2022年mRNA行業(yè)發(fā)展現(xiàn)狀及產(chǎn)品布局分析

1、2022年mRNA行業(yè)發(fā)展現(xiàn)狀及產(chǎn)品布局分析1.mRNA 疫苗關(guān)鍵原料供應(yīng)1.1 疫苗概述美國約翰霍普金斯大學(xué)新冠疫情統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，截至 2022 年 5 月，全球累計(jì)新冠確診病例超過 5 億 例。許多研究都指出，全程接種疫苗能夠有效降低人群的感染率和死亡風(fēng)險(xiǎn)。在疫情防控需求的驅(qū) 動(dòng)下，各國都開啟了新冠疫苗研發(fā)項(xiàng)目，通過緊急使用授權(quán)或有條件上市等方式，加速疫苗產(chǎn)品的 研發(fā)進(jìn)程。核酸疫苗是一類創(chuàng)新技術(shù)，能夠誘導(dǎo)更強(qiáng)的免疫反應(yīng)，具備更高的安全性，能夠快速大批量生產(chǎn)， GMP 生產(chǎn)成本低廉，能夠大范圍推廣使用，缺點(diǎn)是技術(shù)難度較高，且疫苗對(duì)運(yùn)輸儲(chǔ)存條件要求苛刻。從市面上主流新冠疫苗的 III 期臨床試

2、驗(yàn)數(shù)據(jù)對(duì)比來看，不同技術(shù)路徑生產(chǎn)出的疫苗品種表現(xiàn)出了其 對(duì)應(yīng)開發(fā)技術(shù)的特點(diǎn)。Pfizer-BioNTech 和 Moderna 生產(chǎn)的兩款 mRNA 疫苗有效率均超過 90%以上，接 種兩劑后重癥保護(hù)率均能夠達(dá)到 100%。由于人群中存在一定比例的腺病毒預(yù)存免疫，腺病毒載體疫 苗的接種有效率顯著低于 mRNA 疫苗，對(duì)于重癥患者的保護(hù)率無法達(dá)到 100%，且 2022 年 4 月 23 日 出現(xiàn)的可能與腺病毒有關(guān)的不明肝炎蔓延至 12 個(gè)國家，恐慌情緒進(jìn)一步加劇了消費(fèi)者對(duì)腺病毒載體 疫苗安全性的擔(dān)憂。滅活疫苗的主要代表是國內(nèi)廠商生產(chǎn)的兩款新冠滅活疫苗，從臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)上 來看，科興疫苗療效略好于

3、國藥疫苗，但兩者整體有效率未超過 80%，遠(yuǎn)低于 mRNA 疫苗的 95%有效 率。重組蛋白疫苗有效率較為理想，達(dá)到了 89%，且在接種兩劑后重癥保護(hù)率與住院治療有效率均 達(dá)到了 100%。mRNA 疫苗相較于傳統(tǒng)疫苗具備許多優(yōu)勢(shì)，例如免疫原性高、有效率高、安全性強(qiáng)、生產(chǎn)成本低和響 應(yīng)速度快等特點(diǎn)，由于 mRNA 化學(xué)結(jié)構(gòu)相似，生產(chǎn)和純化與抗原本身無關(guān)，同一條 mRNA 疫苗的生 產(chǎn)線很容易被改造成符合 EMA 或 FDA 標(biāo)準(zhǔn)的不同抗原疫苗的生產(chǎn)線，因此，在應(yīng)對(duì)當(dāng)下新冠肺炎病 毒不斷快速變異的局面時(shí)，mRNA 疫苗能夠在短時(shí)間內(nèi)完成研究與生產(chǎn)，快速提供對(duì)應(yīng)變異毒株的疫 苗，已成為市面上主流的

4、新冠疫苗。短期來看，新冠肺炎在世界范圍內(nèi)持續(xù)發(fā)酵，變異毒株感染力不斷增強(qiáng)，接種疫苗仍然是人類對(duì)抗 新冠病毒的最有效方法之一。mRNA 疫苗憑借其技術(shù)優(yōu)勢(shì)，能夠通過變換 mRNA 分子，快速制造出能 夠針對(duì)新型變異毒株的疫苗，從眾多疫苗中脫穎而出，成為眾多疫苗廠商重點(diǎn)布局對(duì)象。未來 mRNA 疫苗或?qū)⒊蔀樽钪髁鞯男鹿谝呙?，市?chǎng)空間廣闊，上游原料市場(chǎng)空間可期。長(zhǎng)期來看，mRNA 技術(shù)應(yīng) 用領(lǐng)域十分廣泛，除新冠疫苗應(yīng)用外，還可用于常規(guī)疫苗、蛋白替換療法、腫瘤免疫療法等領(lǐng)域。 同時(shí)在本次新冠疫情的催化下，mRNA 技術(shù)逐步成熟，其安全性也得到了世界范圍內(nèi)的進(jìn)一步驗(yàn)證。 mRNA 療法前景十分廣闊，在未

5、來或?qū)碛休^大增量市場(chǎng)。1.2 mRNA 關(guān)鍵結(jié)構(gòu)：5端帽子mRNA 在注射后容易被核糖核酸酶（RNase）快速降解，半衰期通常較短，這種特性嚴(yán)重影響了 mRNA 在細(xì)胞內(nèi)的穩(wěn)定翻譯過程，使得疫苗效力存在降低的可能性。為解決這個(gè)問題，科學(xué)界的普遍觀點(diǎn) 是通過優(yōu)化 mRNA 的調(diào)控區(qū)域來實(shí)現(xiàn)：5 端帽、3端 Poly-A 尾和非翻譯區(qū)域（UTRs）。通常的做法是 利用 RNA 工程對(duì) mRNA 進(jìn)行改造。mRNA 經(jīng)體外轉(zhuǎn)錄（IVT）后，在其 5 端修飾形成一個(gè)特殊的“帽子”結(jié)構(gòu)（m7Gppp5N），此結(jié)構(gòu)與 mRNA 的穩(wěn)定性、轉(zhuǎn)運(yùn)（出核）和翻譯緊密相關(guān)，是疫苗用 mRNA 的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)，“加帽

6、”環(huán)節(jié)也是核心 技術(shù)環(huán)節(jié)之一。3端 Poly-A 尾部也參與調(diào)節(jié) mRNA 的穩(wěn)定性，其長(zhǎng)度的縮短或去除會(huì)導(dǎo)致 mRNA 降解， Poly-A 尾的構(gòu)建通?？梢栽?DNA 模板設(shè)計(jì)環(huán)節(jié)中完成，當(dāng) DNA 轉(zhuǎn)錄完成，轉(zhuǎn)錄出的 mRNA 會(huì)天然地 帶有設(shè)計(jì)長(zhǎng)度的 Poly-A 尾。UTRs 是 mRNA 的一部分，位于 mRNA 編碼區(qū)的兩側(cè)，可以調(diào)節(jié) mRNA 的 穩(wěn)定性。除上述方法以外，還可以通過選擇編碼區(qū)中的“頻繁密碼子”的方式來優(yōu)化編碼區(qū)密碼子，以 此增加 mRNA 穩(wěn)定性，即 GC（鳥嘌呤-胞嘧啶）含量最大化。mRNA 疫苗生產(chǎn)流程主要包括 6 個(gè)核心步驟：序列設(shè)計(jì)、體外轉(zhuǎn)錄、分離純化、

7、脂質(zhì)體包裹、透析過 濾和封裝。（1）一旦病原體的基因組被成功測(cè)序，靶抗原的序列就被設(shè)計(jì)并插入到質(zhì)粒 DNA 構(gòu)建體 中；（2）質(zhì)粒 DNA 經(jīng)過 DNA 限制性核酸內(nèi)切酶切割后，變成線性化模板，在 T7 RNA 聚合酶的催化 下，核糖核苷酸被轉(zhuǎn)錄成 mRNA，同時(shí)在加帽酶的作用下（一步法）進(jìn)行 RNA 修飾，在 5 端加上帽 子（3）修飾后的 mRNA 通過高效液相色譜（HPLC）、離子對(duì)反向色譜純化，以去除污染物和反應(yīng)物； （4）純化后的 mRNA 與脂質(zhì)在微流控芯片中混合，自組裝形成脂質(zhì)體顆粒，mRNA 被包裹在脂質(zhì)體 內(nèi)部；（5）透析或過濾脂質(zhì)體顆粒溶液，除去未包裹的 mRNA、非水溶劑

8、和細(xì)菌；（6）將過濾后的 溶液儲(chǔ)存封裝進(jìn)無菌小瓶中，完成 mRNA 疫苗的生產(chǎn)。共轉(zhuǎn)錄加帽具體為：在體外轉(zhuǎn)錄過程中，加入 Cap analog（RNA 帽類似物），帽類似物會(huì)與鳥嘌呤（GTP） 相互競(jìng)爭(zhēng)，從而為 mRNA 的 5 端加帽。共轉(zhuǎn)錄加帽技術(shù)一共發(fā)展了三代，第一代 mCap 技術(shù)利用 m7GpppG 帽子類似物為 RNA 加帽，效率較低僅有 40%成功率，且加帽方向容易出錯(cuò)，目前已經(jīng)基本 已被淘汰。第二代共轉(zhuǎn)錄加帽技術(shù)采用抗反向帽類似物（ARCA）進(jìn)行加帽，加帽率提升至 70%以上， 并且解決了加帽方向的錯(cuò)誤的問題，但由于類似物基本結(jié)構(gòu)仍然 Cap0，RNA 轉(zhuǎn)錄效率未得到實(shí)質(zhì)性 改

9、善。第三代共轉(zhuǎn)錄加帽技術(shù)為 TriLink 公司開發(fā)的 CleanCap 技術(shù)，在 ARCA 的基礎(chǔ)上增加了一個(gè)核 苷酸，產(chǎn)物結(jié)構(gòu)改變?yōu)?Cap1，提高了 RNA 轉(zhuǎn)錄效率以及加帽率。轉(zhuǎn)錄后加帽具體為：在 mRNA 體外轉(zhuǎn)錄完成后，在合適濃度的 S-腺苷甲硫氨酸(SAM)，鳥苷三磷酸(GTP) 等條件存在下，利用牛痘病毒加帽酶（VCC）在二次酶促反應(yīng)中，將帽子結(jié)構(gòu)加到 mRNA 的 5 端。 因?yàn)檫@個(gè)過程是酶促反應(yīng)，加帽成功可接近 100%，并且保證帽子結(jié)構(gòu)的方向正確。但由于整個(gè)過程 存在兩步酶促反應(yīng)，整體速率不如共轉(zhuǎn)錄加帽子方法。mRNA 療法/疫苗中 mRNA 分子 5 端的“帽子”結(jié)構(gòu)十

10、分重要，它與 mRNA 的穩(wěn)定性、轉(zhuǎn)運(yùn)（出核）和 翻譯緊密相關(guān)，疫苗的效力、半衰期等都受該“帽子”影響，所以“加帽”環(huán)節(jié)是 mRNA 疫苗生產(chǎn)核心技 術(shù)環(huán)節(jié)之一。“加帽”環(huán)節(jié)所涉及到的加帽類似物和加帽酶是 mRNA 療法/疫苗產(chǎn)業(yè)鏈中核心原料，其 市場(chǎng)在整個(gè)產(chǎn)業(yè)鏈占有重要地位。1.3mRNA 疫苗上游產(chǎn)業(yè)鏈參與者根據(jù)生產(chǎn)流程，mRNA 疫苗上游產(chǎn)業(yè)鏈可以分為三個(gè)主要環(huán)節(jié)：質(zhì)粒模板生產(chǎn)環(huán)節(jié)、mRNA 原液生產(chǎn) 環(huán)節(jié)和包封制劑環(huán)節(jié)。 mRNA 原液生產(chǎn)環(huán)節(jié)中競(jìng)爭(zhēng)較為激烈，參與企業(yè)眾多。共轉(zhuǎn)錄加帽技術(shù)基本被國外企業(yè)壟斷，涉及到 的原材料如 PCR 直接轉(zhuǎn)錄酶、加帽類似物等原材料市場(chǎng)被 Merck 和

11、 Trilink 公司掌控。而轉(zhuǎn)錄后加帽技 術(shù)則被中國企業(yè)逐步攻克，國內(nèi)產(chǎn)業(yè)鏈供應(yīng)日漸完善，國產(chǎn)化程度也不斷提高。附加值最高的 RNA 聚合酶、加帽酶原材料細(xì)分市場(chǎng)中，諾唯贊、瀚海新酶和近岸蛋白是有力競(jìng)爭(zhēng)者。1.4mRNA 疫苗生產(chǎn)生物試劑原材料成本構(gòu)成情況根據(jù)輝瑞披露的 BNT162b2 新冠疫苗的成本構(gòu)成情況來看，mRNA 疫苗原材料主要成本由 RNA 聚合酶 （43.44%）、帽類似物/加帽酶（37.33%）和可電離陽離子磷脂（11.94%）構(gòu)成。 RNA 轉(zhuǎn)錄涉及到的酶方面國內(nèi)已有較為完善的產(chǎn)業(yè)鏈，諾唯贊、金斯瑞、瀚海新酶等企業(yè)均能夠提 供包括 T7 RNA 轉(zhuǎn)錄酶在內(nèi)的供 mRNA

12、轉(zhuǎn)錄的完整試劑產(chǎn)品。RNA 聚合酶在 mRNA 原材料成本中占比 最大，市場(chǎng)份額最高，隨著國內(nèi)企 4 業(yè)技術(shù)的進(jìn)步和產(chǎn)能的擴(kuò)大，這部分市場(chǎng)將被國內(nèi)企業(yè)性價(jià)比 更高的酶產(chǎn)品進(jìn)一步占據(jù)。同時(shí)隨著 mRNA 應(yīng)用領(lǐng)域不斷地?cái)U(kuò)大，RNA 聚合酶原材料市場(chǎng)份額將得 到進(jìn)一步擴(kuò)大，國內(nèi)企業(yè)仍具有較大的增長(zhǎng)空間。在 RNA 修飾環(huán)節(jié)中，帽子類似物的市場(chǎng)主要被國外企業(yè) AmpTec（Merk 收購）掌控，使用帽子類似物 對(duì) mRNA 實(shí)現(xiàn)一步加 4 帽，加帽整體效率較高，但存在技術(shù)難度高、專利壁壘高等難點(diǎn)，國內(nèi)企業(yè) 仍需進(jìn)一步突破。相對(duì)應(yīng)地使用牛痘病毒加帽酶進(jìn)行加帽是另一種加帽替代方法。牛痘加帽法是一 個(gè)兩步

13、過程，第一步先轉(zhuǎn)錄出 mRNA，第二步使用加帽酶進(jìn)行催化反應(yīng)，使帽子連接在 mRNA 的 5 端。雖然整體反應(yīng)速率受限于 mRNA 的轉(zhuǎn)錄速度，但由于是酶催化反應(yīng)，加帽成功率接近 100%，整 體效率也比較高。這個(gè)過程中涉及到的關(guān)鍵核心原材料是牛痘病毒加帽酶。目前國內(nèi)諾唯贊、近岸 蛋白、瀚海新酶等企業(yè)已有對(duì)應(yīng)加帽酶產(chǎn)品提供。1.5 mRNA 上游原材料細(xì)分市場(chǎng)規(guī)模Moderna 2021 年的財(cái)務(wù)報(bào)告顯示該公司生產(chǎn)銷售 mRNA 疫苗的毛利率達(dá)到了 85.19%。再結(jié)合我們與業(yè) 界專家的座談交流，我們這里按 mRNA 原材料占整個(gè) mRNA 疫苗產(chǎn)業(yè)鏈?zhǔn)袌?chǎng)規(guī)模的 18%計(jì)算。根據(jù) Wen Xi

14、e 等學(xué)者的預(yù)測(cè)，2021 年 mRNA 疫苗市場(chǎng)規(guī)模價(jià)值約為 500 億美元，mRNA 成本按 18%計(jì)算， 可測(cè)算出 2021 年全球 mRNA 疫苗上游原材料市場(chǎng)規(guī)模約為 90 億美元。根據(jù)輝瑞公司披露的 BNT162b2 疫苗成本構(gòu)成情況，RNA 聚合酶、RNA 帽類似物/加帽酶和 LNPs 顆粒 三種原材料是生產(chǎn) mRNA 疫苗中最重要的成本構(gòu)成部分，各自成本占比分別達(dá)到了 43.44%，37.11% 和 11.94%。 基于前文論述，2021 年 mRNA 上游原材料市場(chǎng)規(guī)模按 90 億美元測(cè)算，RNA 聚合酶，RNA 帽類似物/ 加帽酶和 LNPs 的成本占比分別為 43.44%

15、，37.11%和 11.94%，可以測(cè)算出上述原材料各自細(xì)分市場(chǎng)規(guī) 模為 39.10、33.40 和 17.46 億美元。在質(zhì)粒生產(chǎn)、mRNA 轉(zhuǎn)錄和 mRNA 修飾等環(huán)節(jié)中，國內(nèi)擁有較為完善的供應(yīng)鏈，諾唯贊、近岸蛋白、 瀚海新酶以及金斯瑞等企業(yè)都能提供較為全面的生物試劑原材料，這部分原材料全球市場(chǎng)規(guī)模合計(jì) 可達(dá)約 75 億美元，國內(nèi)廠商對(duì)應(yīng)業(yè)務(wù)仍有較大增長(zhǎng)空間。目前，我國 mRNA 療法領(lǐng)域尚處于初期發(fā)展階段，行業(yè)集中度較低。根據(jù) Frost & Sullivan 數(shù)據(jù)，2021 年國內(nèi) mRNA 療法-酶原料市場(chǎng)中，境外供應(yīng)商賽默飛世爾（Thermo Fisher）和 New Englan

16、d Biolabs 分 別占據(jù) 40%和 10%的市場(chǎng)份額。本土企業(yè)中，近岸蛋白處于市場(chǎng)領(lǐng)先地位，2021 年度已占據(jù)國內(nèi)市 場(chǎng) 39.8%的市場(chǎng)份額，在國內(nèi)廠商中排名第一。目前諾唯贊在 mRNA 療法酶原料市場(chǎng)上占有份額較小， 分析原因可能主要在于 mRNA 療法屬于近年來的新興技術(shù)，此前公司尚未存在業(yè)務(wù)布局，同時(shí) mRNA 疫苗中下游用戶黏度較高，短時(shí)間內(nèi)難以改變市場(chǎng)格局。但針對(duì)這一前景廣闊的新興領(lǐng)域，諾唯贊 也是積極布局 mRNA 療法上游原材料市場(chǎng)，在 2020 年成立生物醫(yī)藥事業(yè)部，組織研發(fā)團(tuán)隊(duì)對(duì)核酸聚 合酶、加帽酶等核心酶原料的涉及與開發(fā)進(jìn)行技術(shù)攻關(guān)，目前已完成 10 余個(gè)核心酶原

17、料產(chǎn)品的研發(fā) 與生產(chǎn)，并針對(duì)工業(yè)化生產(chǎn)開發(fā)了相應(yīng)試劑盒。目前我國 mRNA 療法領(lǐng)域仍處于初期階段，行業(yè)集 中度較低，在國家推動(dòng)生命科學(xué)產(chǎn)業(yè)鏈國產(chǎn)化的背景下，公司有望在未來搶占更多 mRNA 上游原材 料市場(chǎng)份額。2.諾唯贊 mRNA 疫苗原料產(chǎn)品布局mRNA 體外轉(zhuǎn)錄及修飾關(guān)鍵核心原料供應(yīng)自新冠疫情在全球范圍內(nèi)爆發(fā)以來，諾唯贊積極布局 mRNA 疫苗原料行業(yè)，為進(jìn)一步解決新型冠狀 病毒疫苗關(guān)鍵原料“卡脖子”難題，全力護(hù)航我國新冠疫苗的自主研發(fā)和生產(chǎn)體系建設(shè)，公司針對(duì) 疫苗生產(chǎn)過程中所需的全能核酸酶、在 mRNA 體外轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄后修飾過程中所需的 T7 核糖核酸聚 合酶、牛痘加帽酶、2-氧-甲

18、基轉(zhuǎn)移酶等核心酶原料的設(shè)計(jì)與開發(fā)上進(jìn)行了技術(shù)攻關(guān)，目前已完成 10 余個(gè)酶原料產(chǎn)品的研發(fā)和生產(chǎn)，并針對(duì)工業(yè)化生產(chǎn)中的酶殘留問題開發(fā)了相應(yīng)的檢測(cè)試劑盒，可進(jìn) 一步優(yōu)化過程質(zhì)控與工藝放行。公司聚焦于酶的穩(wěn)定性、高比活性、高保真性、產(chǎn)物高完整性以及 低副產(chǎn)物引入等性能的酶分子改造與定向進(jìn)化技術(shù)，完成新冠疫苗原料酶項(xiàng)目 8 個(gè)，開發(fā)了用于 mRNA 疫苗的體外轉(zhuǎn)錄和修飾核心酶原料產(chǎn)品，并且不斷進(jìn)化、篩選突變體酶，提高合成效率。在 mRNA 生產(chǎn)原材料市場(chǎng)中，RNA 聚合酶、mRNA 加帽酶、DNase I 等生物試劑原料細(xì)分市場(chǎng)上，諾 唯贊均能夠提供相應(yīng)產(chǎn)品，滿足疫苗生產(chǎn)廠商的需求。公司已經(jīng)為康希諾、北京民海生物科技等國 內(nèi)疫苗研發(fā)、生產(chǎn)企業(yè)提供 mRNA 疫苗生產(chǎn)原料。隨著 mRNA 療法技術(shù)的成熟以及供應(yīng)