2022醫(yī)學(xué)課件培美曲塞應(yīng)用于肺腺癌化療

1、用 科 技 表 達(dá) 我 們 的 愛 感謝各位專家對齊魯?shù)拇罅χС值谝豁摚菜氖?。企業(yè)概況中國大型綜合性現(xiàn)代化制藥企業(yè)，主要從事抗腫瘤藥、心腦血管系統(tǒng)用藥、抗感染藥、神經(jīng)及精神系統(tǒng)用藥、眼科用藥以及生物技術(shù)產(chǎn)品的研發(fā)、生產(chǎn)與銷售。八大研究和生產(chǎn)基地，占地2800畝。下設(shè)15個(gè)子公司，從原料藥到制劑的完整產(chǎn)業(yè)價(jià)值鏈。員工1.3萬人，其中大專學(xué)歷以上人員占總?cè)藬?shù)的71.40%。自2022年開始，齊魯產(chǎn)品的醫(yī)院用藥額已經(jīng)連續(xù)4年占據(jù)全行業(yè)第一位。第二頁，共四十二頁。概況行業(yè)地位 十大最具影響力制藥企業(yè)2022 中國醫(yī)藥工業(yè)TOP100榜2022 中國醫(yī)藥工業(yè)最具投資價(jià)值TOP10榜2022 十大最

2、具成長力的制藥企業(yè) 醫(yī)藥工業(yè)百強(qiáng)企業(yè)之強(qiáng)企業(yè) 中國制藥企業(yè)百強(qiáng)企業(yè) 中國企業(yè)集團(tuán)競爭力500強(qiáng) 全國醫(yī)藥工業(yè)50強(qiáng) 中國100家最大醫(yī)藥工業(yè)企業(yè) 全國500家最佳答案經(jīng)濟(jì)效益工業(yè)企業(yè)第三頁，共四十二頁。概況企業(yè)榮譽(yù) 中國醫(yī)藥三十年行業(yè)奉獻(xiàn)獎(jiǎng) 中國醫(yī)藥行業(yè)“60年60人獲獎(jiǎng)個(gè)人 醫(yī)藥行業(yè) “2022十大風(fēng)云人物 醫(yī)藥企業(yè)十優(yōu)國際化先導(dǎo)企業(yè) 企業(yè)信用評價(jià)AAA級(jí)企業(yè) 山東省高新技術(shù)企業(yè) 山東省信譽(yù)評價(jià)AAA級(jí)企業(yè) 全國五一勞動(dòng)獎(jiǎng)狀第四頁，共四十二頁。公司始終把產(chǎn)品質(zhì)量放在第一位，先后通過了十多家國際著名藥業(yè)公司的質(zhì)量審計(jì)。目前產(chǎn)品已遠(yuǎn)銷到美國、俄羅斯、德國、波蘭、西班牙、印度、韓國、南非等四十多個(gè)

3、國家和地區(qū)。質(zhì)量國際認(rèn)證：中國首家美國FDA無菌產(chǎn)品認(rèn)證歐盟EDQM認(rèn)證唯一通過英國MHRA無菌品認(rèn)證的企業(yè)擁有國內(nèi)僅有的6張無菌產(chǎn)品CEP證書中的5張。 概況產(chǎn)品質(zhì)量第五頁，共四十二頁。 齊魯制藥通過健全完善的市場效勞網(wǎng)絡(luò)，專業(yè)化的營銷團(tuán)隊(duì)，高度專注的學(xué)術(shù)化營銷，不斷為醫(yī)生和患者提供更有效的治療方案，各類產(chǎn)品的市場占有率不斷提高，充分釋放出齊魯完善的產(chǎn)品線結(jié)構(gòu)在治療領(lǐng)域上的顯著優(yōu)勢。多個(gè)產(chǎn)品的市場占有率穩(wěn)居國內(nèi)第一。 概況市場營銷第六頁，共四十二頁。多靶高效抗腫瘤 平安化療新突破！賽 珍注射用培美曲塞二鈉第七頁，共四十二頁。培美曲塞 一種新的、多靶位葉酸拮抗劑，通過破壞細(xì)胞內(nèi)葉酸依賴 性的正

4、常代謝過程，抑制細(xì)胞復(fù)制，從而抑制腫瘤的生長。 同時(shí)抑制葉酸代謝途徑中的3個(gè)關(guān)鍵酶 1.胸核苷酸合成酶(TS) 2.二氫葉酸復(fù)原酶DHFR 3.甘氨酰核苷酸甲?；D(zhuǎn)移酶GARFT第八頁，共四十二頁。培美曲塞的作用機(jī)制第九頁，共四十二頁。培美曲塞的作用特點(diǎn)培美曲塞在細(xì)胞內(nèi)葉酰多谷氨酸合成酶 FPGS作用下多谷氨酸化后，半衰期延長，提高了腫瘤細(xì)胞內(nèi)藥物的作用時(shí)間和濃度。多谷氨酸化的過程主要發(fā)生在腫瘤細(xì)胞內(nèi)，正常細(xì)胞內(nèi)的多聚谷氨酸化要比腫瘤細(xì)胞低得多，因此培美曲塞抗葉酸代謝的活性具有一定腫瘤特異性培美曲塞不良反響較其他抗腫瘤藥物更輕培美曲塞對酶的抑制活性高于其他抗葉酸代謝藥物，多靶點(diǎn)抑制使其不易產(chǎn)生

5、耐藥性。第十頁，共四十二頁。賽珍肺癌的臨床研究第十一頁，共四十二頁。National Cancer Institute. SEER Cancer Statistics Review 1973-1999.非小細(xì)胞肺癌診斷時(shí)的分期情況大多數(shù)NSCLC診斷時(shí)已呈晚期病變 16.7%Stage I/II 24.5%Stage III 13.7%Unstaged 45.1%Stage IV第十二頁，共四十二頁。晚期非小細(xì)胞肺癌治療方案一線治療：含鉑二聯(lián)方案+貝伐單抗非鱗癌、無腦轉(zhuǎn)移順鉑培美曲塞非鱗癌療效更佳含鉑二聯(lián)方案二線治療培美曲塞多西他賽吉非替尼埃羅替尼三線治療埃羅替尼吉非替尼NCCN Clinic

6、al Practice Guidelines in Oncology v.2.2022III期臨床研究說明含鉑的兩聯(lián)方案具有相似的客觀緩解率和生存率，只是在毒性方面，使用方便性和費(fèi)用上略有差異。第十三頁，共四十二頁。有證據(jù)說明，順鉑/培美曲塞用于非鱗狀細(xì)胞癌較順鉑/吉西他濱療效更優(yōu)且毒性更低。一線治療NSCLC第十四頁，共四十二頁。二線治療NSCLC第十五頁，共四十二頁。在一線治療期間或之后疾病進(jìn)展的患者，單藥多西他賽、培美曲塞或厄洛替尼、吉非替尼可作為二線藥物培美曲塞的毒性較小，用于腺癌和大細(xì)胞癌患者的治療優(yōu)于多西他賽二線治療NSCLC第十六頁，共四十二頁。維持治療維持治療指在個(gè)體患者完成初

7、始化療既定的化療周期數(shù),并到達(dá)最大的腫瘤緩解療效后,繼續(xù)采用化療手段的一種延續(xù)治療。在無顯著毒副作用的情況下, 維持治療直至某個(gè)設(shè)定的時(shí)間點(diǎn)或是直至出現(xiàn)疾病進(jìn)展。維持治療通常采用誘導(dǎo)化療方案中的一種藥物,或是與誘導(dǎo)化療藥物無交叉耐藥的另一種藥, 并所用的維持劑量相對較小。第十七頁，共四十二頁。對于非鱗狀細(xì)胞癌患者，在 4 6個(gè)周期順鉑/培美曲塞方案化療之后可以使用培美曲塞繼續(xù)維持治療1類對于非鱗狀細(xì)胞癌患者，在含鉑兩藥聯(lián)合方案一線化療4-6個(gè)周期之后開始使用培美曲塞繼續(xù)維持治療維持治療NSCLC第十八頁，共四十二頁。賽珍 VS 吉西他濱初治晚期非小細(xì)胞肺癌臨床研究研究一第十九頁，共四十二頁。臨

8、床研究單位及統(tǒng)計(jì)單位及入組情況負(fù)責(zé)單位中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院23例參加單位中國人民解放軍總醫(yī)院 30例 北京胸科醫(yī)院 28例 山東省腫瘤醫(yī)院 28例 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院 26例 福建省腫瘤醫(yī)院 21例 蚌埠醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院21例 天津市腫瘤醫(yī)院 16例 北京腫瘤醫(yī)院 12例 第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長海醫(yī)院 12例 中國人民解放軍南京軍區(qū)福州總醫(yī)院 11例 天津市人民醫(yī)院 7例 衛(wèi)生部北京醫(yī)院 7例 中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院 7例 南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院 5例 統(tǒng)計(jì)單位中國人民解放軍第二軍醫(yī)大學(xué)254例研究一第二十頁，共四十二頁。受試者254例隨機(jī)分組試驗(yàn)組128例培美曲塞500mg/m2,d1,順鉑7

9、5mg/m2，培美曲塞給藥后當(dāng)天給藥，每3周1次。對照組126例吉西他濱1000mg/m2,d1,8，順鉑75mg/m2，吉西他濱給藥后d1天給藥，每3周1次。病例入組及給藥方法注：兩組均合并給藥葉酸、 VitB12，和地塞米松。研究一第二十一頁，共四十二頁。非鱗癌試驗(yàn)組N=105對照組N=100總緩解率（）27.6216.00P值0.0318NSCLC試驗(yàn)組N=128對照組N=126 總緩解率（）25.2017.74 P值0.1242腺癌試驗(yàn)組N=94對照組N=88總緩解率（）29.7917.05P值0.0358賽珍與吉西他濱對NSCLC整體緩解率相當(dāng)對于非鱗型NSCLC主要是腺癌賽珍取得更

10、高的總緩解率賽珍 VS 吉西他濱 療效研究一第二十二頁，共四十二頁。賽珍血液毒性更低項(xiàng)目實(shí)驗(yàn)組(%)對照組(%)P值白細(xì)胞減少58.5974.60.0069血紅蛋白降低5066.670.0071血小板降低17.1946.830.0001脫發(fā)5.4715.080.0115嘔吐42.1942.860.914賽珍患者依從性更高 組別無劑量減少劑量減少合計(jì)劑量減少率（）P值試驗(yàn)組12531282.340.0003對照組1071912615.08賽珍 VS 吉西他濱 不良反響研究一第二十三頁，共四十二頁。2:1隨機(jī)使用以下一種方案誘導(dǎo)化療4周期后到達(dá)CR, PR, or SDJMEN：培美曲塞的換藥維持

11、(N=441)撫慰劑 + BSC*(d1, q21d)直至疾病進(jìn)展 (N=222) 吉西他濱+鉑類 紫杉醇+鉑類 多西他賽+鉑類培美曲塞500 mg/m2 +BSC* (d1, q21d)直至疾病進(jìn)展Ciuleanu T, et al. Lancet. 2022;374:1432-1440* 兩組患者均接受葉酸，維生素 B12和地塞米松預(yù)處理。研究二第二十四頁，共四十二頁。培美曲塞+ BSC(n=387)撫慰劑 + BSC(n=194)4.02.0中位生存期 (月)HR(95% CI)p-值0.60(0.49-0.73)0.0001JMEN：培美曲塞維持顯著延長PFS* 82名患者因?yàn)橛跋駥W(xué)數(shù)

12、據(jù)不充足而沒有參與獨(dú)立評審Induction (4 cycles)Ciuleanu T, et al. Lancet. 2022;374:1432-1440研究二第二十五頁，共四十二頁。JMEN對組織學(xué)類型的探討培美曲塞維持顯著延長非鱗癌的PFSCiuleanu T, et al. Lancet. 2022;374:1432-14401.00.90.80.7非鱗癌培美曲塞撫慰劑PFS(月)HRP值4.4 1.80.47 (0.37-0.6)0.00001培美曲塞 4.4 月鱗癌培美曲塞撫慰劑PFS(月)HRP值2.4 2.51.03 (0.77-1.5)0.896培美曲塞2.4 月?lián)嵛縿?.5

13、 月?lián)嵛縿?.8 月0.60.50.40.30.20.10.0Progression-free Probability0.60.50.40.30.20.10.01.00.90.80.7Time (months)Time (months)0369121518212403691215182124研究二第二十六頁，共四十二頁。Ciuleanu T, et al. Lancet. 2022;374:1432-1440JMEN：培美曲塞維持耐受性良好3/4級(jí)AEs (%)培美曲塞(n=441)安慰劑組(N=222)中性粒細(xì)胞減少30貧血31白細(xì)胞減少21乏力51食欲不振20感染10腹瀉10惡心11嘔吐1

14、0感覺神經(jīng)病變10粘膜炎/口腔炎10P0.05 for grade 3/4 rates of neutropenia and fatigue研究二第二十七頁，共四十二頁。研究的治療階段培美曲塞+順鉑一線治療(4個(gè)周期)患者入組條件:非鱗癌的NSCLC既往無肺癌的系統(tǒng)治療ECOG PS 0/121 to 42天* CR, PR, SD 培美曲塞單藥維持治療(直到 PD)500 mg/m2 培美曲塞+ BSC, d1, q21d2:1 隨機(jī)撫慰劑+ BSC, d1, q21d疾病進(jìn)展500 mg/m2 培美曲塞 +75 mg/m2 順鉑, d1, q21d PD2022 ASCOPARAMOUNT

15、：培美曲塞的同藥維持* 維持治療必須在第4周期誘導(dǎo)化療d1之后21-42天之內(nèi)開始Paz-Ares LG, et al. 2022ASCO, Abstract No: CRA7510 主要研究終點(diǎn)： PF 次要研究終點(diǎn)：OS、RR、EQ-5D、Aes等研究三第二十八頁，共四十二頁。研究者評估PFS (從誘導(dǎo)階段開始)Paz-Ares LG, et al. 2022ASCO, Abstract No: CRA75101.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.00369121518Patients at RiskPem + BSCPlacebo + BSCTime (Mont

16、hs)_N=359N=1803201571415159142454000Pem + BSCPlacebo + BSCPem: median = 6.90m (6.2-7.5)Placebo: median = 5.59m (5.5-6.0)Log Rank p0.00001Unadjusted HR : 0.59 (0.47-0.74)Survival Probability研究三第二十九頁，共四十二頁。Paz-Ares LG, et al. 2022ASCO, Abstract No: CRA7510研究者評估PFS (維持階段開始)0.60.50.40.30.20.10.00.70.90.

17、81.003691215Patients at RiskPem + BSCPlacebo + BSCTime (Months)N=359N=1801325257152754000_Survival ProbabilityPem + BSCPlacebo + BSCPem: median = 4.1m (3.2-4.6)Placebo: median = 2.8m (2.6-3.1)Log Rank P=0.00006Unadjusted HR : 0.62 (0.49-0.79)研究三第三十頁，共四十二頁。3/4級(jí)不良事件培美曲塞組N=359（%）安慰劑組N=180（%）疲勞*4.20.6貧血

18、*4.50.6中性粒細(xì)胞減少*3.60白細(xì)胞減少1.70厭食0.30惡心0.30感覺性神經(jīng)病0.30.6黏膜炎/口腔炎0.30ALT (SGPT)0.30*組間有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異 P 0.05Paz-Ares LG, et al. 2022ASCO, Abstract No: CRA7510CTCAEs 3/4 級(jí)藥物相關(guān)毒性(隨機(jī)后患者)研究三第三十一頁，共四十二頁。培美曲塞總結(jié) 培美曲塞是NCCN指南推薦用于治療NSCLC的 有效藥物； 臨床研究證實(shí)，培美曲塞在一線、二線以及維持治療NSCLC都取得了理想的療效，不良反響輕，平安性好,尤其是治療非鱗性NSCLC效果更突出。第三十二頁，共四十

19、二頁。賽珍在其他實(shí)體瘤方面的應(yīng)用惡性胸膜間皮瘤乳腺癌頭頸部腫瘤消化道腫瘤 泌尿系統(tǒng)腫瘤卵巢癌宮頸癌軟組織肉瘤第三十三頁，共四十二頁。培美曲塞單藥治療晚期乳腺癌AuthorPretreatment Dosagemg/m2FA/B12ORR(%)TTP(mos)Survival(mos)MilesEur J Cancer 200116 adjuvant12 metastatic5 both600q 21 dNo(n=38)28%5.113MartinAnn Oncol2003Anthracyclines-42 failures-30 refractory600q 21 dNo (n=77)21%3

20、.410.7MennelProc ASCO 2001Anthracyclines+ taxanes+ capecitabine500q 21 dYes(n=60)No(n=20)7.3%10%NRNR9.2 8.9GomezBr Ca Res Treat 2002Neoadjuvant500q 21 dYes (n=61)31%NRNRShaughnessey O ,Clin Breast Cancer ,200595%TXN/Cage/Anthr500q 21 dYes (n=80) 8%2.98.2Llombart-CussacClin Breast Cancer. 2006 100% A

21、nthr和TXN;500q 21 d50%(n=79)9%3.110.5第三十四頁，共四十二頁。培美曲塞聯(lián)合方案治療晚期乳腺癌AuthorPretreatment RegimenDosage mg/m2ORR(%)TTP(mos)Survival(mos)Paridaens RProc ASCO 2001,Phase132%的患者接受過化療Pemetrexed+Epirubicin400950 mg/m2d16080 mg/m2 d140%Dittich CProc ASCO 2003, Phase189%的患者接受過化療Pemetrexed+cyclophosphamide400900 mg/m2d1400600 mg/m2d123.7%Garin AProc ASCO 2005, Phase228