daa藥物選擇路徑

1、當前已批DAA藥品優(yōu)選方案第1頁HCV確診患者治療評定WHO. GUIDELINES ON HEPATITIS B AND C TESTING. FEB . P27. AASLD. IDSA. HCV Guidance: Recommendations for Testing, Managing, and Treating Hepatitis C. P52.WHO HBV/HCV檢驗指南和AASLD/IDSA HCV指南指出：選擇HCV抗病毒方案之前要評定基因型、肝病分期、DDI等多方面原因影響1-2血清學檢測（抗-HCV抗體）確診病毒感染（HCV RNA）治療前評定基因型肝腎功效RAVs2潛

2、在DDIs等選擇抗病毒方案療效監(jiān)測SVRHCC圖表改編自 WHO 和 AASLD/IDSA指南1-2第2頁基因型肝功效分期RAVs檢測合并治療GT第3頁索華迪獲批適應癥索磷布韋片（索華迪）說明書通用名商品名適 應 癥 規(guī)格使用方法用量： 索磷布韋片： 索華迪 Sovaldi ： 本品適于與其它藥品聯(lián)合使用，治療成人與 12 至 18 歲青少年 慢性丙型肝炎病毒(HCV) 感染。： 400mg/片： 成人推薦劑量每日一次，每次一片，隨食物服用?；颊呷巳?治療療程慢性基因型 1、4、5 或 6 HCV 感染患者索華迪 + 利巴韋林 + 聚乙二醇干擾素 12 周a,b索華迪 + 利巴韋林僅用于不適用

3、或不耐受聚乙二醇干擾素患者24 周慢性基因型 2 HCV 感染患者索華迪 + 利巴韋林12 周b慢性基因型 3 HCV 感染患者索華迪 + 利巴韋林 + 聚乙二醇干擾素 12 周b索華迪 + 利巴韋林24 周等候肝移植慢性 HCV 感染患者索華迪 + 利巴韋林直至肝移植時c12 至 5ULN10ULNAST5ULN10ULN直接膽紅素1xULN1.5ULN血小板100, 000cells per mm370歲沒有上限ULN=正常檢測上限來自于8個亞洲國家41個研究 (N=8574)3D方案三期臨床入組條件和索磷布韋三期臨床入組條件DAA在亞洲基因1型丙肝患者真實世界數(shù)據(jù)（薈萃分析）3* Reg

4、imens RBV(N=2177)(N=6131)(N未說明)(N未說明)(N未說明)第9頁索磷布韋片（索華迪）說明書奧比帕利片（維建樂）說明書鹽酸達拉他韋片（百立澤）簡明處方基因型基于當前已批DAA藥品可選方案GT：基因型；SOF：索磷布韋；RBV：利巴韋林；ASV：阿舒瑞韋；DCV：達拉他韋；3D：奧比他韋/帕利瑞韋/利托那韋，達塞布韋*ASV+DCV方案僅適合用于GT1b型；3D方案治療GT1a和GT1b方案不一樣。這兩種方案均需要檢測HCV GT亞型GT 1GT 2,3,6SOF+RBVASV+DCV*（GT1b）3DRBV*(GT1a, +RBV; GT1b, -RBV) SOF+D

5、CVSOF+RBVSOF+DCV第10頁基因型肝功效分期RAVs檢測合并治療第11頁分數(shù)123肝性腦病無1-2級3-4級腹水無輕度中、重度總膽紅素（mol/L）3434-5151白蛋白（g/L）3528-3528凝血酶原時間延長（s）44-66Child-Turcotte-Pugh（CTP）肝功效評分WHO. GUIDELINES FOR THE SCREENING, CARE AND TREATMENT OF PERSONS WITH CHRONIC HEPATITIS C INFECTION. Updated . FDA Drug Safety Communication: FDA war

6、ns of serious liver injury risk with hepatitis C treatments Viekira Pak and Technivie. /Drugs/DrugSafety/ucm468634.htm主觀指標客觀指標FDA藥品安全警示中指出：3D和2D方案可能造成肝硬化患者嚴重肝損傷，治療時需要嚴密關注腹水、肝性腦病、靜脈曲張破裂出血、血直接膽紅素升高等肝病惡化癥狀和體征。肝功效分期需要重點關注以下指標CTP A: 5-6分 CTP B: 7-9分 CTP C: 10-15分 第12頁Adapted from Asselah T, et al. J Hepa

7、tol ;61:1935 AASLD. IDSA. HCV Guidance: Recommendations for Testing, Managing, and Treating Hepatitis C. P37 含蛋白酶抑制劑(PI)藥品，在肝硬化失代償患者中（CTPB/C）禁忌使用1-2F0F1F2F3F4CTP AF4CTP BF4CTP CHCC在肝硬化代償期患者中應用含蛋白酶抑制劑(PI)藥品，需親密監(jiān)測ALT, 總膽紅素水平，注意藥品引發(fā)肝硬化失代償風險含蛋白酶抑制劑(PI)藥品，當前在肝硬化失代償患者中禁忌使用CTP: ChildTurcottePughDAA: direct

8、-acting antiviral agent HCC: hepatocellular carcinoma第13頁AASLD/IDSA/IASUSA. Recommendations for testing, managing, and treating hepatitis C. . Accessed September 22, 當前或有失代償性肝病史患者不應接收含PI治療方案 AASLD/IDSA/IAS HCV管理指南指出：抗病毒治療之前需要評定患者失代償史和肝功效，當前或有失代償性肝病史，或CTP7分患者不應接收含NS3 PI治療方案抗病毒治療前任何時段推薦評定：HCV病毒學載量抗病毒治

9、療前12周內(nèi)推薦評定：血常規(guī)（如WBC）、凝血功效（如INR）、肝功效（如ALT）、腎功效（如GFR）I,C考慮含NS3 PI治療HCV感染者，治療前推薦評定：失代償性肝病史，和肝病嚴重程度（CTP評分）當前或有失代償性肝病史，或者CTP7分（中、重度肝功效損害）患者不應接收含NS3 PI治療方案I,A給予DAAs藥品治療HCV感染者，治療前推薦評定：合并HBV感染狀態(tài)和HBV感染史（乙肝血清學檢驗）IIa,B不論初始或再治療前，推薦耐藥相關變異（RAVs）檢測IIb,B開始抗病毒治療前評定推薦任意HCV感染患者，治療前推薦評定：肝纖維化進展、肝影像學和/或非侵入性標識物I,A治療前評定推薦第

10、14頁AASLD/IDSA/IASUSA. Recommendations for testing, managing, and treating hepatitis C. . Accessed September 22, 肝功效正常或代償期患者應用含PI方案時需要嚴密監(jiān)測直接膽紅素等相關指標而肝功效正?；蛟诟斡不鷥斊诨颊?，應用含PI方案時需要嚴密監(jiān)測相關指標應用Elbasvir/Grazoprevir方案患者需在用藥第8周（及第12周，假如為16周方案）行肝功效全套監(jiān)測。I,B應用基于帕利瑞韋/利托那韋方案代償期肝硬化患者需評定失代償性肝病臨床特征（如腹水、肝性腦病或BIL3 mg/ml）

11、， 以及在治療第2、第4周，和依據(jù)個體需求其它時間節(jié)點行肝功效全套監(jiān)測。如患者出現(xiàn)腹水、肝性腦病或血直接膽紅素/ALT/AST顯著增高，則需停用基于帕利瑞韋/利托那韋方案。I,A抗病毒治療中監(jiān)測推薦第15頁索磷布韋片（索華迪）說明書奧比帕利片（維建樂）說明書鹽酸達拉他韋片（百立澤）簡明處方AASLD/IDSA/IASUSA. Recommendations for testing, managing, and treating hepatitis C. . Accessed September 22, 肝功效分期基于當前已批DAA藥品可選方案非肝硬化/代償期肝硬化SOF+RBVASV+DCV3

12、DRBVSOF+DCV對于輕度、中度或重度肝功效損害(CTP分級為 A、B 或 C）患者，無需調(diào)整SOF劑量SOF+RBVSOF+DCVGT：基因型；SOF：索磷布韋；RBV：利巴韋林；ASV：阿舒瑞韋；DCV：達拉他韋；3D：奧比他韋/帕利瑞韋/利托那韋，達塞布韋應用基于帕利瑞韋/利托那韋方案代償期肝硬化患者需評定失代償性肝病臨床特征（如腹水、肝性腦病或BIL3 mg/ml）， 以及在治療第2、第4周，和依據(jù)個體需求其它時間節(jié)點行肝功效全套監(jiān)測4當前或有失代償性肝病史，或者CTP7分（中、重度肝功效損害）患者不應接收含NS3 PI治療方案4第16頁基因型肝功效分期RAVs檢測合并治療第17頁

13、Wei L et al, APASL , LB009基因1b型HCV感染NS5A抑制劑耐藥相關變異 (RAVs) 流行率較高患者樣本數(shù)地域中國大陸日本臺灣地域韓國印度NS5A3833418593112流行率, %任意RAVs中國大陸日本臺灣地域韓國印度第18頁NS5A抑制劑耐藥相關變異 (RAVs) 去除時間在幾類DAA中最長Bentez-Gutirrez L, et al. Expert Opin Pharmacother, , 17(9):1-9.Pawlotsky J M. Gastroenterology, , 151(1):70-86.Buti M, et al. Clin Mol

14、Hepatol. ;22(4):432-438.不一樣DAA類藥品治療失敗后耐藥相關替換去除時間1天 月 年索磷布韋蛋白酶抑制劑NS5A抑制劑非核苷類聚合酶抑制劑第19頁嘗試對全部患者基線樣本進行深度測序 (cut-off值為15%)NS5B 變異少見: 0.2% (1/380)NS5A 變異常見: 42% (161/383)基線NS5B 或 NS5A 變異不影響SOF治療結局未觀察到病毒學失敗患者在治療過程中產(chǎn)生耐藥對中國HCV患者病毒學序列分析發(fā)覺：索磷布韋+利巴韋林 失敗，不產(chǎn)生多重耐藥性，也給挽救治療留下更多項選擇擇Wei L, et al. APASL OP-242基線NS5B或NS

15、5A變異不影響索華迪治療結局第20頁索磷布韋期臨床試驗中沒有發(fā)覺任何S282T基線耐藥因為NS5B活性位點高度一致，不易突變，而且突變后病毒復制能力顯著降低，所以索磷布韋含有泛基因型抗病毒活性和高耐藥屏障索華迪+ 聚乙二醇干擾素 + 利巴韋林(12 周)索華迪+ 利巴韋林(12 周) 索華迪+ 利巴韋林(16 周) 索華迪+ 利巴韋林(24 周)0%0%0%0%索磷布韋 III 期臨床試驗中沒有發(fā)覺任何S282T基線耐藥Svarovskaia E, et al. AASLD . Washington, DC. #1843;Zeuzem S, et al. AASLD . Washington,

16、 DC. #1085;Sulkowski MS, et al. AASLD . Washington, DC. Oral #212.第21頁索磷布韋片（索華迪）說明書奧比帕利片（維建樂）說明書鹽酸達拉他韋片（百立澤）簡明處方RAV檢測基于當前已批DAA藥品可選方案GT：基因型；SOF：索磷布韋；RBV：利巴韋林；ASV：阿舒瑞韋；DCV：達拉他韋；3D：奧比他韋/帕利瑞韋/利托那韋，達塞布韋經(jīng)檢測無RAVs有RAVs/無條件檢測SOF+RBVSOF+DCVASV+DCV3DRBVSOF+RBV3DRBV第22頁基因型肝功效分期RAVs檢測合并治療第23頁 HCV患者合并癥和各種藥品服用率較高D

17、CV+ASV = 達拉他韋+阿舒瑞韋; SOF+RBV = 索磷布韋+利巴韋林; LDV/SOF= 來迪派韋/索磷布韋; OBV/PTV/r+DSV=奧比帕利 +達塞布韋 ；GRZ+EBR = 格佐普韋+依巴司韋日本學者使用“醫(yī)療數(shù)據(jù)視覺” 進行回顧性觀察性隊列研究 (173, 767例)，結果顯示：平均年紀67.36歲，其中63.8為65歲以上患者大多數(shù)日本HCV患者醫(yī)療統(tǒng)計顯示含有合并癥和服用各種藥品（73最少1種以上處方）伴隨年紀增加， 更多患者出現(xiàn)最少1例合并癥（18-34歲年紀組為46.7，75歲以上組為86.9）鑒于HCV患者合并癥和各種藥品服用率高，選擇低DDI風險DAA對患者更

18、有利RED DDI: CONTRAINDICATED AMBER DDI: MONITORING REQUIREDOBV/PTV/r紅色DDI：禁忌 琥珀色DDI：需要監(jiān)測 DDI風險最低DDI風險最高Tsutsumi et. al. APASL Annual Meeting, , #OP246第24頁我國臺灣學者進行多中心、前瞻性、橫斷面研究（INITIATE研究） 納入了822例HCV患者 進行合并癥, 合并用藥和DDI分析，結果顯示：患者平均年紀62.7歲，高達86.3%患者有一個及以上合并癥，75.9%患者有一個及以上合并用藥對于不一樣DAAs方案DDI類別分析可見，以索磷布韋為基礎方

19、案DDI禁忌患者百分比較少（1.5%）Liu CH, et al. APASL Annual Meeting. OP145.臺灣地域HCV患者合并癥、聯(lián)適用藥和潛在DDI第25頁索磷布韋與除胺碘酮外其它各類慣用藥品均無顯著相互作用EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C ; Journal of Hepatology /10.1016/j.jhep.09.001 (Accessed September ) 鹽酸達拉他韋片（百立澤）簡明處方索磷布韋來迪派韋/索磷布韋索磷布韋/維帕他韋奧比帕利/達塞布韋艾爾巴韋 格拉瑞韋達拉他韋*西美瑞韋降脂

20、藥阿托伐他?。ˋtorvastatin）瑞舒伐他?。≧osuvastatin）抗心律失常藥胺碘酮（Amiodarone）地高辛（Digoxin）-受體阻滯劑阿替洛爾（Atenolol）比索洛爾（Bisoprolol）鈣通道阻滯劑氨氯地平（Amlodipine）地爾硫卓（Diltiazem）抗高血壓和心衰藥品硝苯地平（Nifedipine）阿利吉侖（Aliskiren）坎地沙坦（Candersartan）HIV 藥品替諾福韋（Tenofovir）依非偉侖（Efavirenz）奈韋拉平（Nevirapine）利匹韋林（Rilpivirine）度魯特韋（Dolutegravir）埃替格韋（Elvit

21、egravir）/cobi/恩曲他濱/磷丙替諾福韋（TAF），E/C/F/TAF 臨床預期無顯著相互作用潛在相互作用，有可能需要劑量調(diào)整，改變用藥時間或需要額外監(jiān)測不可同時服用第26頁合并用藥基于當前已批DAA藥品可選方案Tsutsumi et. al. APASL Annual Meeting, , #OP246奧比帕利片（維建樂）說明書鹽酸達拉他韋片（百立澤）簡明處方EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C ; Journal of Hepatology /10.1016/j.jhep.09.001 (Accessed September ) GT：基因型；SOF：索磷布韋；RBV：利巴韋林；ASV：阿舒瑞韋；DCV：達拉他韋；3D：奧比他韋/帕利瑞韋/利托那韋，達塞布韋確認無DDI相關合并用藥DDI發(fā)生可能性較低方案SOF+RBVSOF+DCVASV+DCV3DRBVSOF+RBVSOF與RBV均不經(jīng)CYP450酶類代謝，SOF + RBV方案潛在D