巴塞羅那肝癌分期系統中肝癌患者的肝動脈化療栓術

1、巴塞羅那肝癌分期系統中肝癌患者的肝動脈化療栓 術Transcatheter Arterial Chemoembolization of Patients with Hepatocellular Carcinoma in the Staging System of Barcelona/KANG Min ， SU Xiu-qin./Medical Innovation of China ， 2017， 14（ 14）： 143-148【】 Hepatocellular carcinoma （ HCC）， the fifth most commoncancer that predominantly

2、occurs in liver cirrhosis patients ， requires staging systems to design treatments.The barcelona clinic liver cancer staging system （ BCLC） is the most commonly used HCC management guideline.For BCLC stage B （ intermediate HCC ）， transarterial chemoembolization（ TACE） is the standardtreatment.Many s

3、tudies support the use of TACEin early and advanced HCCpatients.For BCLCstage 0 （ very early HCC）， TACE could be an alternative for patients unsuitable for radiofrequency ablation（ RFA） or hepatic resection.Inpatients with BCLC stage A ， TACE plus RFA provides better local tumor control than RFAalon

4、e.TACE can serve as bridge therapy for patients awaiting liver transplantation.For patients with BCLC B ， TACE provides survival benefitscompared with supportive care options.However ， because of the substantial heterogeneity in the patient populationwith this stage ， a better patient stratification

5、 system is needed to select the best candidates for TACE.Sorafenibrepresents the first line treatment in patients with BCLCC stage HCC.Sorafenib plus TACE has shown a demonstrableeffect in delaying tumor progression.Additionally， TACEplus radiotherapy has yielded better survival in patients with HCC

6、 and portal venous thrombosis.Considering these observations together ， TACEclearly has a critical role in the treatment of HCC as a stand-alone or combinationtherapy in each stage of HCC.Diverse treatment modalities should be used for patients with HCC and a better patient stratification system sho

7、uld be developed to select thebest candidates for TACE.doi ： 10.3969/j.issn.1674-4985.2017.14.038肝細胞癌（hepatic celluler cancer , HCC ,全世界最常見的癌癥之一，其發(fā)病率和死亡率正在逐年增加 1 。主要發(fā)生在肝硬化患者， 在中國主要發(fā)生在肝炎肝硬化患者， 其惡性度高、預后差，未經治療的肝癌患者平均生存期為36個月。大部分的患者確診時已是中晚期，失去手術機會2 。近年來治療 肝癌的手段在不斷的發(fā)展， 這就需要分期系統設計治療方案。 巴 塞羅那肝癌臨床分期（BCLC是最常

8、用的月f癌管理指南3 o肝 細胞癌是一種獨特的腫瘤類型，因為除了腫瘤的本身惡性程度外，肝功能對預后也有很大影響 4 。巴塞羅那臨床肝癌（BCLC）分期系統是最被廣泛接受的， 在全球范圍內整合了腫瘤的特點及與肝功能一般狀況， 根據疾病的階段為臨床治療選擇提供了方案5-7。越來越多的證據支持 TACEfc早期和晚期肝癌患者中的應 用。本文綜述了關于TACE根據BCLC分期系統治療肝癌的作用評 價。巴塞羅那肝癌分期系統與TACE肝癌分期系統很多，其中包括 TN渺期、意大利的CLIP分 期、中國的大學預后指數（CUPI）、日本綜合分期（JIS）系統， 和BCLC分期與治療策略8-9。在這些系統中，只有

9、 BCLC分期 已被外部驗證和分配管理選擇以下五個不同類別的疾病：很早、早、中、晚期和終末期。重要的是，肝病專家組（EASL和AASLD 普遍認為巴塞羅那肝癌分期系統是首選， 因為它有助于預測預后和治療計劃的選擇10-11。因此總結了 BCLC分期系統中每個疾 病階段和治療策略，見表1。根據BCLC系統，TAC泥中期HCC勺護理標準。如 BCLU旨 南所述，這一層次的患者表現出來自TACE的生存獲益，稍后將討論。然而，在臨床實踐中，TACE已廣泛應用于不同階段的 HCC 其范圍超出BCLCK統（早期或甚至晚期 HCC推薦的階段。無 論TACEK術，化學治療劑和治療間隔的異質性如何，術語“常規(guī)T

10、ACE通常指使用碘油作為栓塞物質。對于常規(guī)TACE各種抗癌藥物與碘油強力混合， 碘油通過促進外排入門靜脈， 起到微 血栓栓塞劑， 化療劑載體和抗腫瘤作用的增強作用 12 。 作為常 規(guī)的基于碘油的方案的替代方案， 裝載有細胞毒性藥物的非吸收微球體可以在動脈內給予 HCC患者。這些顆粒被稱為“藥物洗脫 珠”，并被開發(fā)以從溶液中螯合多柔比星并以持續(xù)的方式釋放它。據報道，與基于碘油的 TACE相比，達到全身循環(huán)的化療藥 物的量可以顯著降低，從而急劇增加局部藥物濃度 13 。 n期 PRECISIONV試驗將多柔比星負載的 DE%常規(guī)TACE行比較， 并顯示出肝毒性和藥物相關不良事件的顯著降低。 然而

11、， 到目前 為止，沒有前瞻性研究報告在基于碘油的TAC麗DEB-TAC之間的臨床療效顯示有差異14 o在這里，筆者回顧了常規(guī) TACE& 每個BCLC類別中的臨床意義。BCLC0期（最早期）這個階段是指單個患者腫瘤w 2 cm% 美國肝病研究協會（AASLD和歐洲肝臟研究學會（EASL建議 肝切除術（ HR） 或肝移植（LT） 作為 0 期的首先治療手段10-11 。然而， 各種各樣的風險使患者不能接受肝切除術或肝移植， 如肝 功能不全、大失血，而且缺乏供肝15-16 。對于 0 期不適合用HR或LT的患者，多樣化的局部消融技術已被采用。射頻消融（RFA被認為是選擇的方式。研究證明，RFA對延

12、長小肝癌患者的生存時間是有效的， 而一些研究者認為， 即使對于可以切除的單一的且大小w 2 cm肝癌患者，RFA可以作為此類患者的第一選擇 17-18 。然而，對于肝腫瘤在包膜下或圓頂的位置或肝癌鄰近主要膽管或腸道的患者，有一定的風險，包括腸穿孔、大出血、膽漏等19,因而對于此類患者，RFA是不可行的。在0期TACEH往只考慮用于不能行 HR RFA LT治療的患者。Kim等20 比較了 TAC麗RFA治療0期肝癌的療效，盡管 RFA表現出更好 的腫瘤反應和延緩腫瘤進展， 但兩組總生存率比較差異無統計學意義（P0.05）。因而對于腫瘤大小2 cm或更小的腫瘤時，TACE 可能被認為是一個可行的

13、替代RFA治療方式。BCLC A 期 這階段患者一個結節(jié)或多達三個結節(jié) 5 cm 的腫瘤完全消融，消融區(qū)比較局限24 o Jin等25比較RFA和 TAC或合RFA治療中小型（35 cm）肝癌的有效性和安全性。在？合治療組中，長期的局部腫瘤進展率均低于RFA組（1、3、5、7 年分別進展率為9%、 40%、 55%、 66%和 45%、 76%、 86%和 89%，P 1.3 BCLC B期（中期）BCLC中期是大多無癥狀，多發(fā) 性肝癌無血管侵犯和肝外轉移。TACEM該分期患者的推薦治療 方式5。然而，TACE寸于代償肝功能 Child Pugh A和Child Pugh B 的患者作用效果肯

14、定不同。同樣，人的異質性、腫瘤負荷、年齡、肝功能、和潛在的合并癥等都可能影響選 TACE治療的效果， 因此在這個階段沒有亞組分層，很難提供最佳的治療策略 32 。Bolondi 等 33 提出了四組系統的關鍵參數包括Child-Pugh 評分、腫瘤負荷（內或超越了米蘭標準），ECO唯能和門靜脈血栓形成，包括第一治療和替代治療方案（如下表格）。Ha等34有效地評價了此系統，在他們的研究中， B1 和 B2 亞類患者的中位總生存期分別為41個月或22個月。在B3和B4組（14.1個 月 vs 17.2 個月， P=0.48 ），提出了一種改進型系統通過合并B3和B4患者方便治療方案（中位生存期為1

15、6.6個月），見圖1。TACE+RFA雖然TACE寸中晚期肝癌患者得生存獲益，但TAC泥姑息性治療，不會導致完全腫瘤壞死，TACEB的腫瘤復發(fā)是常見的。止匕外，重復 TACEM能會損害肝功能和不利影響 患者的生存。眾所周知 RFA比TACE更好的控制局部疾病，可 以使小肝癌完全壞死。但，RFA在中或大肝癌患者的療效是不理想的，即使重復操作，仍然只具有相對較低的完整的壞死率，范圍從29%- 70%有研究報道，TACEK合RFA對治療中晚期肝癌 的長期療效35-36 o得出結論：對于中期肝癌患者，TACEK合RFA似乎是一種安全、更有效的治療方法。索拉非尼全身治療 索拉菲尼，一種口服多激酶酪氨酸抑

16、制劑，是BCLC C期患者的治療選擇方式。試驗表明，不論 是對于BCLC B期或C期患者，索拉菲尼都是安全有效的37 o 一些調查表明，索拉非尼可以使BCLCB期無法TAC棄術或TACE 術后進展的患者受益38 o對TACE96效的BCLCB期患者，索拉 非尼可能使患者受益。1.4 BCLC C 期（晚期）索拉菲尼的出現BCLCC期（晚期）患者有臨床癥狀， 或有血管侵犯或肝外轉移。晚期 HCC患者沒有有效的全身化療，全身化療甚至會對患者的生存造成不利影響。在這樣的背景下， 索拉非尼出現了， 它是一種口服多激酶抑制劑， 具有抗增殖和抗血管生成作用 39 。 何澤華等 40 證明了索拉菲尼對進展期

17、肝癌患者總生存時間獲益。索拉非尼已被視為BCLC C期肝癌標準治療。TACE 及其與索拉非尼的聯合應用 有研究所證實，索拉非尼治療后觀察到的生存獲益僅限于少于 3 個月 41 。 在這種情況下，TACE寸晚期患者有受益的可能。Chung等42比較了門靜脈侵犯的肝癌患者行TACE的安全性和有效性，他們發(fā)現重復的TACE比單純支持治療有更好白生存效益（肝功能Child PughA類OS比為7.4個月vs2.6個月；肝功能 Child Pugh B 類OS比為 2.8 個月 vs1.9 個月）。而且，無論是否用索拉菲尼， TACE在提高生存和控制肝外轉移上都比保守治療體現了更好的效果43 。TACE

18、t后，缺氧刺激血管生長因子的釋放，導致腫瘤復發(fā)或轉移，預后較差44 o索拉非尼能阻斷Raf-MEK-ERK信號通路抑制腫瘤細胞增殖， 并發(fā)揮抗血管生成作用， 通過阻斷血管內皮生長因子受體2、 3 和血小板衍生生長因子受體酪氨酸激酶45 o因此，理論上TACEt索拉非尼的聯合應用可能為HCC患者提高獲益。Choi等46研究了 TAC漲合索拉非尼和索拉菲尼單獨治療晚期肝癌患者的進展和總生存時間， 結果顯示在晚期肝癌患者中，TACE聯合索拉非尼與單用索拉菲尼治療比對延緩腫瘤進展具有明顯的效果，但生存獲益是不確定的。1.4.3 TACE聯合放療TACE聯合放療對門靜脈血栓形成的肝癌患者有更好的效果 4

19、7-49 。這種聯合治療的基本原理是，放療減少PVTW以延緩血管內腫瘤生長，保持足夠的血流延緩肝功 能惡化，以及減小原發(fā)腫瘤病灶49-50 o Kim等51作了一個 研究，患者被分為三個不同的組（TAC當TACE+RT TACEf索 拉非尼，TACE+RTI索拉非尼），分析得出 TACE聯合RT比單獨 TACEta有更長的中位生存期和中位進展時間（TTP比為8.7個月vs 3.6個月，P5 cm）的孤立的肝癌患者，肝切除術比TACE有更高的整體生存率，當患者不能手術時，TAC匿一種可行的替代治療；最后TACEM減少腫瘤大小以達到米蘭標準來作為肝 移植的一個過渡治療。（3） BCLC B期：首先

20、TAC泥標準的治 療手段；其次，聯合RFA索拉菲尼能提高患者生存率和更好控制腫瘤生長。（4） BCLCC 期： 首先， 對比支持治療， 重復的 TACE治療能使患者生存受益；其次，TACEK合索拉菲尼能更好的延緩腫瘤的進展；最后，對于 PVT肝癌患者，TACEK合放療能產 生好的效果。 因此， 必須根據肝癌患者的最佳利益選擇不同的治療方式。 在未來的研究中， 也應該開發(fā)一個更好的患者分層系統，選擇更加合適的患者行TACE治療，可以為對于TACE臺療效果不 明顯的患者尋找最佳治療方案。？15.嘉南？Jemal A ， Bray F ， Center M M ， et al.Global canc

21、er statisticsJ.Ca A Cancer Journal for Clinicians， 2015，65（ 2）： 87.Lope CR D， Tremosini S， Forner A， et al.Management of HCCJ.Journal of Hepatology ， 2012， 56（supplement 1 ）： S75-87.Han K， Kim J H.Transarterial chemoembolization in hepatocellular carcinoma treatment ： Barcelona clinic liver cancer s

22、taging systemJ.World Journal of Gastroenterology ， 2015， 21（36）： 10 327.StakovGM Andra?inarSedml kJ, et al.The survival of patients with hepatocellular carcinoma treated bytransarterial chemoembolization with drug-eluting beadsJ.Ceska Radiologie ， 2015， 69 （2）： 106-115.Cillo U， Vitale A， Grigoletto

23、F， et al.Prospective validation of the Barcelona Clinic Liver Cancer staging systemJ.Journal of Hepatology ， 2006， 44（4）： 723-731.Barman P M ， Su G L.Limitations of the barcelona clinic liver cancer staging system with a focus on transarterial chemoembolization as a key modality for treatment of hep

24、atocellular carcinomaJ.Clinical Liver Disease ， 2016， 7（2）： 32-35.Compton C C， Byrd D R， Garciaaguilar J ， et al.AJCC cancer staging atlas ： a companion to the seventh editions of the AJCC cancer staging manual andhandbookM.Springer2012.Seong J ， Shim S J， Lee I J ， et al.Evaluation of the prognosti

25、c value of Okuda ， Cancer of the Liver Italian Program ， and Japan Integrated Staging systems for hepatocellular carcinoma patients undergoing radiotherapyJ.International Journal of Radiation Oncologybiologyphysics ， 2007， 67 （ 4）：1037-1042.Zhang J ， Shu Z ， Xie C ， et al.Prognosis of Unresectable H

26、epatocellular Carcinoma ： Comparison of Seven Staging Systems（TNM， Okuda， BCLC， CLIP， CUPI， JIS ， CIS） in a Chinese CohortJ.PLoS One ， 2014， 9（3）：e88182.European Association For The Study of The Liver ； European Organisation for Research and Treatment of Cancer.EASL-EORTC clinical practice guideline

27、s ： managementof hepatocellular carcinomaJ.J Hepatol ， 2012， 56： 908-943.Ardiri A.Management of Hepatocellular Carcinoma ： An Update at the Start of 2014J.Journal of Gastrointestinal & Digestive System ， 2014， 4 （ 2）：22.Geschwind J F ， Kudo M， Marrero J A ， et al.TACE Treatment in Patients with Sora

28、fenib-treated UnresectableHepatocellular Carcinoma in Clinical Practice： FinalAnalysis of GIDEON.J.Radiology ， 2016， 279 （2）：630.Aladdin M ， Ilyas M.Chemoembolization of Hepatocellular Carcinoma with Drug-Eluting Beads Complicated by Interstitial PneumonitisC/Seminars in Ineerventional Radiology ， 2

29、011： 218-221.14Vesselle G ， Quirier-Leleu C ， Velasco S ， et al.Predictive factors for complete response of chemoembolization with drug-eluting beads （ DEB-TAC）E for hepatocellular carcinomaJ.European Radiology ， 2016， 26（6） ： 1640-1648.Cucchetti A ， Piscaglia F ， Cescon M， et al.Cost-effectiveness

30、of hepatic resection versus percutaneous radiofrequency ablation for earlyhepatocellular carcinomaJ.Journal of Hepatology， 2013，59（ 2）：300.Mergental H， Porte R J.Liver transplantation forunresectable hepatocellular carcinoma in patients without liver cirrhosisJ.Journal of Hepatology， 2012， 57（2）：297

31、-305.Waki K， Aikata H， Katamura Y， et al.Percutaneous radiofrequency ablation as first-line treatment for small hepatocellular carcinoma ： results and prognostic factors on long-term follow upJ.Journal of Gastroenterology & Hepatology ， 2010， 25 （3）： 597-604.Zhang L， Ge N L， Chen Y， et al.Long-term

32、outcomes and prognostic analysis of radiofrequency ablation for small hepatocellular carcinoma ： 10-year follow-up in Chinese patientsJ.Medical Oncology ， 2015， 32（3）： 1-9.Komorizono Y， Oketani M， Sako K， et al.Risk factors for local recurrence of small hepatocellular carcinoma tumors after a single

33、 session ， single application of percutaneous radiofrequency ablationJ.Cancer ， 2003， 97 （ 5）： 1253-1262.Kim J W ， Kim J H ， Sung K B ， et al.Transarterial chemoembolization vs radiofrequency ablation for the treatment of single hepatocellular carcinoma 2 cm or smallerJ.American Journal of Gastroent

34、erology， 2014，109（ 8）： 1234-1240.Lee D H ， Lee J M ， Lee J Y ， et al.Radiofrequency ablation of hepatocellular carcinoma as first-line treatment ： long-term results and prognostic factors in 162 patients with cirrhosisJ.Radiology ， 2014， 270（ 3） ： 900.Xu H X， Lu MD， Xie X Y， et al.Prognostic factors

35、 for long-term outcome after percutaneous thermal ablationfor hepatocellular carcinoma ： a survival analysis of 137 consecutive patientsJ.Clinical Radiology ， 2005， 60（ 9） ： 1018.Llovet J M ， Bruix J.Novel advancements in the management of hepatocellular carcinoma in2008.J.Journal of Hepatology ， 20

36、08， 48（Suppl 1） ： S20-37.24?_ 葆明，楊海云，文艷玲，等. 冷循環(huán)射頻消融治療肝癌的療效分析 J. 中華超聲影像學雜志， 2005， 14（ 3） ： 208-211.Jin H K ， Won H J， Yong M S， et al.Medium-Sized （3.1-5.0 cm ） Hepatocellular Carcinoma ： TransarterialChemoembolization Plus Radiofrequency Ablation Versus Radiofrequency Ablation AloneJ.Annals of Surgi

37、calOncology ， 2011， 18（6）： 1624-1629.26 Jin Y J ，Lee J W ， Choi Y J ， et al.Surgery versus transarterial chemoembolization for solitary large hepatocellular carcinoma of BCLC stage AJ.Journal of Gastrointestinal Surgery ， 2014， 18（3）： 555-561.Zhu S L， Ke Y， Peng Y C， et alparison of Long-Term Surviv

38、al of Patients with Solitary Large Hepatocellular Carcinoma of BCLC Stage A after Liver Resection or Transarterial Chemoembolization ： A Propensity Score AnalysisJ.PLoS One ， 2014， 9（12）：e 115 834.Lee Y B ， Lee D H ， Cho Y ， et alparison of transarterial chemoembolization and hepatic resection for l

39、arge solitary hepatocellular carcinoma： a propensityscore analysisJ.Journal of Hepatology， 2014， 60（ 1 ）：S398.29周？W張佳林，崔燕，等.肝移植術前擇期肝動脈化療 栓塞術對肝細胞癌患者預后影響的系統評價J 中華肝膽外科雜志， 2012， 18 （ 12）： 919-925.Yoon H M ， Jin H K ， Kim E J ， et al.Modified Cisplatin-based Transcatheter Arterial Chemoembolization for L

40、arge Hepatocellular Carcinoma ： Multivariate Analysis of Predictive Factors for Tumor Response and Survival in a 163-Patient CohortJ.Journal of Vascular & Interventional Radiology Jvir ， 2013， 24（ 11 ）： 1639.BouchardfortierA， Lapointe R， Perreault P， et al.Transcatheter Arterial Chemoembolization of

41、 Hepatocellular Carcinoma as a Bridge to Liver Transplantation ： A Retrospective StudyJ.International Journal of Hepatology ， 2011， 2011（6）：974 514.Blum H E.Hepatocellular carcinoma ： HCCJ.Hepatitis Monthly ， 2011， 11（2）： 69.Bolondi L ， Burroughs A ， Dufour J F ， etal.Heterogeneity of patients with

42、intermediate（ BCLC B）Hepatocellular Carcinoma ： proposal for a subclassification to facilitate treatment decisionsJ.Seminars in LiverDisease ， 2012， 32（4）： 348.Ha Y ， Ju H S ， Kim S O， et al.Clinical appraisalof the recently proposed Barcelona Clinic Liver Cancerstage B subclassification by survival

43、 analysisJ.Journalof Gastroenterology & Hepatology ， 2014， 29（ 4）：787.Tanaka M， Ando E， Simose S， et al.Radiofrequencyablation combined with transarterial chemoembolizationfor intermediate hepatocellular carcinomaJ.Hepatology Research ， 2014， 44（ 2）：194-200.Jiang-huiCAO， Jun ZHOU， Xiao-long ZHANG， e

44、t al.Meta-analysis on Radiofrequency Ablation inCombination with Transarterial Chemoembolization for the Treatment of Hepatocellular CarcinomaJ.J Huazhong UnivSci Technol ， 2014， 34 （5）： 692.Cheng A， Kang Y Z， Tsao C， et al.Efficacy and safetyof sorafenib in patients in the Asia-Pacific region with3

45、8 Raoul J Ladvanced hepatocellular carcinoma : a phase m randomised, double-blind ， placebo-controlled trialJ.LancetOncology ， 2009， 10（ 10）： 25-34.Sangro B ， Forner A ， et al.Evolving strategies for the management of intermediate-stage hepatocellular carcinoma ： Available evidence and expert opinio

46、n on the use of transarterial chemoembolizationJ.Cancer Treatment Reviews ， 2011， 37（3）： 212.Moscovici M.Sorafenib in advanced hepatocellular carcinomaJ.New England Journal of Medicine ， 2008， 359 （ 4）： 378-390.何澤華，楊幸，陸彩云，等. 索拉菲尼治療晚期肝癌的系統評價 J. 醫(yī)學信息，2013，（24 ）： 31-33.Bruix J ， Raoul J L， Sherman M， e

47、t al.Efficacy and safety of sorafenib in patients with advanced hepatocellular carcinoma : Subanalyses of a phase m trial ， J.Journal of Hepatology ， 2009， 15（2） ： 227-230.Chung G E ， Lee J H ， Kim H Y， et al.Transarterial chemoembolization can be safely performed in patients with hepatocellular car

48、cinoma invading the main portal vein and may improve the overall survivalJ.Radiology， 2011 ， 258（ 2）： 627.Lee I C ， Huo T I ， Huang Y H， et al.Transarterial chemoembolization can prolong survival for patients with metastatic hepatocellular carcinoma ： a propensity scorematching analysisJ.Hepatology International， 2012， 6（ 4）：753.Zheng Y B， MengQW， Zhao W， et al.Prognostic value of serum vascular endothelial growth factor receptor 2 response in patients with hepatocellular carcinoma undergoing transarterial chemoembol