肺動脈高壓診治進展

1、肺動脈高壓診治進展肺動脈高壓診治進展第1頁2nd WHO PH Evian19983rd WSPAH Venice4th WSPH Dana Point5th WSPH Nice 診療指南不停更新肺動脈高壓診治進展第2頁肺動脈高壓血流動力學定義PAWP 15 mmHg平均PAP 25 mmHgPVR 3 Wood unitsPAP: 肺動脈高壓; PAWP: 肺動脈楔壓; PVR: 肺血管阻力PH定義PAH定義平均PAP 25 mmHgHoeper MM, et al. J Am Coll Cardiol ; 62:D42-50.肺動脈高壓診治進展第3頁肺動脈高壓最新分類方法1. 動脈性肺動脈

2、高壓1.1 特發(fā)性PAH1.2 遺傳性PAH1.2.1 BMPR21.2.2 ALK1, ENG, SMAD9, CAV1, KCNK31.2.3 未知1.3 藥品和毒素誘導1.4 相關原因1.4.1 結(jié)締組織疾病1.4.2 HIV感染1.4.3 門脈高壓1.4.4 先天性心臟病1.4.5 血吸蟲病 1 肺靜脈阻塞性疾病和或肺毛細血管瘤 1 新生兒連續(xù)性PH (PPHN)2. 左心疾病所致肺動脈高壓2.1 左室收縮功效異常2.2 左室舒張功效異常2.3 瓣膜病2.4 先天性/取得性左心流入道/流出道梗阻3. 肺部疾病和或缺氧所致肺動脈高壓 3.1 COPD 3.2 間質(zhì)性肺病 3.3 其它混合

3、性限制性和阻塞性肺疾病 3.4 睡眠呼吸障礙 3.5 肺泡低通氣障礙 3.6 慢性高原病 3.7 發(fā)育不良性肺病4. 慢性血栓栓塞性肺動脈高壓5. 多原因機制不明肺動脈高壓 5.1 血液?。郝匀苎载氀? 骨髓增生性疾病, 脾切除 5.2 系統(tǒng)性疾病: 結(jié)節(jié)病, 肺組織細胞病, 淋巴管肌瘤病 5.3 代謝性疾病: 糖原儲積癥, 戈謝病, 甲狀腺疾病 5.4 其它: 腫瘤壓迫, 纖維素性縱膈炎, 慢性腎衰, 節(jié)段性PHSimonneau G, et al. J Am Coll Cardiol ; 62:D34-41.COPD: 慢性阻塞性肺病; CTEPH: 慢性血栓栓塞性肺高壓; LHD:

4、左心疾病; LV: 左心室肺動脈高壓診治進展第4頁肺動脈高壓病因分類（中國）Chin J Cardiol.,35(3).251-254Chin J Cardiol.,35(3).251-254肺動脈高壓診治進展第5頁是是 PH診療流程（ ESC/ERS guidelines）癥狀，體征，提醒肺高壓病史經(jīng)過病史，體征，風險原因，ECG，X光，肺功效檢驗（包含DLCO），考慮行血氣分析，HR-CT考慮最常見肺高壓病因（如左心疾病，肺?。┏曅膭訄D符合肺高壓表現(xiàn)?不太可能是PH考慮其它原因或復查確診左心系統(tǒng)或肺部疾病?沒有嚴重PH/RV功效障礙征象有嚴重PH/RV功效障礙征象V/Q灌注掃描不符合（u

5、nmatched）灌注缺損?治療潛在疾病轉(zhuǎn)診給肺高壓教授中心可能是CTEPHCT血管造影，RHC加PARHCmPAP 25 mmHg, PAWP 15 mmHg, PVR 3 Wood units特殊診療學檢驗考慮其它原因是否否是否是否CTEPH: 慢性血栓栓塞性肺高壓; DLCO: 一氧化碳彌散量; ECG: 心電圖; HR-CT: 高分辨率CT; mPAP: 平均肺動脈壓; PA:肺動脈造影; PAWP: 肺動脈楔壓; PEA: 肺動脈內(nèi)膜切除術; PVR: 肺血管阻力; RHC: 右心導管; RV: 右心室; V/Q: 通氣/灌注比肺動脈高壓診治進展第6頁 PH診療流程（ ESC/ERS

6、 guidelines）肺動脈高壓診治進展第7頁基線每3-6個月每6-12個月調(diào)整改療后3-6個月假設臨床惡化藥品評定和功效等級測定+ECG+6MWD/Borg呼吸困難評分+CPET+ECHO+常規(guī)試驗室檢驗+附加試驗室檢驗 +血氣分析+右心導管檢驗+病情評定與隨訪肺動脈高壓診治進展第8頁病情評定與預后判斷變量基線時預后意義隨訪時預后意義運動耐量:功效分級 (FC)6分鐘步行距離 (6MWD)峰氧耗 (峰值VO2)+血流動力學:右房壓 (RAP)平均肺動脈壓 (mPAP)肺血管阻力 (PVR)心輸出量 (CO)/心臟指數(shù) (CI)混合靜脈血氧飽和度 (SvO2)+超聲心動圖變量:三尖瓣環(huán)收縮期

7、運動幅度 (TAPSE)右心室應變右心房面積心包積液+Adapted from McLaughlin VV, et al. J Am Coll Cardiol ; 62:D73-81.表中顯示了研究每個指標預后意義研究項目數(shù)（基線或隨訪）(+ = 一項研究, + = 兩項研究, + = 三項研究, + = 四項或更多項研究).肺動脈高壓診治進展第9頁變量基線時預后意義隨訪時預后意義生物標識物:腦鈉肽/N末端B型腦鈉肽前體 (BNP/NT-proBNP)肌鈣蛋白 尿酸C反應蛋白 (CRP)動脈二氧化碳分壓 (PaCO2)+MRI參數(shù):每搏指數(shù)右室舒張末期容積指數(shù)左室舒張末期容積右室射血分數(shù)右室面

8、積改變分數(shù)+Adapted from McLaughlin VV, et al. J Am Coll Cardiol ; 62:D73-81.提議考慮多個指標來自大型登記研究數(shù)據(jù)可能有利于開發(fā)一個評分系統(tǒng)，方便利用可調(diào)指標確定治療目標表中顯示了研究每個指標預后意義研究項目數(shù)（基線或隨訪）(+ = 一項研究, + = 兩項研究, + = 三項研究, + = 四項或更多項研究).病情評定與預后判斷肺動脈高壓診治進展第10頁病情嚴重程度分級 ESC/ERS Guidelines預后決定原因（估算1年死亡率）低危10%右心衰臨床體征癥狀進展WHO功效分級6MWD心肺運動試驗血漿BNP或NT-proBN

9、P水平影像學（超聲心動圖，CMR成像）血流動力學暈厥無無無VO2峰值15 ml/min/kg（65% pred.）VE/VCO2斜率36BNP50 ng/lNTproBNP300 ng/mlRA面積18 cm2無心包積液RAP8 mmHgCI2.5 l/min/m2SvO265%無RA面積1826 cm2無或心包積液最小值BNP 50300 ng/lNT-proBNP 3001400ng/lVO2 峰值1115ml/min/kg（3565% pred.）VE/VCO2斜率36-44.9慢偶發(fā)RAP 814 mmHgCI 2.02.4 l/min/m2SvO2 6065%有快重復發(fā)生IV165

10、mVO2峰值11ml/min/kg（45BNP300 ng/lNT-proBNP1400 ng/lRA 面積26 cm2有心包積液RAP14 mmHgCI2.0 l/min/m2SvO260%肺動脈高壓診治進展第11頁 重視右心功效評價肺動脈高壓診治進展第12頁肺動脈高壓與右心功效對右心功效研究不如PAH其它方面PAH時后負荷升高是右室適應性及最終造成右心衰主要原因超聲心動圖和心臟MRI是應用最廣泛評定右室預后指標心臟MRI是比超聲心動圖更適適用于右心及相關結(jié)構(gòu)影像學檢驗伎倆，因為能夠提供三維數(shù)據(jù)和影像重建優(yōu)化右心容量負荷、PAH特異性治療對右室影響還知之甚少MRI: 核磁共振; PVR: 肺

11、血管阻力; RV: 右室/右室肺動脈高壓診治進展第13頁右室解剖：正常與PAH比較正常PAHChin KM, et al. Coron Artery Dis ; 16:13-8.LV120 mmHgRVLV PRV 厚度 張力 冠脈灌注壓 + O2 需求量 = 供/求比 右室張力& 左室充盈= 心輸出量20 mmHgLV: 左室/左室; RV: 右室/右室肺動脈高壓診治進展第14頁生物能量學改變(缺血，線粒體重構(gòu))神經(jīng)激素和免疫激活PAH右室功效障礙病理生理學Vonk-Noordegraaf A, et al. J Am Coll Cardiol ; 62:D22-33.PAH右室壓力超負荷

12、右室壁張力心肌重構(gòu)肥大；基質(zhì)重構(gòu)右室收縮力升高遺傳決定原因適應性重構(gòu)(微調(diào)Ees/Ea)適應不良性重構(gòu)擴張和衰竭心律失常缺血Ea: 動脈彈性; Ees: 心室彈性; RV: 右室肺動脈高壓診治進展第15頁兩種右室重構(gòu)模式比較Vonk-Noordegraaf A, et al. J Am Coll Cardiol ; 62:D22-33.特征適應性重構(gòu)適應不良性重構(gòu)重構(gòu)：右室大小大小正?；蜉p度擴張右室增大質(zhì)量/容量比升高降低功效：心室動脈配合度通常維持正?；蜉p度降低降低靜息RVEF正常至輕度降低降低CPET運動能力和通氣效率通常維持得愈加好運動能力降低，無效通氣增多心室/血流維持很可能很早即降低

13、降低BNP/NT-BNP正常升高灌注正?；蜉p度異常降低代謝葡萄糖攝取正常葡萄糖攝取增加分子(個別)：微-RNA 133a正常降低Apelin升高嚴重降低胰島素樣生長因子-1升高不升高血管內(nèi)皮生長因子升高正常/降低己糖激酶-1降低升高乙醇脫氫酶-7正常降低BNP: 腦鈉肽; CPET: 心肺運動試驗; NT-proBNP: N末端腦鈉肽前體; RV: 右心室; RVEF: 右室射血分數(shù); VA: 心室動脈肺動脈高壓診治進展第16頁IPAH與PAH-CHD右室適應性比較與IPAH相比，艾森曼格綜合征患者CI更高，mRAP更低 (即使mPAP更高)11. Chin KM, et al. Coron

14、Artery Dis ; 16:13-8.2. Bristow MR, et al. Chest 1998; 114:S101-6.mPAP升高PAH-CHD右室能夠適應 = 預后更加好代償2:右室壁增厚右室輕度擴張IPAH右室無法適應 = 預后更差失代償2:右室擴張右室衰竭CHD: 先天性心臟病; CI: 心臟指數(shù); IPAH: 特發(fā)性PAH; mPAP: 平均肺動脈壓; mRAP: 平均右房壓; RV: 右室/右室肺動脈高壓診治進展第17頁右心大小和右心功效評價在常規(guī)臨床實踐中，UCG是右心評價主要伎倆不過，MRI評價右室重量、右室容量、RVEF最準確方法另外，MRI還能夠定量分析： 回流

15、容積增強延遲 (局灶性瘢痕)心肌應變, 冠脈灌注, 肺搏動RVEF和TAPSE是心室動脈配合度標識物，但不是心室收縮力標識物Vonk-Noordegraaf A, et al. J Am Coll Cardiol ; 62:D22-33.MRI: 核磁共振; RV: 右室; RVEF: 右室射血分數(shù); TAPSE: 三尖瓣環(huán)收縮期運動幅度肺動脈高壓診治進展第18頁反應右室功效指標超聲心動圖右房面積1右室面積1TAPSE1,2Tei指數(shù)3右室面積改變分數(shù)2三尖瓣返流程度2心包積液4下腔靜脈塌陷率2上腔靜脈血流速度模式2左室偏心指數(shù)2右室充盈壓5右室射血分數(shù)6右室每搏輸出量右室重量右室容積1右心導

16、管檢驗右房壓7心臟指數(shù)8生物標識物N末端腦鈉肽前體9肌鈣蛋白T10Grnig E, et al. DMW . 2. Ghio S, et al. Int J Cardiol . 3. Tei C, et al. J Am Soc Echocardiogr 1996. 4. Raymond RJ, et al. JACC . 5. Utsunomiya H, et al. J Am Soc Echocardiogr . 6. van de Veerdonk M, et al. JACC . 7. McLaughlin VV, et al. Circulation . 8. DAlonzo GE,

17、 et al. Ann Intern Med 1991. 9. Nagaya N, et al. JACC 1998. 10. Torbicki A, et al. Circulation .超聲心動圖TAPSE: 三尖瓣環(huán)收縮期運動幅度肺動脈高壓診治進展第19頁心臟MRI、超聲心動圖和RHC右室特征比較Vonk-Noordegraaf A and Souza R. Am J Cardiol ; 110:25S-31S. - 沒有用 + 可能有用 右室評定指標CMRI超聲心動圖RHC容積+右室射血分數(shù)+張力+-壓力-/+每搏輸出量+重量+-/+-右室重構(gòu)/室間隔曲率+-三尖瓣返流+等容時間+?

18、-+ 有用+ 非常有用CMRI: 心臟核磁共振成像; RHC: 右心導管; RV: 右室/右室肺動脈高壓診治進展第20頁防止懷孕（I-C）流感和肺炎免疫接種（I-C）康復指導（IIa-B）心理社會支持（IIa-C）防止過分體力活動（III-C）陽性WHO-FC I-IIICCB（I-C）連續(xù)反應性（WHO-FC I-II）繼續(xù)CCB治療推薦證據(jù)I-AI-BIIa-CIIb-B陰性WHO-FCII安倍生坦，波生坦，西地那非,他達那非西他生坦普通辦法和支持治療轉(zhuǎn)診至有經(jīng)驗中心（I-C）急性血管反應性試驗（I-C for IPAH）（IIb-C for APAH）利尿劑（I-C）吸氧（I-C）口服抗

19、凝藥：歸因于食欲減退IPAH，遺 傳性PAH和PAH（IIa-C） APAH（IIb-C）地高辛（IIb-C）WHO-FCIIIWHO-FCIV安倍生坦，波生坦，西他生坦，西地那非，前列環(huán)素i.v.，伊洛前列素（吸入）他達那非曲前列環(huán)素 s.c.,吸入伊洛前列素 i.v. 曲前列環(huán)素 i.v.貝前列素前列環(huán)素 i.v.安倍生坦，波生坦，西他生坦，西地那非，他達拉非，伊洛前列素吸入和iv，曲前列環(huán)素 s.c.，i.v.和吸入，起始聯(lián)合治療臨床應答不充分臨床應答不充分BAS（I-C）和/或肺移植（I-C）序貫聯(lián)合治療（IIa-B）前列環(huán)素起始治療肺高壓診治指南 肺動脈高壓診治進展第21頁 ESC/

20、ERS guidelines: Update to treatment algorithmPAH confirmed byexpert centreCCB therapyNon-vasoreactiveLow intermediate risk (WHO FC II-III)High risk (WHO FC IV)Inadequate clinical responseConsider referral forlung transplantationDouble or triple sequential combinationConsider listing for lung transpl

21、antationInitialmonotherapyVasoreactiveAcute vasoreactivity test (IPAH/HPAH/DPAH only)Patient already on treatmentTreatment nave patientSupportive therapyGeneral measuresInitial oral combinationInadequate clinical responseInitial combination including i.v. PCAGali N, et al. Eur Respir J ; 46:903-75.G

22、ali N, et al. Eur Heart J ; 37:67-119.肺動脈高壓診治進展第22頁循證醫(yī)學治療標準 普通治療和支持療法Gali N, et al. J Am Coll Cardiol ; 62:D60-72.在醫(yī)療人員監(jiān)督下進行運動訓練(I-A)社會心理支持(I-C)防止過分激烈軀體活動 (I-C)防止妊娠 (I-C)流感和肺炎球菌免疫接種 (I-C)普通辦法和支持療法口服抗凝劑:IPAH, 遺傳性PAH和服用食欲抑制劑造成PAH (IIa-C)APAH (IIb-C)利尿劑 (I-C)吸氧 (I-C)地高辛(IIb-C)?？妻D(zhuǎn)診 (I-C)急性血管反應性試驗(對于IPAH

23、為I-C級) (對于APAH為IIb-C級)開始使用取得同意PAH靶向用藥血管反應性陰性FC I-IIICCB (I-C)連續(xù)陽性(FC I-II)連續(xù)使用CCB否血管反應性陽性是APAH: 疾病相關PAH; CCB: 鈣通道阻滯劑; FC: 功效分級; IPAH: 特發(fā)性PAH肺動脈高壓診治進展第23頁PAH病理學三條通路 Humbert M, et al. N Engl J Med ; 351:1425-36.cAMP: 環(huán)磷酸腺苷; cGMP: 環(huán)磷酸鳥苷; ERA: 內(nèi)皮素受體拮抗劑; ET: 內(nèi)皮素; PDE-5: 磷酸二酯酶-5; PDE-5i: 磷酸二酯酶-5抑制劑; PGI2:

24、 前列環(huán)素; SMCs: 平滑肌細胞內(nèi)皮素通路一氧化氮通路前列環(huán)素通路內(nèi)皮細胞內(nèi)皮細胞內(nèi)皮細胞血管收縮增殖血管擴張抗增殖血管擴張抗增殖內(nèi)皮素1一氧化氮前列環(huán)素肺動脈高壓診治進展第24頁國際上獲批治療肺動脈高壓靶向藥品波生坦 (Tracleer) 美國 歐洲依前列醇i.v. (Flolan)1995 美國 歐洲曲前列尼爾 i.v.或 s.c. (Remodulin) 美國 歐洲Macitentan (Opsumit)曲前列尼爾口服制劑 (Orenitram)美國Riociguat (Adempas)伊洛前列素吸入劑 (Ventavis) 美國 歐洲伊洛前列素i.v.(Ilomedin) 僅在新西

25、蘭取得同意1995曲前列尼爾吸入劑 (Tyvaso)他達拉非 (Adcirca)西地那非(Revatio) 貝前列素(Careload) *其它歐洲國家正在審批這些療法審批情況各國各異，一些適應癥可能在您國家還沒有取得同意。請在處方前參考您們本國完整產(chǎn)品說明書安立生坦 (Letairis 美國; Volibris 歐洲/加拿大) 美國 歐洲依前列醇i.v.(Veletri 美國和歐洲; Caripul 加拿大和意大利; 依前列醇ACT 日本) 美國, 瑞士* & 加拿大 日本肺動脈高壓診治進展第25頁1995Bosentan (Tracleer) US Europe ChinaIloprost

26、 inhaled (Ventavis) US Europe ChinaAmbrisentan (Letairis US; Volibris EU/Canada) US Europe ChinaTreprostinil i.v. or s.c. (Remodulin) US Europe China中國獲批治療PAH藥品肺動脈高壓診治進展第26頁循證醫(yī)學治療標準 取得同意初始PAH治療藥品黃色: 以患病率和死亡率作為主要終點隨機對照研究，或全因死亡率降低(預先定義終點)*證據(jù)等級基于研究中絕大多數(shù)患者功效分級(FC)取得同意僅有: FDA同意(macitentan, riociguat, 曲前列

27、尼爾吸入劑); 新西蘭同意 (伊洛前列素i.v.); 日本和南韓(貝前列素)EMACHMP審批取得正面意見*年12月20日取得EMA同意推薦等級(證據(jù)等級*)FC IIFC IIIFC IVI (A or B)安立生坦 波生坦MacitentanRiociguat 西地那非他達拉非安立生坦，波生坦依前列醇 i.v. ,伊洛前列素吸入劑, MacitentanRiociguat, 西地那非,他達拉非,曲前列尼爾s.c., 吸入劑依前列醇 i.v.IIa (C)伊洛前列素i.v. 曲前列尼爾 i.v.安立生坦，波生坦,伊洛前列素吸入劑和i.v.Macitentan, Riociguat, 西地那非

28、, 他達拉非,曲前列尼爾 s.c., i.v., 吸入劑 IIb (B)貝前列素IIb (C)初始聯(lián)合治療初始聯(lián)合治療Gali N, et al. J Am Coll Cardiol ; 62:D60-72.肺動脈高壓診治進展第27頁循證醫(yī)學治療標準 聯(lián)合治療和干預辦法Gali N, et al. J Am Coll Cardiol ; 62:D60-72.臨床療效不充分序貫聯(lián)合療法 (I-A)ERAs前列腺素類PDE-5i 或sGCS+取得同意PAH初始治療藥品+轉(zhuǎn)診行肺移植 (I-C)考慮是否適合肺移植BAS (IIa-C)最大治療劑量臨床療效不充分BAS: 球囊房間隔造口術; ERA:

29、內(nèi)皮素受體拮抗劑; PDE-5i: 磷酸二酯酶-5抑制劑; sGCS:可溶性鳥苷酸環(huán)化酶激動劑肺動脈高壓診治進展第28頁提升療效，降低副作用序貫聯(lián)合：先用一個藥品，治療不理想，加用另外一個藥品初始聯(lián)合：在一開始治療時即聯(lián)合使用兩種藥品或兩種以上藥品最近發(fā)表一項包含6項RCT研究共納入858名患者meta分析顯示，與對照組比較，聯(lián)合治療降低了臨床惡化風險（P=0.023）, 6MWD增加22m，而且mPAP、RAP和PVR下降。關于聯(lián)合治療肺動脈高壓診治進展第29頁Measure/treatmentClassa-LevelbWHO-FC IIWHO-FC IIIWHO-FC IVCalcium

30、channel blockersICdICd-ERAsAmbrisentanIAIAIIbCBosentanIAIAIIbCMacitentaneIBIBIIbCPDE-5 inhibitorsSildenafilIAIAIIbCTadalafilIBIBIIbCVardenafilgIIbBIIbBIIbCsGC stimulatorsRiociguatIBIBIIbCPGI2 analogsEpoprostenol i.v.e-IAIAIloprost inhaled-IBIIbCIloprost i.v.g-IIaCIIbCTreprostinil s.c.-IBIIbCTreprost

31、inil inhaledg-IBIIbCTreprostinil i.v.f-IIaCIIbCTreprostinil oralg-IIbB-Beraprostg-IIbB-IP receptor agonistsSelexipag (oral)gIBIB-aClass of recommendation; bLevel of evidence; cReference(s) supporting recommendations (not shown); dOnly in responders to acute vasoreactivity tests = class I, for IPAH,

32、HPAH and PAH due to drugs; class IIa, for conditions associated with PAH; eTime to clinical worsening as primary endpoint in RCTs or drugs with demonstrated reduction in all-cause mortality; fIn patients not tolerating the subcutaneous form; gThis drug is not approved by the EMA at the time of publi

33、cation of these guidelines. ESC/ERS guidelines: Updated treatment recommendations for monotherapyGali N, et al. Eur Respir J ; 46:903-75.Gali N, et al. Eur Heart J ; 37:67-119.肺動脈高壓診治進展第30頁 ESC/ERS guidelines: Updated recommendations for initial combination therapyMeasure/treatmentClass of recommend

34、ation-Level of evidenceWHO-FCIIWHO-FCIIIWHO-FCIVAmbrisentan + tadalafil*IBIBIIbCOther ERA + PDE-5iIIaCIIaCIIbCBosentan + sildenafil + i.v. epoprostenol-IIaCIIaCBosentan + i.v. epoprostenol-IIaCIIaCOther ERA or PDE-5i + s.c. treprostinilIIbCIIbCOther ERA or PDE-5i + other i.v. prostacyclin analoguesI

35、IbCIIbCERA = endothelin receptor antagonist; i.v. = intravenous; PDE-5i = phosphodiesterase type 5 inhibitor; RCT = randomized control trial; s.c. = subcutaneous; WHO-FC = World Health Organization functional class.*Time to clinical failure as primary endpoint in RCTs or drugs with demonstrated redu

36、ction in all-cause mortality (prospectively defined).Gali N, et al. Eur Respir J ; 46:903-75.Gali N, et al. Eur Heart J ; 37:67-119.肺動脈高壓診治進展第31頁 ESC/ERS guidelines: Updated recommendations for sequential combination therapyConfidential: for internal training onlyMeasure/treatmentClass of recommenda

37、tion-Level of evidenceWHO-FC IIWHO-FC IIIWHO-FC IVMacitentan added to sildenafilcIBIBIIaCRiociguat added to bosentanIBIBIIaCSelexipag added to ERA and/or PDE-5i*IBIBIIaCSildenafil added to epoprostenol-I BIIaBTreprostinil inhaled added to sildenafil or bosentanIIaBIIaBIIaCIlloprost inhaled added to

38、bosentanIIbBIIbBIIbCTadalafil added to bosentanIIaCIIaCIIaCAmbrisentan added to sildenafilIIbCIIbCIIbCBosentan added to eoporostenol-IIbCIIbCBosentan added to sildenafilIIbCIIbCIIbCSildenafil added to bosentanIIbCIIbCIIbCOther double combinationsIIbCIIbCIIbCOther triple combinationsIIbCIIbCIIbCRioci

39、guat added to sildenafil or other PDE-5iIIIBIIIBIIIBEMA = European Medicines Agency; ERA = endothelin receptor antagonist; PDE-5i = phosphodiesterase type 5 inhibitor; RCT = randomized control trial; WHO-FC = World Health Organization functional class.*Time to clinical worsening as primary endpoint

40、in RCTs or drugs with demonstrated reduction in all-cause mortality (prospectively defined).*This drug was not approved by the EMA at the time of publication of these guidelines.Gali N, et al. Eur Respir J ; 46:903-75.Gali N, et al. Eur Heart J ; 37:67-119.肺動脈高壓診治進展第32頁提升治療目標標準McLaughlin VV, et al.

41、J Am Coll Cardiol ; 62:D73-81.變量推薦值FCI或II超聲/CMR右室大小和功效正常/靠近正常血流動力學右室功效正?；?(RAP 2.5 to 3.0 l/min/m2)6MWD 380 to 440 m;（對于較年輕病人可能還不夠主動）CPET峰值O2 15 ml/min/kg和 EqCO2 45 l/min/l/minBNP水平正常沒有哪個指標能夠完全單獨作為可靠預后指標, 需要綜合考慮多個指標，才能得出關于長久結(jié)局可靠預測6MWD: 6分鐘步行距離; BNP: 腦鈉肽; CI: 心臟指數(shù); CMR: 心臟核磁共振; CPET: 心肺運動功效檢驗; EqCO2:

42、 CO2通氣當量 ; FC: 功效分級; RAP: 右房壓; RV: 右心室肺動脈高壓診治進展第33頁PAH難治病例綜合管理 嚴重PAH:因為嚴重PAH患者預后很差，所以采取靶向治療策略是必要對于FC III/IV患者，可進行初始聯(lián)合治療對于內(nèi)科治療療效不充分晚期患者，肺移植依然是一個主要治療選擇對于等候肺移植患者，應考慮過渡性治療伎倆，如房間隔造口術PAH患者妊娠:PAH患者妊娠后母親死亡率仍很高推薦意見是：PAH患者應防止妊娠FC：功效分級肺動脈高壓診治進展第34頁Humbert M, et al. Circulation ; 122:156-63.FC III和IV級PAH患者生存率很差

43、特發(fā)性、遺傳性和食欲抑制劑相關性PAH患者生存率生存率(%) 1008060402001202436時間(月)FC IIFC IVFC III風險患者數(shù)：121519232426273748707986888976911101317FC；功效分級肺動脈高壓診治進展第35頁Barst RJ, et al. N Engl J Med 1996; 334:296-301.依前列醇i.v.對嚴重PAH患者生存率有益生存率(%)時間 (周)傳統(tǒng)療法 (n = 40)024681012020406080100依前列醇 (n = 41)p 0.003肺動脈高壓診治進展第36頁FC IV級PAH患者采取初始聯(lián)合治療潛在作用Kemp K, et al. J Heart Lung Transplant ; 31:150-8.基線基線第4個月第4個月依前列醇+ 波生坦