vegf自分泌作用與腫瘤細胞生物學(xué)行為相關(guān)性研究進展

1、2014-03-03sim_cereoncology供豐富代謝旺盛的組織(如胚胎組織增殖期內(nèi)膜組織)中，由于生長需要，內(nèi)皮細胞的VEGF表達水平較高，且只有在內(nèi)皮細胞中VEGF表達才會有增殖效應(yīng);但在多數(shù)如結(jié)腸癌肺癌癌腎癌神經(jīng)膠質(zhì)瘤癌食管癌胃癌癌等組織中均檢測到了VEGF及其受體的明顯表達，且其表達水平與的發(fā)生發(fā)展存在密切關(guān)系;在腫瘤細胞株中VEGF及其受體也呈高表達，因此認為VEGF是維持快速生長促進其播散轉(zhuǎn)移患者生存預(yù)后的關(guān)鍵細胞因子。近年來研究發(fā)現(xiàn)VEGF調(diào)節(jié)生長侵襲轉(zhuǎn)移的作用不僅是通過調(diào)節(jié)淋巴管的形成以及通透性等旁方式來完成，腫瘤自作用方式也發(fā)揮著重要作用。1. 腫瘤細胞VEGF自作用

2、的概念前文廣泛的研究證實，在生理情況下，人類正常分化成熟組織中VEGF及其受體的表達水平均很低，只有在血腫瘤細胞VEGF的主要作用方式有兩種，即自和旁。以往的研究已廣泛證實，細胞產(chǎn)生的VEGF可作用于相鄰基質(zhì)內(nèi)皮細胞VEGF受體，促進內(nèi)皮細胞增殖，誘導(dǎo)腫瘤新生，增加通透性，促進腫瘤生長轉(zhuǎn)移等，此稱之為VEGF的旁作用。近年來，有研究表明某些細胞可選擇性地表達功能性的內(nèi)皮細胞生長因子受體，腫瘤細胞的VEGF通過作用于上述表面受體使之發(fā)生磷酸化，進而激發(fā)胞內(nèi)蛋白質(zhì)發(fā)生一系列磷酸化反應(yīng)形成所謂的腫瘤細胞VECF自環(huán)，從而促使這些細胞的活化增殖和浸潤，此稱之為VEGF的自作用。1-6細胞VEGF自與其

3、增殖 凋亡和轉(zhuǎn)移行為的關(guān)系2.近年來相關(guān)研究通過促進和抑制多種細胞中VEGF表達，從兩種相反的方向探討VEGF的自信號的存在和對生物學(xué)行為的調(diào)節(jié)作用。一方面，研究發(fā)現(xiàn)VEGF可刺激神經(jīng)瘤細胞中survivin表達上調(diào)，促進神經(jīng)瘤細胞生長;VEGF還可刺激VEGFR-2陽性的癌細胞，增強癌細胞的侵襲能7力。并且，研究也發(fā)現(xiàn)細胞系存在VEGF的自信號，癌細胞產(chǎn)生的VEGF可通過自方式作用于8癌細胞VEGF/VEGFR自環(huán)，并在癌細胞逃避凋亡和維持侵襲轉(zhuǎn)移能力中起作用，促進癌細胞自身生長和維持細胞系侵襲表型，且這一作用可能獨立于其促生成的旁作用。這些均提示癌細胞存在VEGF2-3的自信號，且通過VE

4、GF/VEGFR自環(huán)調(diào)節(jié)細胞增殖凋亡和轉(zhuǎn)移。另一方面，通過神經(jīng)抗體阻斷VEGFR陽性甲狀細胞中VEGF的自信號，可以明顯增加腫瘤細胞的凋亡，提示甲狀中VEGF自作用在腫瘤生存中起關(guān)鍵性的作用1;同樣通過VEGF RNA小干擾(siRNA)或反義cDNA轉(zhuǎn)染細胞，可減少癌細胞VEGF和VEGFR-1的表達，阻斷VEGFR陽性細胞中VEGF/ VEGFR自環(huán)，誘導(dǎo)癌細胞凋亡;VEGF4RNA小干擾(siRNA)在體外轉(zhuǎn)染結(jié)腸癌細胞可阻斷癌細胞94%的VEGF表達，同時使76%的癌細胞增殖也被阻斷; 同樣在體外， VEGFR抑制劑pazopanib可通過抑制多發(fā)性骨髓瘤(multiple myelo

5、ma，MM) VEGF的自分5泌信號途徑，抑制腫瘤細胞的生長，生存遷移和VEGF誘導(dǎo)地黏附分子上調(diào)。且在實驗動物體內(nèi)，pazopanib也可抑制腫瘤細胞增殖，增加細胞凋亡，同時減少生成和延長動物生存時間。這些研6究結(jié)果也從相反的方向證實了VEGF自作用的存在及與細胞增殖凋亡和轉(zhuǎn)移行為的密切關(guān)系。但有少數(shù)學(xué)者在相關(guān)研究中發(fā)現(xiàn)，VEGF自環(huán)對腫瘤細胞生物學(xué)行為的影響在內(nèi)外存在著明顯差異，如Hao等在體外將反義VEGF轉(zhuǎn)染肝癌SMMC-7721細胞，未影響SMMC-7721細胞的增殖和凋亡;而將反義9VEGF轉(zhuǎn)染的SMMC-7721細胞注入鼠體內(nèi)，細胞生長明顯抑制，凋亡增多。Wu等通過體內(nèi)外實驗研究

6、重組10的VEGFR-2對人上皮性癌細胞系SKOV3的影響，發(fā)現(xiàn)重組的VEGFR-2在體外影響細胞生長作用弱，在鼠體內(nèi)影響細胞生長作用明顯。因為VEGF自作用與細胞生物學(xué)行為關(guān)系的研究剛起步，VEGF自分泌作用在不同腫瘤中的作用及其機制還不清楚，對于上述體內(nèi)外研究結(jié)果的差異，還有待于進一步積累相關(guān)研究資料以探明原因。細胞VEGF自作用的調(diào)節(jié)3.信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄活化因子3(S3)信號途徑對腫瘤細胞VEGF自作用的調(diào)節(jié)研究發(fā)現(xiàn)缺氧誘導(dǎo)的S3活化可激活VEGF起動子，誘導(dǎo)人腎癌細胞HIF-1依賴性VEGF轉(zhuǎn)錄水平的升高;破壞S3信號途徑，可抑制腫瘤細胞VEGF自作用，腫瘤細胞的生長，增加腫瘤細胞的凋亡

7、。在細胞系中S3磷酸化水平11與VEGFsurvivinc-myc等表達存在密切關(guān)系，S3信號途徑是VEGFsurvivinc-myc等表達的重要調(diào)節(jié)。用S3反義寡核苷酸阻斷S3信號途徑可下調(diào)Bcl-2Bcl-xLMcl-121survivinVEGFCyclin-D1和c-myc表達，促進細胞凋亡，抑制細胞增殖。提示VEGF自分13泌作用是S3信號途徑的重要組成部分，當(dāng)S3信號途徑的活性改變時，可通過改變腫瘤細胞VEGF自作用調(diào)節(jié)腫瘤細胞的生長和轉(zhuǎn)移。VEGF自作用對生物學(xué)行為的調(diào)節(jié)是通過多種信號途徑共同參與下，通過與多種癌和抑癌基因相互作用完成的。14-194. 抑制VEGF自作用已往的研

8、究廣泛證實通過抑制VEGF及其受體表達，可以抑制生成，從而達到治療腫瘤的目的。然而，最近有關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，通過抑制腫瘤細胞自VEGF及其受體，也能起到抗腫瘤作用，其代表另一個有用的治療靶點。經(jīng)研究證實，多種形式的抗VEGF及其受體抑制劑可通過阻斷腫瘤細胞VEGF自作用達到治療腫瘤的目的。VEGF神經(jīng)抗體可阻斷甲狀VEGFR陽性細胞中VEGF及VEGFR-1的表達，明顯增加腫瘤細胞的凋亡。VEGF反義寡核苷酸能增強癌細胞系對順鉑等傳統(tǒng)化療藥物的敏感性，抑制白血病細胞增殖，120增加細胞對凋亡刺激的敏感性。VEGFRNA小干擾(siRNA)在體外轉(zhuǎn)染結(jié)腸癌細胞系，可阻斷76%的細胞增21殖。VEGF受

9、體阻斷劑ZD6474可通過抑制VEGF受體而發(fā)揮抑制肝癌細胞生長凋亡黏附遷移和侵襲的功5能，有望用于治療。因此，針對腫瘤細胞VEGF自作用的治療可能是今后治療研究的新22方向。5.小結(jié):總之，VEGF不僅通過旁調(diào)節(jié)腫瘤生成在腫瘤發(fā)生發(fā)展中起作用，而且還可以通過自途徑在腫瘤細胞增殖凋亡和轉(zhuǎn)移中起作用，共同促進腫瘤的發(fā)生發(fā)展。研究VEGF自途徑及其調(diào)節(jié)，能更好地闡明腫瘤發(fā)生發(fā)展的機制，有助于尋找更好的腫瘤治療方法。目前有關(guān)VEGF自途徑及其調(diào)節(jié)機制以及參考文獻:1.Vieira JM， Santos SC， Espadinha C， et al.Eur JEndocrinol， 2005 ，153

10、(5):701-709.2.Weigand M， HanP， Kreienberg R， etal.Angiogenesis， 2005，8(3):197-204.3.Mercurio AM，b EA， Bachelder RE. J Mammary Gland Biol Neoplasia， 2005，10(4):283-290.4.Lee TH， Seng S， Sekine M， et al. PLoS Med， 2007，4(6):1101-1116.5.Mulkeen AL， Silva T， Yoo PS， et al.Arch Surg， 2006，141(4):367-374.

11、6.Podar K， Tonon G， Sattler M， et al. Proc NAcad Sci USA， 2006，103(51):19478-19483.6.Beierle EA， Nagaram A， Dai W，et al.J Surg Res， 2005，127(1):21-28.7.Xia G， Kumar SR， Hawes D， et al. J Urol， 2006 ，175(4):1245-1252.8.Hao JH， Yu M， Li HK， et al. World JGastroenterol， 2006，12(7):1140-1143.9.Wu Y， Li

12、ZY， Zhao X， et al. Hum GeneTher， 2006，17(9):941-948.10. Jung JE， Lee HG， Cho IH， etal.FASEB J， 2005，19(10):1296-1298.11. Hsieh FC， Cheng G， Lin J. Biochem Biophys Res Commun， 2005，335(2):292-299.12.rasinghe P， GarGE， Zhu Q， et al.JOncol， 2007，31(1):129-136.13. Kulbe H， Thompson R， Wilson JL， et al.C

13、ancer Res， 2007，67(2):585-592.14. Guadagni F， Ferroni P， Palmirotta R， et al.In Vivo， 2007，21(2):147-161.15. Delleva R， Ambrosini C， Vannini N， et al. Cancer， 2007， 110(9):2007-2011.16. Zhu H， Chen XP， Zhang WG，et al. World JGastroenterol， 2005，11(25):3855-3859.17. Liao XL， Xie XT， Li BS， etal.ZhongguoDang Dai Er Ke Za Zhi， 2006，8(6):491-495.18. Omoteyama K， Inoue S. Biochem Biophys Res Commun， 2007，353(1):159-163.19. Krause S， F rster Y， KraemerK