神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病

1、 神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病首都醫(yī)科大學(xué)康復(fù)醫(yī)學(xué)院中國(guó)康復(fù)研究中心杜曉霞 神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病第一節(jié) 概述第二節(jié) 遺傳性共濟(jì)失調(diào)第三節(jié)遺傳性痙攣性截癱第四節(jié)腓骨肌萎縮癥第五節(jié) 神經(jīng)皮膚綜合征第六節(jié) 線粒體肌病和腦肌病 第一節(jié) 概述第一節(jié) 概述神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病是指由遺傳物質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能改變所致的、主要累及神經(jīng)系統(tǒng)的遺傳病定義 突變來(lái)自生殖細(xì)胞或受精卵上下代之間呈垂直傳遞累及神經(jīng)系統(tǒng)遵循孟德?tīng)栠z傳規(guī)律第一節(jié) 概述神經(jīng)系統(tǒng)單基因遺傳病特點(diǎn)任何年齡均可發(fā)病病種多具家族性和終身性特點(diǎn)致殘、致畸及致愚率高多數(shù)病因和發(fā)病機(jī)制尚未闡明治療困難第一節(jié) 概述發(fā)病概況 出生后即發(fā)?。合忍煊扌秃桶肴樘茄Y等嬰兒期發(fā)病：嬰兒型

2、脊肌萎縮癥和嬰兒型黑矇性癡呆等兒童期發(fā)?。杭俜蚀笮图I(yíng)養(yǎng)不良癥和結(jié)節(jié)性硬化癥等少年期發(fā)?。焊味?fàn)詈俗冃?、少年型脊肌萎縮癥等青年期發(fā)?。弘韫羌∥s癥等中年期發(fā)?。簭?qiáng)直性肌營(yíng)養(yǎng)不良癥等老年期發(fā)?。洪蠙鞓蚰X小腦萎縮癥等第一節(jié) 概述發(fā)病概況 各年齡段代表疾病第一節(jié) 概述神經(jīng)遺傳病分類及遺傳方式按受累的解剖部位分類遺傳性周圍神經(jīng)病遺傳性脊髓-腦干-小腦系統(tǒng)疾病遺傳性錐體外系疾病遺傳性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病遺傳性肌肉疾病遺傳性神經(jīng)皮膚綜合征按基因型分類：脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)I型、II 型、III型；腓骨肌萎縮癥1A、1B、1C第一節(jié) 概述其它分類 多樣性，有共性，也有差異性共性：如智能發(fā)育不全、癡呆、行為異常、語(yǔ)言障

3、礙、抽搐、眼球震顫、不自主運(yùn)動(dòng)、共濟(jì)失調(diào)、癱瘓、感覺(jué)異常、肌張力改變和肌肉萎縮等第一節(jié) 概述癥狀和體征 特征性：具診斷價(jià)值，如肝豆核變性的K-F環(huán)、強(qiáng)直性肌營(yíng)養(yǎng)不良癥的肌強(qiáng)直，黑矇性癡呆的眼底櫻桃紅斑、神經(jīng)纖維瘤病皮膚的牛奶咖啡斑、學(xué)齡前男孩的小腿腓腸肌假性肥大等非特異性：如肌無(wú)力、頭痛、頭暈等第一節(jié) 概述癥狀和體征 A:翼狀肩；B：小腿假性肥大；C：上肢近端萎縮伴肘關(guān)節(jié)攣縮；D：舌肌萎縮； E：面部皮脂腺瘤； F：皮膚牛奶咖啡斑；G：男性乳房發(fā)育；H：雙肩胛帶肌萎縮ABCDEFGH第一節(jié) 概述癥狀和體征 -楊娟, 等. 中華醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)雜志. 2010.臨床資料病史常規(guī)輔助檢查遺傳學(xué)診斷系譜分

4、析染色體檢查DNA和基因產(chǎn)物分析第一節(jié) 概述癥狀和體征 第一節(jié) 概述臨床診斷步驟 第一節(jié) 概述預(yù)防 尚無(wú)根治性的治療方法 可治性遺傳病越來(lái)越多早期診斷及時(shí)治療提前預(yù)防第一節(jié) 概述治療 第四節(jié) 腓骨肌萎縮癥 (Charcot-Marie-Tooth Diseases, CMT)Charcot、Marie和Tooth(1886)首先報(bào)道又稱遺傳性運(yùn)動(dòng)感覺(jué)性周圍神經(jīng)病發(fā)病率為1/2500多為常染色體顯性遺傳以足內(nèi)側(cè)肌和腓骨肌進(jìn)行性無(wú)力和萎縮、輕中度感覺(jué)減退、腱反射減弱和弓形足為臨床特征第四節(jié) 腓骨肌萎縮癥概述 據(jù)神經(jīng)傳導(dǎo)速度不同將CMT分為1型（脫髓鞘型）和2型（軸索型）：正中神經(jīng)運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)速度（MC

5、V）38cm/s為1型，正?；蚪咏?型。按基因定位可將CMT1型分為不同亞型，以CMT1A型最常見(jiàn)第四節(jié) 腓骨肌萎縮癥概述 病因各亞型基因位點(diǎn)的突變目前已經(jīng)克隆81個(gè)基因-Tazir M, et al. J Neurol Sci. 2014.第四節(jié) 腓骨肌萎縮癥CMT有關(guān)的突變蛋白概述圖 圖中標(biāo)識(shí)正常蛋白在雪旺細(xì)胞和神經(jīng)元上的位置-Niemann A, et al. Neuromolecular Med. 2006.節(jié)段性脫髓鞘和髓鞘再生“洋蔥頭”結(jié)構(gòu)傳導(dǎo)速度減慢雪旺細(xì)胞增殖失調(diào)髓鞘形成障礙髓鞘生長(zhǎng)障礙軸突結(jié)構(gòu)和功能障礙第四節(jié) 腓骨肌萎縮癥發(fā)病機(jī)制 雪旺細(xì)胞髓鞘形成有關(guān)的蛋白示意圖-Ni

6、emann A, et al. Neuromolecular Med. 2006.第四節(jié) 腓骨肌萎縮癥發(fā)病機(jī)制 a：主要影響神經(jīng)元（軸索缺失）b：主要影響雪旺細(xì)胞（脫髓鞘）c：主要影響神經(jīng)元和/或雪旺細(xì)胞d：結(jié)合配體CMT相關(guān)的蛋白（合成，加工和降解）示意圖-Niemann A, et al. Neuromolecular Med. 2006.第四節(jié) 腓骨肌萎縮癥發(fā)病機(jī)制 abcdabcdA：胞體B：軸突a：主要影響神經(jīng)元（軸索缺失）b：主要影響雪旺細(xì)胞（脫髓鞘）c：主要影響神經(jīng)元和/或雪旺細(xì)胞d：結(jié)合配體CMT相關(guān)的蛋白（細(xì)胞骨架構(gòu)成、轉(zhuǎn)運(yùn)和線粒體動(dòng)態(tài)變化）示意圖-Niemann A, et

7、 al. Neuromolecular Med. 2006.第四節(jié) 腓骨肌萎縮癥發(fā)病機(jī)制 周圍神經(jīng)軸突和髓鞘均受累，遠(yuǎn)端重于近端CMT1型：“洋蔥頭”結(jié)構(gòu)，由神經(jīng)纖維對(duì)稱性節(jié)段性脫髓鞘和部分髓鞘再生形成CMTX型：與CMT1型類似CMT2型：軸突變性和有髓纖維慢性進(jìn)行性減少第四節(jié) 腓骨肌萎縮癥病理 腓腸神經(jīng)活檢：E和G：Toluidine blue-Safranin stain甲苯胺藍(lán)-藏紅染色：大量“洋蔥頭”結(jié)構(gòu)（E）和軸索變性（G）；F：透射電鏡微結(jié)構(gòu)分析示“洋蔥頭”結(jié)構(gòu)-朱琳. 河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院, 2012.E 400 F 5000G 1000A：局部浸潤(rùn)麻醉B：分離腓腸神經(jīng)C：切斷

8、腓腸神經(jīng)D：固定神經(jīng)組織第四節(jié) 腓骨肌萎縮癥病理 按正中神經(jīng)傳導(dǎo)速度按基因定位CMT1型（脫髓鞘型） MCV38cm/sCMT2型（軸索型） MCV正?；蚪咏MT1型分1A、1B、1C和1D等亞型CMT2型分2A、2B、2C和2D等亞型臨床上以CMT1A型最常見(jiàn)第四節(jié) 腓骨肌萎縮癥臨床分型 CMT1型兒童晚期或青春期發(fā)病小腿肌肉無(wú)力和萎縮明顯，足背屈力弱；手肌及前臂肌肉萎縮；萎縮很少波及肘以上或大腿中上1/3部分深淺感覺(jué)減退呈手套、襪套樣分布；伴植物神經(jīng)功能障礙和營(yíng)養(yǎng)代謝障礙部分患者伴視神經(jīng)萎縮、眼肌麻痹和共濟(jì)失調(diào)等第四節(jié) 腓骨肌萎縮癥臨床表現(xiàn) CMT2型：成年起病，部位和癥狀與1型相似

9、，但程度較輕CMT疾病特點(diǎn)：癥狀對(duì)稱，病程緩慢，進(jìn)行性加重，顱神經(jīng)通常不受累第四節(jié) 腓骨肌萎縮癥臨床表現(xiàn) 第四節(jié) 腓骨肌萎縮癥臨床表現(xiàn) DE特征性體征馬蹄內(nèi)翻足錘狀趾畸形跨閾步態(tài)“鶴腿”爪形手A：“鶴腿”（“倒立的香檳酒瓶”狀）B：馬蹄內(nèi)翻足C：弓形足D：肘關(guān)節(jié)以下肌萎縮E：爪形手ABC肌電圖神經(jīng)源性損害，運(yùn)動(dòng)神經(jīng)和感覺(jué)神經(jīng)均受累A：拇短展肌肌電圖；B：趾短伸肌肌電圖；C：正中神經(jīng)感覺(jué)神經(jīng)傳導(dǎo)速度SCV；D：腓腸神經(jīng)SCV；E：正中神經(jīng)MCV；F：腓總神經(jīng)MCV-朱琳. 河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院, 2012.第四節(jié) 腓骨肌萎縮癥輔助檢查 基因檢測(cè)有助于協(xié)助診斷，可以確定各亞型GJB1基因測(cè)序圖 ：

10、c.851GC第四節(jié) 腓骨肌萎縮癥輔助檢查 其它腦脊液：通常正常，少數(shù)病例蛋白含量增高血清肌酶：正?；蜉p度升高第四節(jié) 腓骨肌萎縮癥輔助檢查 臨床診斷依據(jù)對(duì)稱性雙下肢無(wú)力，病程緩慢，進(jìn)行性加重“鶴腿”，垂足、弓形足，可有脊柱側(cè)彎腱反射減弱或消失，常伴有感覺(jué)障礙常有家族史周圍神經(jīng)運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)速度減慢，神經(jīng)活檢顯示“洋蔥頭”結(jié)構(gòu)（1型）或軸索變性（2型）及神經(jīng)源性肌萎縮基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)基因位點(diǎn)突變第四節(jié) 腓骨肌萎縮癥診斷 CMT1型與CMT2型的鑒別發(fā)病年齡：1型12歲左右，2型25歲左右神經(jīng)傳導(dǎo)速度：1型明顯減慢，2型正?；蚪咏；蛟\斷有助于分型第四節(jié) 腓骨肌萎縮癥診斷 遠(yuǎn)端型肌營(yíng)養(yǎng)不良癥：成年起病，肌源性損害，MCV正常家族性淀粉樣多神經(jīng)病：通常20-45歲起病，以下肢感覺(jué)障礙和自主神經(jīng)功能障礙為早期特征，多需借助神經(jīng)活檢或基因分析加以區(qū)別慢性炎癥性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)?。哼M(jìn)展相對(duì)較快，腦脊液蛋白含量增多，強(qiáng)的松治療效果好第四節(jié) 腓骨肌萎縮癥鑒別診斷慢性進(jìn)行性遠(yuǎn)端型脊肌萎縮癥：為前角損害，無(wú)感覺(jué)傳導(dǎo)障礙遺傳性共濟(jì)失調(diào)伴肌萎縮：有站立不穩(wěn)和步態(tài)蹣跚等共濟(jì)失調(diào)表現(xiàn)遺傳性壓迫易感性神經(jīng)?。涸谳p微牽拉、壓迫或外傷后反復(fù)出現(xiàn)癥狀植烷酸貯積?。罕静∩杏行∧X性共濟(jì)失調(diào)、夜盲、視網(wǎng)膜色素變性和腦脊液蛋白