中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物 (2)講稿

1、關(guān)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物 (2)1第一張，PPT共八十四頁，創(chuàng)作于2022年6月2第二章 中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物Central Nervous System Drugs第二張，PPT共八十四頁，創(chuàng)作于2022年6月3第二章 中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物 Central Nervous System Drugs通過本章的學(xué)習(xí)，領(lǐng)會鎮(zhèn)靜催眠藥、抗癲癇藥、抗精神失常藥、抗抑郁藥、鎮(zhèn)痛藥、中樞興奮藥的發(fā)展和類型，掌握以上各類藥物的結(jié)構(gòu)特征、改造方法、構(gòu)效關(guān)系、作用機制、代表藥物的化學(xué)合成方法，熟練掌握代表藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)、代謝。 掌握代表異戊巴比妥、地西泮、卡馬西平、普羅加比、鹽酸氯丙嗪、氟哌啶醇、鹽酸氯丙嗪、氯氮

2、平、鹽酸丙咪嗪、鹽酸美沙酮、鹽酸氟西汀、噴他佐辛、鹽酸甲氯芬酯的合成和體內(nèi)代謝。 掌握代表藥物異戊巴比妥、地西泮、苯妥英鈉、普羅加比、鹽酸氯丙嗪、氟哌啶醇、鹽酸丙咪嗪、鹽酸嗎啡、鹽酸哌替啶、鹽酸美沙酮、噴他佐辛、咖啡因、吡拉西坦、鹽酸甲氯芬酯的化學(xué)結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)、作用機制。 第三張，PPT共八十四頁，創(chuàng)作于2022年6月4人體系統(tǒng)之一神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)系統(tǒng)中樞神經(jīng)外周神經(jīng)大腦脊髓第四張，PPT共八十四頁，創(chuàng)作于2022年6月5第五張，PPT共八十四頁，創(chuàng)作于2022年6月6中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物分類藥理作用 鎮(zhèn)靜催眠藥 抗癲癇藥 抗精神病藥 鎮(zhèn)痛藥 中樞興奮藥第六張，PPT共八十四頁，創(chuàng)作于2022年6月

3、7第一節(jié) 鎮(zhèn)靜催眠藥物 sedative-hypnotics鎮(zhèn)靜藥(sedatives)使中樞神經(jīng)受到輕微抑制，使患者平靜，安寧催眠藥(hypnotics)產(chǎn)生類似正常的睡眠，使患者思睡合稱鎮(zhèn)靜催眠藥第七張，PPT共八十四頁，創(chuàng)作于2022年6月8鎮(zhèn)靜催眠與劑量的關(guān)系苯巴比妥的用法鎮(zhèn)靜催眠麻醉口服口服肌注0.015-0.03g0.03-0.09g0.1-0.2g一日三次睡前服術(shù)前1/2-1小時小劑量鎮(zhèn)靜中等劑量催眠大劑量深度抑制（麻醉）過量死亡（自殺）第八張，PPT共八十四頁，創(chuàng)作于2022年6月9按化學(xué)結(jié)構(gòu)分類巴比妥類*苯二氮卓類*唑吡坦其它類第九張，PPT共八十四頁，創(chuàng)作于2022年6月1

4、0重點藥物的學(xué)習(xí)內(nèi)容1，結(jié)構(gòu)與命名2，發(fā)現(xiàn)3，合成4，理化性質(zhì)5，作用 和 代謝6，同類藥物7，構(gòu)效關(guān)系第十張，PPT共八十四頁，創(chuàng)作于2022年6月11一、巴比妥類(Barbiturates)1. 結(jié)構(gòu)2. 分類3. 代表物異戊巴比妥第十一張，PPT共八十四頁，創(chuàng)作于2022年6月121. 結(jié)構(gòu)：R, R1, R2: alkyl or aryl； XO or S巴比妥酸及其互變異構(gòu)現(xiàn)象第十二張，PPT共八十四頁，創(chuàng)作于2022年6月13結(jié)構(gòu)式的寫法：1 丙二酸+脲 （尿素）丙二酰脲，即巴比妥酸。2 掌握編號的要點，注意5位的取代基。第十三張，PPT共八十四頁，創(chuàng)作于2022年6月142).

5、巴比妥類藥物的分類（1）名稱 R1 R2 R3 X 作用時間 用途 巴比妥 Barbital C2H5 C2H5 H O 長效 4-12h 鎮(zhèn)靜、催眠、抗癲癇 苯巴比妥Phenobarbital C2H5 C6H5 H O 長效 4-12h 鎮(zhèn)靜、催眠、抗癲癇 第十四張，PPT共八十四頁，創(chuàng)作于2022年6月152). 巴比妥類藥物的分類（2）名稱 R1 R2 R3 X作用時間 用途 異戊巴比妥Amobarbital C2H5 CH2CH2CH(CH3)2 H O中效 2-8h 鎮(zhèn)靜、催眠、麻醉前給藥 環(huán)己巴比妥Cyclobarbital C2H5 H O中效 2-8h 鎮(zhèn)靜、催眠 第十五張，

6、PPT共八十四頁，創(chuàng)作于2022年6月162). 巴比妥類藥物的分類（3）名稱 R1 R2 R3 X 作用時間 用途 司可巴比妥Secobarbital CH2CH=CH2 H O 短效 1-4h 催眠、麻醉前給藥 戊巴比妥Pentobarbital C2H5 H O 短效 2-4h 催眠、麻醉前給藥 第十六張，PPT共八十四頁，創(chuàng)作于2022年6月172). 巴比妥類藥物的分類（4）名稱 R1 R2 R3 X 作用時間 用途 海索比妥Hexobarbital CH3 CH3 O 超短效 1h 催眠、靜脈麻醉藥 硫噴妥鈉 Thiopental sodium C2H5 （H） -S-Na 超短效

7、 0.75h 催眠、靜脈麻醉藥 第十七張，PPT共八十四頁，創(chuàng)作于2022年6月18發(fā)現(xiàn)巴比妥 1903年苯巴比妥 1912年 用于臨床2500種巴比妥類化合物被合成和研究約50種在市面上銷售第十八張，PPT共八十四頁，創(chuàng)作于2022年6月193. 代表物異戊巴比妥（Amobabital） 結(jié)構(gòu)、名稱 理化性質(zhì)性質(zhì)、鑒別等 體內(nèi)代謝 構(gòu)效關(guān)系 藥物合成 作用機理第十九張，PPT共八十四頁，創(chuàng)作于2022年6月20異戊巴比妥（Amobabital）5-乙基-5-(3-甲基丁基)-2,4,6(1H,3H,5H)-嘧啶三酮5-Ethyl-5-(3-methylbutyl)-2,4,6(1H,3H,5

8、H)-pyrimidinetrione135第二十張，PPT共八十四頁，創(chuàng)作于2022年6月21A 理化性質(zhì)白色有光澤的結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，無臭，味苦，M.p.155空氣中穩(wěn)定，難溶于水，能溶于乙醚、乙醇，在氯仿中易溶化學(xué)性質(zhì)：弱酸性，水解反應(yīng)，鑒定第二十一張，PPT共八十四頁，創(chuàng)作于2022年6月22弱酸性 pKa7.8白色顆?；蚍勰瑹o臭，味苦鈉鹽 易溶于水， 注射用藥（注射液）粉末密封于安瓿瓶中水溶液，堿性（10% pH 9.5 ），易水解第二十二張，PPT共八十四頁，創(chuàng)作于2022年6月23異戊巴比妥鈉與酸反應(yīng)水溶液 與酸性藥物接觸或吸收 CO2， 析出沉淀 H2CO3 pKa 3.9，

9、6.35異戊巴比妥 pKa 7.9 第二十三張，PPT共八十四頁，創(chuàng)作于2022年6月24水解第二十四張，PPT共八十四頁，創(chuàng)作于2022年6月25水解速度與溫度水解速度與溫度有關(guān) 10%溶液于35貯存時，在一個月內(nèi)分解達22% 如于1貯存，二個月基本無變化第二十五張，PPT共八十四頁，創(chuàng)作于2022年6月26銀鹽鑒別反應(yīng)白色沉淀第二十六張，PPT共八十四頁，創(chuàng)作于2022年6月27與吡啶硫酸銅的反應(yīng)紫藍色的配合物含硫巴比妥：顯綠色第二十七張，PPT共八十四頁，創(chuàng)作于2022年6月28B、體內(nèi)代謝代謝主要發(fā)生在肝臟中。代謝途徑有：C-5位取代基的氧化：最主要的途徑。脂肪烴類，可氧化為醇、酮、羧

10、酸； 芳基往往在對位上氧化為酚羥基，有時先環(huán)氧化，再開環(huán)成二醇。 N-脫烴基：重要途徑，在肝微粒體細胞酶體系中，先在烴上脫氫再氧化。 有S的脫S：含S巴比妥類的共同反應(yīng)，直接氧化脫S，O取代S。 裂環(huán)：在1-6開環(huán)形成酰酯，還可以1-2開環(huán)形成酰胺類，再進入體內(nèi)代謝循環(huán)，排出體外。 代謝難易作用時間長短第二十八張，PPT共八十四頁，創(chuàng)作于2022年6月29C、構(gòu)效關(guān)系第二十九張，PPT共八十四頁，創(chuàng)作于2022年6月30構(gòu)效關(guān)系5,5-雙取代有效5-位可以是烷基、烯基或芳香基C2上的氧被硫取代N1上可以引入一個甲基第三十張，PPT共八十四頁，創(chuàng)作于2022年6月31 巴比妥藥物的構(gòu)效關(guān)系巴比妥

11、酸無鎮(zhèn)靜催眠作用 當(dāng)5位的兩個氫被取代后才呈現(xiàn)活性 第三十一張，PPT共八十四頁，創(chuàng)作于2022年6月32巴比妥藥物的構(gòu)效關(guān)系5位基團取代 成不同的巴比妥類藥物作用強弱和快慢-藥物的理化性質(zhì)作用時間長短-藥物的體內(nèi)代謝速度 第三十二張，PPT共八十四頁，創(chuàng)作于2022年6月33構(gòu)效關(guān)系（1）、解離常數(shù)（2）、脂水分配系數(shù)（3）、體內(nèi)的代謝過程第三十三張，PPT共八十四頁，創(chuàng)作于2022年6月34藥物的分子和離子形式應(yīng)有適當(dāng)?shù)慕怆x度 分子形式透過生物膜 離子形式產(chǎn)生作用第三十四張，PPT共八十四頁，創(chuàng)作于2022年6月35解離度與藥效的關(guān)系影響 進入腦內(nèi)藥物的量影響 鎮(zhèn)靜、催眠作用的強弱和作用的

12、快慢 在生理pH7.4的條件下體內(nèi)解離度第三十五張，PPT共八十四頁，創(chuàng)作于2022年6月36巴比妥類的pKa與解離率 pKa 未解離 %巴比妥酸 4.12 0.05苯巴比妥酸 3.75 0.02苯巴比妥 7.40 50丙烯巴比妥 7.7 66.61異戊巴比妥 7.9 75.97戊巴比妥 8.0 79.92己瑣巴比妥 8.4 90.91 第三十六張，PPT共八十四頁，創(chuàng)作于2022年6月37巴比妥酸無活性巴比妥酸和5-苯基巴比妥酸幾乎不能透過細胞膜和血腦屏障 進入腦內(nèi)的藥量極微 無鎮(zhèn)靜、催眠作用 pKa 未解離百分率巴比妥酸 4.12 0.05苯巴比妥酸 3.75 0.02第三十七張，PPT共

13、八十四頁，創(chuàng)作于2022年6月38巴比妥酸易解離的解釋第三十八張，PPT共八十四頁，創(chuàng)作于2022年6月39藥物應(yīng)有合適的解離度分子態(tài)易于吸收及進入中樞發(fā)揮作用Phenobarbital、Hexobarbital未解離的分子分別為50%和90.91% Hexobarbital 的作用比Phenobarbital快 第三十九張，PPT共八十四頁，創(chuàng)作于2022年6月40作用與脂水分配系數(shù)的關(guān)系一定的脂水分配系數(shù) 保證藥物既能在體液中轉(zhuǎn)運，又能透過血腦屏障到達作用部位 溶于水 在體液中轉(zhuǎn)運 溶于脂 透過細胞膜 第四十張，PPT共八十四頁，創(chuàng)作于2022年6月41脂水分配系數(shù)脂溶性和水溶性的相對大小

14、 化合物在互不混溶的非水相和水相中分配平衡后P = C0/Cw非水相常用正辛醇第四十一張，PPT共八十四頁，創(chuàng)作于2022年6月42脂水分配系數(shù)與吸收第四十二張，PPT共八十四頁，創(chuàng)作于2022年6月435位雙取代基的總碳數(shù)總碳數(shù)以4-8為最好 使脂水分配系數(shù)保持一定比值 具有良好的鎮(zhèn)靜催眠作用第四十三張，PPT共八十四頁，創(chuàng)作于2022年6月44起效快的結(jié)構(gòu)特點碳數(shù)超過8，具有驚厥作用 在酰亞胺氮引入甲基，也可降低酸性和增加脂溶性 如Hexobarbital(環(huán)己烯巴比妥) pKa為7.4，在生理pH值時，大約有90.91%未解離，因此起效快。若在2個氮原子上都引入甲基，則產(chǎn)生驚厥作用。第四

15、十四張，PPT共八十四頁，創(chuàng)作于2022年6月45Thiopental Sodium將C-2上的氧以硫代替，脂溶性增加 Thiopental Sodium，起效快 針尖麻醉第四十五張，PPT共八十四頁，創(chuàng)作于2022年6月46代謝與藥物持續(xù)作用時間易代謝 藥物作用時間短 不易代謝 藥物作用時間長第四十六張，PPT共八十四頁，創(chuàng)作于2022年6月47不易氧化可長效5位取代基的氧化巴比妥類藥物代謝的主要途徑 飽和直鏈烷烴或芳烴時，作用時間長由于不易被氧化而重吸收 第四十七張，PPT共八十四頁，創(chuàng)作于2022年6月48短效巴比妥的結(jié)構(gòu)特點5位取代基為支鏈 或不飽和 時，代謝迅速，主要以代謝產(chǎn)物形式排

16、出體外 鎮(zhèn)靜、催眠作用時間短 第四十八張，PPT共八十四頁，創(chuàng)作于2022年6月49D 藥物合成反向合成法典型反應(yīng)法第四十九張，PPT共八十四頁，創(chuàng)作于2022年6月50異戊巴比妥的合成第五十張，PPT共八十四頁，創(chuàng)作于2022年6月51巴比妥類藥物的合成通法丙二酸二乙酯的合成方法苯巴比妥的合成有什么不同？第五十一張，PPT共八十四頁，創(chuàng)作于2022年6月52E、作用機理覺醒狀態(tài)：腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激活系統(tǒng)向大腦皮層輸入沖動，維持大腦皮層興奮作用于 網(wǎng)狀興奮系統(tǒng)的突觸傳遞過程，通過抑制上行激活系統(tǒng)的功能使大腦皮層細胞興奮性下降 產(chǎn)生鎮(zhèn)靜催眠及抗驚厥作用缺 點：成癮性，肝臟毒性第五十二張，PPT共

17、八十四頁，創(chuàng)作于2022年6月53臨床應(yīng)用長時間催眠藥 治療癲癇大發(fā)作 第五十三張，PPT共八十四頁，創(chuàng)作于2022年6月54第五十四張，PPT共八十四頁，創(chuàng)作于2022年6月55二、苯二氮 類藥物苯并氮雜卓類：具有中樞抑制作用的藥物 1，4-苯二氮 類作用最強。 副作用較巴比妥類小，在臨床應(yīng)用上已成為鎮(zhèn)靜、催眠、抗焦慮的首選藥物，但久用也有成癮性。第五十五張，PPT共八十四頁，創(chuàng)作于2022年6月56基本結(jié)構(gòu)卓 氮雜卓 苯并氮雜卓 苯并二氮雜卓 1，4-苯并二氮雜卓第五十六張，PPT共八十四頁，創(chuàng)作于2022年6月57脒氯氮卓ChlordiazepoxideChlordiazepoxide（

18、Librium），第一個臨床治療神經(jīng)官能癥如緊張、焦慮和失眠的藥物第五十七張，PPT共八十四頁，創(chuàng)作于2022年6月58地西泮Diazepam基本結(jié)構(gòu)：1-甲基-5-苯基-7-氯-1,3-二氫-2H-1,4-苯并二氮雜卓-2-酮7-Chloro-1,3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepine-2-one安定地西泮：R1CH3，R4Cl， R2R3H第五十八張，PPT共八十四頁，創(chuàng)作于2022年6月59 雜環(huán)母核含有最大數(shù)目的非累積雙鍵后，還有飽和的原子存在，并且可能出現(xiàn)的位置不止一處，那么就要用標(biāo)氫的方式加以命名，用斜體大寫的H標(biāo)明。什么

19、是“標(biāo)示氫”？（3個要點）標(biāo)氫的命名，1）用來區(qū)別不同的異構(gòu)體； 2）給出主要功能基的位置。第五十九張，PPT共八十四頁，創(chuàng)作于2022年6月601,2-二氫-3H-2,3-二氫-1H- 1,4-苯并二氮雜卓1,3-二氫-2H-第六十張，PPT共八十四頁，創(chuàng)作于2022年6月613H- or 1H-1,4-Benzodiazepine第六十一張，PPT共八十四頁，創(chuàng)作于2022年6月62 苯并二氮雜卓類西泮類：地西泮、氟地西泮（a）、氟托西泮（b）、硝西泮（c）、氯硝西泮（d）、奧沙西泮（e） 第六十二張，PPT共八十四頁，創(chuàng)作于2022年6月63R1 R2 R3 R4第六十三張，PPT共八十

20、四頁，創(chuàng)作于2022年6月64A、理化性質(zhì)：白色或類白色的結(jié)晶粉末，無臭，味微苦。易溶于丙酮、氯仿，在乙醇中溶解、在水中幾乎不溶。Mp.130140，pKa3.4。 第六十四張，PPT共八十四頁，創(chuàng)作于2022年6月65化學(xué)性質(zhì)易水解，兩種方式，4,5位可逆書P18有錯誤第六十五張，PPT共八十四頁，創(chuàng)作于2022年6月66B、構(gòu)效關(guān)系第六十六張，PPT共八十四頁，創(chuàng)作于2022年6月67C、作用與應(yīng)用 大腦皮層的苯二氮卓受體，作用后激動氯離子通道，導(dǎo)致鎮(zhèn)靜、催眠、抗焦慮、抗驚厥和中樞性肌肉松弛 治療神經(jīng)官能癥 臨床用于治療失眠，尤其對焦慮性失眠療效極佳；也用于抗癲癇和抗驚厥。第六十七張，PP

21、T共八十四頁，創(chuàng)作于2022年6月68D、體內(nèi)代謝第六十八張，PPT共八十四頁，創(chuàng)作于2022年6月69E、發(fā)展及結(jié)構(gòu)改造： 可供改造的部位主要有：1,2,3,5,7-位。硝西泮劑量小，無成癮性，有抗癲癇活性4,5-位駢入四氫噁唑環(huán)，如:美沙唑侖，這是一類前藥（Pro-drug）。含氧噁唑環(huán)在代謝過程中除去后發(fā)揮藥效，是一作用較強的安定藥1,2-位駢入咪唑環(huán)（或稱為三唑環(huán)），受體的親和力及代謝的穩(wěn)定性增強，如:三唑侖，阿普唑侖，艾司唑侖等第六十九張，PPT共八十四頁，創(chuàng)作于2022年6月70E. 苯二氮卓類藥物的發(fā)展及結(jié)構(gòu)類型（1） 1960年代以來發(fā)展起來的，具有鎮(zhèn)靜、催眠、抗焦慮、中樞性肌

22、肉松弛、抗驚厥等作用。 具有由一個苯環(huán)和一 個七元亞胺內(nèi)酰胺環(huán) 拼合而成的苯二氮卓 母核。第七十張，PPT共八十四頁，創(chuàng)作于2022年6月71E. 苯二氮卓類藥物的發(fā)展及結(jié)構(gòu)類型（2） 氯氮卓Chlordiazepoxide（又名利眠寧Librium）是本類中第一個用于臨床的藥物，副作用小 經(jīng)構(gòu)效關(guān)系研究，得到地西泮Diazepam（又名安定Valium），及一系列同型藥物第七十一張，PPT共八十四頁，創(chuàng)作于2022年6月72R1R2R3R4XNamesCH3HHClO地西泮HHHNO2O硝西泮HHClNO2O氯硝西泮(CH2)2N(C2H5)2HFClO氟西泮CH3HFClO氟地西泮 CH2

23、 HFClO氟托西泮HOHHClO奧沙西泮CH3OHHClO替馬西泮HOHClClO勞拉西泮CH2CF3HFClS夸西泮第七十二張，PPT共八十四頁，創(chuàng)作于2022年6月73E. 苯二氮卓類藥物的發(fā)展及結(jié)構(gòu)類型（3） 在1, 2位上拼合三唑環(huán)，增加代謝穩(wěn)定性及與受體親合力，作用增強R1R2NamesHH艾司唑侖EstazolamCH3H阿普唑侖AlprazolamCH3Cl三唑侖Triazolam第七十三張，PPT共八十四頁，創(chuàng)作于2022年6月74E. 苯二氮卓類藥物的發(fā)展及結(jié)構(gòu)類型（4） 以噻吩代替苯環(huán)，保留安定作用RNamesC2H5依替唑侖EtizolamBr溴替唑侖Brotizolam第七十四張，PPT共八十四頁，創(chuàng)作于2022年6月75E. 苯二氮卓類藥物的發(fā)展及結(jié)構(gòu)類型（5） 在1, 2位上拼合