指導(dǎo)原則自2010年宣布以來，經(jīng)過近五年的執(zhí)行及建議反響， 其中部分內(nèi)容需要進(jìn)一步完滿，且半定量試劑等相關(guān)要求亟待明確，故而本 次進(jìn)行有針對性的局部校正。本次指導(dǎo)原則主要明確了臨床試驗機(jī)構(gòu)的選 擇、比較檢測系統(tǒng)的選擇、試驗樣本的選擇、臨床試驗方案、試驗過程的管 理及數(shù)據(jù)解析、臨床報告的撰寫等相關(guān)內(nèi)容。關(guān)于北京市第二類體外診斷試 劑生產(chǎn)企業(yè)注冊申報前臨床試驗的合理規(guī)范推行提出了指導(dǎo)性的建議，也有 助于相關(guān)審察人員掌握基本要求和尺度。二、校正依照本指導(dǎo)原則主要依照醫(yī)療器械督查管理條例、體外診斷試劑注冊管理方法、

25、體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則的相關(guān)要求。其中統(tǒng) 計學(xué)相關(guān)要求參照了 CLSI EP9-A2 ,在校正的過程中我們還征采了相關(guān)臨床 專家及北京主要診斷試劑生產(chǎn)廠家的建議。三、指導(dǎo)原則中部分校正內(nèi)容的說明本次校正刪除了原第二部分“檢測前的準(zhǔn)備”，將其要求寫入“試驗過程的管理及數(shù)據(jù)解析”中，增加“參比檢測系統(tǒng)的選擇”、“臨床試驗方案”、“臨床報告的撰寫”、“名詞講解”四部分內(nèi)容。明確了半定量產(chǎn)品 的相關(guān)要求。關(guān)于臨床樣本檢測量的分布要求、偏倚圖以及偏倚估計的計算 方法做了相應(yīng)校正，刪除了配對 t檢驗的相關(guān)要求。并且明確了實(shí)驗數(shù)據(jù)應(yīng)表 現(xiàn)的內(nèi)容以及檢測時應(yīng)依照的平行原則。其他詳盡校正內(nèi)容詳見附表。

26、四、指導(dǎo)原則編寫人員（完滿版）北京市第二類體外診斷試劑臨床試驗指導(dǎo)原則（2016年版）本指導(dǎo)原則的編寫成員由北京市醫(yī)療器械注冊技術(shù)審評人員、行政審人員、臨床專家共同組成，以充分利用各方面的信息和資源，綜合考慮指導(dǎo)原則中各個方面的內(nèi)容，盡量保證指導(dǎo)原則的正確、全面、合用。隨著體外診斷試劑產(chǎn)品的發(fā)展，以及相關(guān)法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的更新，包括人們認(rèn)知水平及的提高，若是在指導(dǎo)原則執(zhí)行過程中有任何問題，請及時向我局反響（完滿版）北京市第二類體外診斷試劑臨床試驗指導(dǎo)原則（2016年版）附表北京市第二類體外診斷試劑臨床試驗指導(dǎo)原則校正內(nèi)容比較表序號原內(nèi)容現(xiàn)內(nèi)容更正原因1原第二部分為“檢測前的準(zhǔn)備”。增加“參比檢測系統(tǒng)

27、的選擇”、“臨床試驗方案”、“臨床報告的撰寫”、“詞講解”四部分內(nèi)容。將原來“檢測前 的準(zhǔn)備”內(nèi)容加到“試驗過程的管理及 數(shù)據(jù)解析”中。關(guān)于參比系統(tǒng)如何采用專 名門列出一部分進(jìn)行更加細(xì)化的說明。并且關(guān)于試驗方案和報告的撰寫單獨(dú)進(jìn)行必要說明。2試驗系統(tǒng)（檢測系統(tǒng)）與比較系統(tǒng)核查系統(tǒng)和參比系統(tǒng)一致規(guī)范表述（參照國家局 近來幾年指導(dǎo)原則以及 EP9- A2）。3明確核查系統(tǒng)的儀器、校準(zhǔn)品應(yīng)已 獲取醫(yī)療器械注冊證或匕核查試劑向 步注冊；明確參比系統(tǒng)方法學(xué)解析性能 應(yīng)優(yōu)于或近似于核查產(chǎn)品；明確定量 定性/半定量產(chǎn)品選擇參比試劑的基本 要求。此部分內(nèi)容原來未明示， 企 業(yè)咨詢很多，也經(jīng)常因為選擇參 /比試

28、劑不合適而需要重新進(jìn)行試驗，故而明確提示。4 _應(yīng)選擇最少兩家省 級衛(wèi)生醫(yī)療機(jī)構(gòu)，特別 使用的產(chǎn)品可在巾級以 二的疾病控制中心、專 科醫(yī)院或檢驗檢疫所、 戒毒中心等臨床機(jī)構(gòu)進(jìn) 行。應(yīng)選擇最少兩家獲取國家食品藥品督查管理總局資質(zhì)認(rèn)可的醫(yī)療機(jī)構(gòu)。依照體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則校正。5定量測試的產(chǎn)品，盡可能使50%樣本的測定值處于參照區(qū)間以夕卜。定量測試的產(chǎn)品，落在參照區(qū)間以外的比率應(yīng)不彳氐于試驗總量的30 o降低參照區(qū)間外樣本比率。 產(chǎn)品不同樣，陽性樣本獲取難度 不同，一致要求50%不合適，與國家局審評口心溝通. 他們二前原.（完滿版）北京市第二類體外診斷試劑臨床試驗指導(dǎo)原則（2016年版）

29、上要求30%。6定性的品，陽性本比率 不低于30% o若是系國可出 如OD、S/CO等量化果， 一并出，以其數(shù)據(jù)分布的合理 性。明確當(dāng)定性品能夠出量化果當(dāng)明示以其本度分布的合理性，防范避開灰區(qū)挑本。7半定量的品，本在各分段區(qū)的 例數(shù) 盡量平均，且各分段 區(qū)內(nèi)例數(shù)不宜低于30例。明確半定量品數(shù)據(jù)分布 要求。8于床機(jī)構(gòu)各自的例 數(shù)不宜低于100例。明確各床機(jī)構(gòu)例數(shù)要求，以防范差大。9核查和參比的本型與其各自品明要求一致。核查聲稱的不同樣本型（如血液、尿液），分行床。若是聲稱同合用于血清/血/全 血本，那么血清（或血或全血）的例數(shù)依照體外斷床技指原要求，并同其中最少100例受者自己血清、血和/或全血

30、本果的一致性（米用 核查價），其中不同羊度本分 布與 例數(shù)中分布狀況 一致。明確本型的原， 特是同聲稱合用血清/血/ 全血本的品如何行 作出相定。10?各床機(jī)構(gòu)的方案一致，且保在整個床程中被遵循施，不能隨意改?各位 用的照及第三方復(fù)核保將一致，以便行合理的學(xué)分明確床方案的性，明示各方方案T。（完滿版）北京市第二類體外診斷試劑臨床試驗指導(dǎo)原則（2016年版）析。11?原上，每種方法每個本明示只要求次定即可，已征次即可（以下床方法均基于此原，若是雙次定可參照 NLSI EP9-A2 ）。?能夠先用照每批本盡可能在核查系及參比系同開始，并保同一本采床家意，200例本足，沒有必要雙次定。床家建盡量兩個系平行12同步，以減少因本放置不同13141516系行；亦可反之。系與照系每次定之差與相照系均作（中心水平零）在定內(nèi)完成比?介紹行平行程中要察離群（任一本，如其兩種方法的差/相差圖出所有本兩種方法差/相差的均的4離群）。？若未超限，除離群后行解析?倍，被判斷核查系與參比系每次定之差與相兩系均作散點(diǎn)。察并解析各點(diǎn)的 偏倚分布狀況O2 ,相偏倚核查系與參比系每次定之比與相兩系均作散點(diǎn)。察并解析各點(diǎn)的相 偏倚分布狀