醫(yī)學免疫學：主要組織相容性復合體及其編碼分子

1、 主要組織相容性復合體及其編碼分子 主要內容 概述 MHC結構及其多基因特性 MHC的多態(tài)性 MHC分子和抗原肽的相互作用MHC的生物學功能 HLA與臨床醫(yī)學第一節(jié) 概述 概念 * 組織相容性抗原/移植抗原： 代表個體特異性的同種抗原。 * 主要組織相容性抗原： 引起快而強排斥反應的組織相容性抗原。 * 主要組織相容性復合體(MHC): 是位于哺乳動物某一染色體上的一組緊密連鎖的基因群,其編碼的產(chǎn)物是參與抗原提呈和T細胞激活的關鍵分子，在免疫應答的啟動和免疫調節(jié)中發(fā)揮重要作用。* 人類MHC HLA復合體 編碼HLA抗原; * 小鼠MHC H-2復合體 編碼H-2抗原;第一節(jié) MHC結構及其多

2、基因特性MHC基因結構MHC-I和MHC-II類基因的表達產(chǎn)物 HLA分子免疫功能相關基因(自學)一 MHC-I類和MHC-II類基因HLA基因復合體位于人第六號染色體短臂，全長3600kb。HLA-I類基因 包括B、C、A座位，編碼HLA-I的重鏈（2-m由15號染色體基因編碼）。HLA-II類基因 包括DP、DQ、DR三個座位，編碼HLA-, 為雙肽鏈(、)分子。HLA-類基因包括編碼補體C4、Bf、C2的基因 編碼炎癥相關分子TNF、HSP70等基因二 I類和II類基因的表達產(chǎn)物-HLA分子HLA-I類和II類分子的組織分布HLA-I類和II類分子的結構HLA-I類和II類分子的功能HL

3、A的組織分布HLA-I類分布于所有有核細胞表面HLA-II類分子的僅表達于淋巴樣組織中的各種細胞表面，如APC細胞、胸腺上皮細胞和人的活化T細胞HLA-I類和II類分子的結構抗原結合槽IgSFHLA-I類和II類分子的功能HLA-I類分子識別和提成內源性抗原肽，與輔助受體CD8結合，對CTL的識別有限制性作用HLA-II類分子識別和提成外源性抗原肽，與輔助受體CD4結合，對CD4+T的識別有限制性作用三 免疫功能相關基因（自學）特點：無或有限的多態(tài)性；不具有激活T細胞的功能，可參與和調控免疫應答。血清補體成分編碼基因(經(jīng)典MHC-類基因) C2、C4A、C4B、Bf 抗原加工提呈相關基因 抗原

4、肽轉移物基因（TAP1、TAP2）：MHC-I； 巨大多功能蛋白酶體基因（LMP）：MHC-I； HLA-DM 基因:MHC-； HLA-DO基因:MHC-； TAP相關蛋白基因非經(jīng)典類基因 HLA-E、HLA-G、HLA-F炎癥相關基因 腫瘤壞死因子基因家族 TNF、TNF、LTB 1.轉錄調節(jié)基因或轉錄因子基因家族 -B、ZNF173、ZNF178 2.MHC類相關基因（MIC）家族 MICA、MICB 3.熱休克蛋白家族第二節(jié) MHC的多態(tài)性多態(tài)性的基本概念連鎖不平衡和單元型HLA多態(tài)性的產(chǎn)生及其意義復等位基因：群體中，位于同一基因座位上有2個及2個以上不同的基因;共顯性遺傳：位于兩條染

5、色體上的等位基因均為顯性基因;多基因性：指HLA具有眾多緊密連鎖的基因座位。多態(tài)性(polymorphism)指一個基因座位上存在多個等位基因(allele）。指群體中不同個體在等位基因擁有狀態(tài)上存在差別(群體概念)。 復等位基因和共顯性導致了HLA的多態(tài)性共顯性大大增加了人群中HLA表型的多樣性Gene A B C E F G H J K L Alleles 225 444 111 6 1 15 0 0 0 0 MHC-I類基因多態(tài)性Gene DRA DRB1 DRB2 DRB3 DRB4 DRB5 DRB6 DRB7 DRB8 DRB9 Alleles 2 293 1 32 10 15 3

6、 2 1 1 Gene DQA1 DQB1 DQA2 DQB2 DQB3 DOA DOB DMA DMB DPA1 Alleles 22 47 0 0 0 8 8 4 6 20 Gene DPB1 DPA2 DPB2 TAP1 TAP2 LMP2 LMP7 Alleles 96 0 0 6 4 0 0 MHC-II類基因多態(tài)性連鎖不平衡指分屬兩個或兩個以上基因座位的等位基因，同時出現(xiàn)在一條染色體上的幾率高于隨機出現(xiàn)的頻率。單元型指染色體上MHC不同座位等位基因的特定組合。 HLA單元型遺傳：以單元型作為遺傳基本單位，將MHC遺傳信息由親代遺傳給子代。 MHC多態(tài)性的意義利于群體適應復雜多變的環(huán)

7、境及應付各種病原體的侵襲，從而維持種群的生存;實現(xiàn)對機體免疫應答的遺傳控制;可用于個體識別，但不利于尋找同種移植物供者。第三節(jié) MHC分子和抗原肽的相互作用MHC以其產(chǎn)物結合并提呈抗原肽供TCR識別MHC-I類分子凹槽接納8-10個氨基酸殘基，MHC-II凹槽接納13-17個氨基酸殘基抗原肽和HLA分子相互作用的分子基礎MHC-I類分子結構鏈：43KDa鏈：12KDa 1分子結構： (1) 肽結合區(qū)（a1/a2）：結合抗原肽 （抗原結合槽） (2) Ig樣區(qū)（a3）：與CD8結合 (3) 跨膜區(qū): 固定HLA-I類抗原于膜上 (4) 胞漿區(qū): 信號轉導 (5) 2-m：維持I類分子空間構型的穩(wěn)

8、定性 (15號染色體基因編碼) 2組織分布：分布于所有有核細胞表面 MHC-II類分子結構鏈：34KDa鏈：29KDa1. 分子結構： (1) 肽結合區(qū)(a1/ 1)：結合抗原肽 (2) Ig樣區(qū)(a2/ 2)：與CD4結合 (3) 跨膜區(qū)：固定HLAII類抗原于膜上 (4) 胞漿區(qū)：信號轉導2. 組織分布: 專職APC、活化T細胞和胸腺上皮細胞 一、抗原肽和MHC分子相互作用的分子基礎* 錨定位與MHC結合成復合物的抗原肽往往帶有兩個或兩個以上專司和MHC分子肽結合槽相結合的位點，稱為錨定位。* 錨定殘基該位置的氨基酸殘基稱為錨定殘基。* 抗原肽與MHC分子相互作用及其意義： 1)抗原肽借助

9、錨定殘基與MHC分子抗原結合槽結合； 2）不同MHC等位基因產(chǎn)物，其抗原結合槽結構存在差異，從而決定其選擇性結合不同的抗原肽； 3）能夠與同一型MHC分子結合的抗原肽，其錨定位和錨定殘基往往相同或相似（共同基序）。2抗原肽和HLA分子相互作用的特點1）專一性：特定的MHC分子憑借所需要的錨定殘基選擇性結合抗原肽，使二者的結合具有一定程度的專一性。2）包容性：一類MHC分子可識別并結合含有共同基序的一群抗原肽。3）決定個體對抗原應答強度的差異性 不同MHC提呈同一抗原分子的不同表位； 同一MHC與不同抗原肽結合親合力不同。等位基因產(chǎn)物12共3同4基5序6789 類分子A*0201XLXXXXXX

10、LMV B*2705XRXXXXXXLF類分子DRB1*0405IXXLXNXXEFLSDYETVVQYV各種天然抗原肽借助特定錨著殘基和不同的HLA等位基因產(chǎn)物結合第四節(jié) HLA與臨床醫(yī)學HLA與器官移植供、受者間組織相容性主要取決于HLA型別相合程度。HLA分子的異常表達和臨床疾病多種腫瘤細胞HLA-I類抗原表達減少或缺如； 自身免疫病的靶細胞異常表達HLA-II類抗原。HLA與法醫(yī)學HLA型別分析應用于個體識別和親子鑒定。 非親緣個體間HLA等位基因完全相同的幾率是零； HLA是伴隨終身的遺傳標志。HLA與疾病的關聯(lián)攜帶某一HLA型別的個體對特定疾病表現(xiàn)為易感性或抗性的現(xiàn)象。第五節(jié) MHC的功能 一、參與抗原加工和提呈 MHC分子的抗原結合凹槽選擇性結合抗原肽 形成MHC分子-抗原肽復合物 以MHC限制性的方式供T細胞識別 啟動特異性免疫應答。 二、參與T細胞限制性識別 雙重識別抗原特異性的TCR與Tc之間MHC型別相同 識別抗原相