甲狀腺相關性眼病新進展最終

1、甲狀腺相關性眼病新進展最終甲狀腺相關性眼病新進展最終第1頁內容提要臨床表現(xiàn)與分級評分2病理改變與發(fā)病機制1試驗室與影像學檢驗3治療方法與療效轉歸4甲狀腺相關性眼病新進展最終第2頁一個器官特異性本身免疫性疾病發(fā)病率較高，約占眼眶病20多年來在我國有增高趨勢甲狀腺相關性眼病(TAO)甲狀腺相關性眼病新進展最終第3頁TAO病理改變眼外肌眶脂肪甲狀腺相關性眼病新進展最終第4頁單個核細胞、CDR-陽性淋巴細胞浸潤CD45RO陽性T細胞和巨噬細胞在浸潤TAO眼眶組織免疫組化甲狀腺相關性眼病新進展最終第5頁TAO眼眶組織免疫組化anti-IFNy-antibody; (B) anti-TNFa-antibo

2、dy; (C) anti-11-la-antibody; (D) isotype control IgG-antibody 甲狀腺相關性眼病新進展最終第6頁TAO發(fā)病機制細胞免疫為主：TSHR、CD40等激活T淋巴細胞體液免疫參加：TSHR、Tg、IGF-1、G2S蛋白、黃素蛋白Fp等抗原刺激B細胞產生抗體；其它致病因子：如C/EBP及PPAR路徑等，正向調控脂肪細胞分化增殖；危險原因：遺傳原因、年紀、吸煙等，吸煙者TAO發(fā)病率增加1.3倍，突眼增加2.6倍，復視增加3.1倍，療效顯著降低甲狀腺相關性眼病新進展最終第7頁體液免疫路徑甲狀腺相關性眼病新進展最終第8頁細胞免疫路徑Cawood TJ

3、. J Clin Endocrinol Metab ; 92:59. Eckstein AK. J Clin Endocrinol Metab ; 91:3464. 眼眶后組織高表達 TSHRT淋巴細胞細胞因子成纖維細胞脂肪細胞識別浸潤眼眶球后軟組織炎癥糖胺聚糖球后眼外肌水腫球后脂肪浸潤分泌釋放刺激轉化TAO？甲狀腺相關性眼病新進展最終第9頁甲狀腺相關性眼病眼眶成纖維細胞microRNA調控促甲狀腺激素受體表示機制研究上海市科委基礎重點項目 （08JC1407400）甲狀腺相關性眼病新進展最終第10頁TAO患者眼眶成纖維細胞TSHR表示升高0.0.1.2.3.4TAO患者正常對照者TSHR表示

4、水平標準系數t值P值CAS評分0.4593.2580.035*TSHR表示水平與CAS評分正相關甲狀腺相關性眼病新進展最終第11頁結果qRT-PCR檢測兩組差異結果miRNA芯片篩查眼眶成纖維細胞Am IDAliGnmenT眼眶成纖維細胞Am IDAliGnmenThsA-miR-519eUUGUGAGAUUUUCC-UCCGUGAAhsA-miR-626UUCUGU-AAAAGUCUGUCGAhsA-miR-518A-5pCUUUCCCGAAG-GGAAACGUChsA-miR-567CAAGACAGG-ACCUUCUUGUAUGAmmU-miR-878-5pACAGAACUGUAGGUUG

5、AUCUAUmmU-miR-717UCUCUUCCAUAGAGACAGACUChsA-miR-143CUCAACCUAUUAAUCAUCUCUhsA-miR-592UGUAGUAGCGUAU-AACUGUGUUhsA-miR-22*AUUUCGAACGGUGACUUCUUGAmmU-miR-669bUGUACGUGUACGUGUGUUUUGAhsA-miR-302dUGUGAGUUUGUACCUUCGUGAAUhsA-miR-376A*AUGAGUAUCUUCC-UCUUAGAUGmmU-miR-669CUGUGUGUAGGUGUGUGUUGAUAhsA-miR-33A*CACUACGUGAC

6、ACCUUUGUAAChsA-miR-374b*UUACUAUUAUGUUGGACGAUUChsA-miR-371-5pUCACGGGGGUGUCAAACUCAhsA-miR-143CUCAACCUAUUAAUCAUCUCU預測以TSHR為靶基因miRNAs第42位甲狀腺相關性眼病新進展最終第12頁開啟子信號通路STAT3IL2/IL6-STAT3-miR-143-|TSHRNFKBIL1/TNF-alpha-IL1R-NFKB-miR-143-|TSHRMycTGF-beta-SMAD2/3-E2F4/5-|Myc-miR-143-|TSHRSp1TGF-beta-SMAD2/3-p300/

7、Sp1-miR-143-|TSHRPREB1EGF/VEGF/FGF/HGF/IGF-RAS-PREB1-|miR-143-|TSHR注：- 促進，-| 抑制。生物信息學分析國家自然基金面上項目（81170728）miR-143靶向調控TSHR基因促進甲狀腺相關性眼病發(fā)病機制研究甲狀腺相關性眼病新進展最終第13頁內容提要臨床表現(xiàn)與分級評分2病理改變與發(fā)病機制1診療標準與輔助檢驗3治療方法與療效轉歸4甲狀腺相關性眼病新進展最終第14頁依據甲狀腺功效臨床分型功效正常型功效亢進型 95%功效低下型TAO臨床分型甲狀腺相關性眼病新進展最終第15頁廣泛累及眼眶軟組織（眼外肌、脂肪、淚腺）表現(xiàn)為突眼、眼瞼

8、退縮、球結膜水腫，眶周水腫和眼球運動障礙等嚴重時會造成暴露性角膜炎、復視、及視神經受壓等居致盲性眼眶疾病之首TAO臨床表現(xiàn)甲狀腺相關性眼病新進展最終第16頁 因為TAO嚴重程度不一樣，與其治療親密相關，常見TAO嚴重程度及活動度來評價病情：眼病分級標準，即NO SPECS標準眼部病變臨床活動性評分，即CAS評分復視主觀評分標準甲狀腺相關性眼病新進展最終第17頁Nospecs 分級標準相當于TES積分0級無癥狀和體征01級只有癥狀+眼瞼退縮、回落12級（軟組織受累）Grade 0 無0Grade a 微小 2Grade b中等4Grade c顯著63級(突眼度)Grade 0 - 94級 (眼外

9、肌受累)Grade 0 無0Grade a 運動略有影響4Grade b 運動顯著受限8Grade c 眼球運動障礙125級(角膜受累)Grade 0 無0Grade a 角膜點彩5Grade b 角膜潰瘍10Grade c 角膜云翳/壞死/穿孔156級 (視力喪失)Grade 0 20/300Grade a 20/30 -20/606Grade b 20/60 - 20/20012Grade c 20/20018TAO嚴重程度評分甲狀腺相關性眼病新進展最終第18頁臨床活動性積分(Clinical activity score, CAS) ：1)眼球或球后疼痛或壓迫感；2)眼球左右上下運動感疼

10、痛；3)眼瞼充血；4)眼結膜彌漫性充血；5)球結膜水腫；6)眼阜水腫；TAO臨床活動性評分7)眼瞼水腫；8)突眼度在13個月內增加2mm或以上；9)13個月內視敏度下降1行；10)13個月內眼球運動在任何方向下降5或以下。以上每點為1分。02為無活動；36為輕度活動；710為活動。甲狀腺相關性眼病新進展最終第19頁復視主觀評分標準分 級定 義0級無復視I級患者勞累后出現(xiàn)一過性復視II級向上或向兩側凝視后出現(xiàn)非連續(xù)性復視III級可被棱鏡糾正連續(xù)復視IV級棱鏡無法糾正連續(xù)復視甲狀腺相關性眼病新進展最終第20頁內容提要臨床表現(xiàn)與分級評分2病理改變與發(fā)病機制1試驗室與影像學檢驗3治療方法與療效轉歸4甲

11、狀腺相關性眼病新進展最終第21頁TAO輔助檢驗試驗室檢驗：甲狀腺功效：FT3、FT4、T3、T4、TSH甲狀腺本身抗體：TRAb、TgAb、TPOAb、眼外肌本身抗體（EMAb、G2SAb）TRH興奮試驗T3抑制試驗甲狀腺相關性眼病新進展最終第22頁（二）影像學檢驗：眼科A超：準確地測量眼肌厚度眼科B超：形象和準確地顯示病變位置、形態(tài)、邊界等，較準確地判斷病變組織結構眼眶CT：顯示眶內軟組織和眼眶骨性結構眼眶MRI：觀察眼眶結構形態(tài)學改變，評判眼病活動度核素掃描：99mTc-Octreotide SPECT 眼眶斷層顯像，能夠評判眼病活動度TAO輔助檢驗甲狀腺相關性眼病新進展最終第23頁影像學

12、檢驗甲狀腺相關性眼病新進展最終第24頁影像學檢驗甲狀腺相關性眼病新進展最終第25頁TAO診療90%以上TAO患者伴有GD，依據甲狀腺功效亢進病史及眼部臨床表現(xiàn)，普通較易診療。甲亢經典癥狀有怕熱、心悸、手顫、情緒激動、體重下降、脛前水腫等。眼部經典特征有上瞼退縮、下落遲緩、眼瞼腫脹、疼痛、單眼或雙眼突出、眼球活動受限及復視等。不經典病例需經過對應試驗室檢驗、影像學檢驗及其它檢驗，可進行判斷。甲狀腺相關性眼病新進展最終第26頁TAO診療 參考BartleyTAO診療標準若患者出現(xiàn)眼瞼退縮，只要合并以下體征或檢驗證據之一，即可做出TAO診療。甲狀腺功效異常，患者血清中TT3、TT4、FT3、FT水平

13、升高，TSH水平下降；眼球突出，眼球突出度20mm，雙眼球凸度相差2mm；眼外肌受累，眼球活動受限，CT發(fā)覺眼外肌增大；視神經功效障礙，包含視力下降，瞳孔反射、色覺、視野異常，無法用其它病變解釋。甲狀腺相關性眼病新進展最終第27頁TAO診療 參考BartleyTAO診療標準若缺乏眼瞼退縮，要診療TAO，患者除需具備甲狀腺功效異常外，還應有以下體征之一，眼球突出、眼外肌受累或視神經功效障礙，并排除其它眼病引發(fā)類似體征。甲狀腺相關性眼病新進展最終第28頁內容提要臨床表現(xiàn)與分級評分2病理改變與發(fā)病機制1診療標準與輔助檢驗3治療方法與療效轉歸4甲狀腺相關性眼病新進展最終第29頁TAO治療方法藥品治療免

14、疫抑制劑：糖皮質激素、環(huán)境保護霉素A等生長抑素各種中藥 各種新藥：99mTc亞甲基二膦酸鹽、美羅華 聯(lián)合治療 球后照射眼部局部注射眶部減壓手術血漿置換甲狀腺相關性眼病新進展最終第30頁糖皮質激素治療 糖皮質激素療效快、確切，含有抗炎和免疫調整作用，是當前中重度活動期TAO首選治療方法治療方案口服用藥：強松60-100 mgd，3-6個月；靜脈注射：乙酸甲基強松龍05-10gd，每七天3d，應用3周(尤對嚴重且TSHR滴度高者療效更顯著)；球后結膜下注射：局部球后注射曲安西龍20mg /周療效為6377 ，療程往往局限于36個月,推薦累積激素用量不超出6 g。甲狀腺相關性眼病新進展最終第31頁免

15、疫抑制治療高劑量糖皮質激素不能取得良好效果時，能夠嘗試環(huán)孢素A 與糖皮質激素聯(lián)合治療可改進眼部不適及充血癥狀 可降低激素用量, 使患者輕易接收對眼外肌功效恢復、突眼效果不著甲狀腺相關性眼病新進展最終第32頁生長抑素治療生長抑素能夠阻斷IGF-1 與其受體結合并降低血漿中生長激素從而抑制IGF-1 作用。奧曲肽( octreotide) 和蘭瑞泰( lanreotide) ，作用于SSTR2 和SSTR5SOM230 可與除SSTR4 以外各亞型SSTR 作用奧曲肽和蘭瑞泰治療效果有限，費用高，臨床應用較少體外試驗顯示SOM230 比奧曲肽含有更強對前脂肪細胞增殖及向脂肪細胞轉化抑制作用。甲狀腺

16、相關性眼病新進展最終第33頁其它免疫抑制治療抗CD20 單克隆抗體立妥昔( Rituximab，RTX) ，經過與成熟B細胞表面表示CD20黏合從而阻斷B細胞活化與分化，但不影響干細胞分化為B 細胞及漿細胞產生免疫球蛋白。有研究秋水仙堿能夠抑制白細胞吞噬、黏附作用，抑制細胞因子產生，抑制成纖維細胞和淋巴細胞增殖及其功效療效及安全性有待深入證實。甲狀腺相關性眼病新進展最終第34頁其它免疫抑制治療細胞因子調整劑：己酮可可堿( pentoxifylline，PTX) 能夠抑制人類白細胞抗原( HLA) -DR 表示和TNF-轉錄，抑制成纖維細胞增生、前脂肪細胞分化為脂肪細胞以及GAG分泌。TNF-

17、單克隆抗體英夫利昔單抗( Infliximab) 和可溶性TNF受體依那西普( Etanercept) 當前廣泛用于各種本身免疫性疾病治療。甲狀腺相關性眼病新進展最終第35頁其它藥品治療方法抗氧化劑：煙酰胺、別嘌呤醇和硒能夠去除超氧自由基及過氧化物，從而抑制眼眶成纖維細胞增殖和GAG 產生?？娠@著改進眼部疼痛及復視，但突眼改進不佳。過氧化物酶體增殖體激活受體（PPAR-)拮抗劑：PPAR-是一類轉錄因子，參加脂肪形成， PPAR-激動劑匹格列酮能夠刺激脂肪前體細胞向脂肪細胞轉化，PPAR- 拮抗劑可能成為今后治療TAO 新方法。甲狀腺相關性眼病新進展最終第36頁眼眶放射治療激素治療無效，同時伴

18、有進行性突眼、眼球運動障礙及早期視神經壓迫征象者，則對放射治療相對敏感。能夠殺傷對放射線敏感T細胞和成纖維細胞，對突眼或眼球活動受限以及復視效果很好。治療方案 累積劑量20 Gy , 每七天1 Gy, 共20周眼眶放射治療與糖皮質激素有協(xié)同作用糖尿病視網膜病變和潛在病變者為絕對或者相對禁忌證甲狀腺相關性眼病新進展最終第37頁手術治療眼眶減壓術指征：眼球前突造成暴露性角膜炎、角膜潰瘍；肥大眼外肌在眶尖處壓迫視神經，引發(fā)視神經病變，視野缺損、視力下降；患者不能接收眼球前突所致外觀改變。主要手術方式提上瞼肌后徙術、提上瞼肌截除術、Muller肌后徙術軟骨片或異體鞏膜片移植眼瞼縫合眶減壓術可有效地改進

19、復視、眼球突出、眼瞼水腫及球后不適等，提升患者生活質量。甲狀腺相關性眼病新進展最終第38頁甲狀腺相關性眼病嚴重程度、治療療效及安全性影響原因分析碩士碩士 ：梁翠指導老師：石勇銓甲狀腺相關性眼病新進展最終第39頁激素沖擊治療患者基礎情況年紀（歲）55總人數17293315男2899女1521246吸煙人數0377體重（kg）54.068.7661.0211.0163.2710.5866.9011.63CAS評分0.940.831.141.222.031.651.331.11NOSPEC等級左眼3.121.222.761.302.941.373.601.12NOSPEC等級右眼3.121.222.

20、761.332.971.333.601.12NOSPEC評分左眼5.643.665.144.036.034.506.803.43NOSPEC評分右眼5.183.284.833.586.524.028.475.99不一樣年紀組患者男女百分比、體重、CAS評分、NOSPEC評分分析甲狀腺相關性眼病新進展最終第40頁NOSPEC評分男性患者高于女性 男女t檢驗P值平均年紀（歲）45.7915.8337.9113.89-2.2860.027*吸煙百分比57.1%1.5%體重68.889.4958.3610.36-4.7790.000*CAS評分1.361.311.481.410.4220.674NOS

21、PEC等級左3.251.302.921.31-1.1130.271NOSPEC等級右3.321.162.911.32-1.4340.136NOSPEC評分左7.505.145.093.25-2.2940.028*NOSPEC評分右8.145.785.183.10-2.5600.015*注：*為P0.05,*為P0.01。甲狀腺相關性眼病新進展最終第41頁不一樣性別眼征改進情況性別眼征改進情況女男消失11減輕9425無改進3616累計13142有效率72.52%61.90%甲狀腺相關性眼病新進展最終第42頁其它原因與眼征改進相關情況年紀TAO病程甲亢病程體重CAS評分相關系數-0.0020.51

22、2-0.1190.0310.147P值0.9780.000*0.1180.6840.054性別甲狀腺疾病家族史突眼度是否大于18mm是否吸煙既往是否治療卡方值1.6950.5512.0182.6860.170P值0.2460.4580.1780.1010.680眼征改進與各影響原因Spearman相關注：*為P0.05,*為P2mm）甲狀腺功效異常（T3或T4或TSH或TRAb等）眼外肌受累（臨床或影像檢驗證實）視功效障礙（視力、色覺或視野，排除其它疾?。┘谞钕傧嚓P性眼病新進展最終第69頁TAO診療標準缺乏上瞼退縮必須具備甲狀腺功效異常合并有眼球突出、眼外肌受累或視功效障礙之一排除其它類似眼病

23、甲狀腺相關性眼病新進展最終第70頁TAO疾病活動性概念及意義疾病嚴重程度疾病活動性疾病活動性改變曲線先于疾病程度改變疾病活動性加速疾病嚴重程度發(fā)展疾病活動期曲線改變內免疫抑制劑有效在疾病活動性曲線外靜止期，不論疾病程度怎樣，免疫抑制劑無效疾病活動性可作為預測免疫抑制治療效果決定原因甲狀腺相關性眼病新進展最終第71頁甲狀腺相關眼病治療進展甲狀腺相關性眼病新進展最終第72頁TAO治療存在問題尚無特效治療藥品Graves病與眼病治療尚沒有完全統(tǒng)一本病有自限和自愈趨勢治療目標：保護視功效，減輕痛苦和改進容貌甲狀腺相關性眼病新進展最終第73頁當代治療方法綜合治療甲狀腺病治療標準維持甲狀腺功效狀態(tài)平衡臨床

24、甲亢藥品、放射性碘、手術正確選取，嚴重眼病患者不主張放射性碘、手術。亞臨床甲亢治療是否存在爭論甲減補充甲狀腺相關性眼病新進展最終第74頁眼病治療治療前需作眼及全身檢驗，評價疾病活動性提倡在活動期早期治療眼局部治療全身藥品抗炎和免疫調整治療放射治療手術治療甲狀腺相關性眼病新進展最終第75頁眼病治療眼局部治療局部入工淚液、眼膏戴護目鏡或深色眼鏡眶周組織水腫晚間抬高頭眼瞼退縮交感神經阻滯劑如胍已啶肉毒桿菌A注射復視輕度戴三棱鏡；肉毒桿菌A直肌注射有爭議甲狀腺相關性眼病新進展最終第76頁眼病治療抗炎和免疫調整治療糖皮質激素治療最常見免疫抑制劑治療多聯(lián)適用高劑量免疫球蛋白治療未廣泛用血漿置換治療極少用O

25、cterotide（生長抑素類似物）注射極少用甲狀腺相關性眼病新進展最終第77頁糖皮質激素治療最常見和有效治療可單獨用，也可聯(lián)合免疫抑制劑、放射和手術對眶軟組織及視神經病變治療最為有效和快速早期治療對眼外肌病變有效，晚期療效差對眼球突出療效不理想甲狀腺相關性眼病新進展最終第78頁糖皮質激素治療病例選擇及治療時機早期及活動期患者視神經病變患者手術治療前后患者使用前注意全身檢驗血壓、體重、血糖、肝腎和電解質注意副作用防治（全身和局部）甲狀腺相關性眼病新進展最終第79頁糖皮質激素治療方法口服強松傳統(tǒng)治療有效率65%，多數僅有效，顯效少，副作用大，療程長，停藥后復發(fā)率高大劑量甲基強松龍沖擊治療當代治療

26、療效80%，顯效率高，對視神經病變特有效療程短，副作用相對少眶周注射治療多聯(lián)合全身治療，提升療效降低全身用量注意并發(fā)癥切忌注入眼內，注意眼壓觀察甲狀腺相關性眼病新進展最終第80頁免疫抑制劑治療常見環(huán)胞霉素A單獨使用有效率僅22%較少用多低劑量（5mg/kg/天）與糖皮質激素適用總有效率提升到80%95%單獨使用無效患者適用有效率達59%可降低糖皮質激素副作用及停藥復發(fā)甲狀腺相關性眼病新進展最終第81頁高劑量免疫球蛋白治療方法對眼球突出、視力、瞼退縮、眼肌增粗都有效與糖皮質激素比，療效近，副作用少，價格貴甲狀腺相關性眼病新進展最終第82頁其它血漿置換價格貴，條件要求高單獨用療效不確定多與其它免疫

27、抑制劑聯(lián)合Octerotide（長期有效生長激素類似物）皮下注射Octerotide100ug tid 3個月療效很好，副作用少，價格昂貴甲狀腺相關性眼病新進展最終第83頁眼眶放射治療方法常見方法直線加速器或鈷60照射總量 cGy，2 周內分10等分劑量照射適應癥早期尤其是活動期和進展期患者有效不能耐受糖皮質激素治療或治療后復發(fā)者甲狀腺相關性眼病新進展最終第84頁眼眶放射治療療效單獨使用有效率63%越嚴重眼改進越顯著對軟組織炎癥效果好（75%85%）視神經病變也有效（65%85%）對眼球突出和嚴重眼外肌病變效果差有效多在治療后18周,36月達最大效應甲狀腺相關性眼病新進展最終第85頁眼眶放射治

28、療并發(fā)癥低劑量并采取眶前段保護辦法并發(fā)癥少普通不重復治療眶周和球結膜水腫加重（1周內發(fā)生）角結膜干燥和白內障較少視網膜病變最嚴重但較少，糖尿病患者嚴重治療后平均3年發(fā)生（3周7年）甲狀腺相關性眼病新進展最終第86頁眼眶放射治療與糖皮質激素比較優(yōu)缺點優(yōu)點并發(fā)癥少，無顯著禁忌癥（嚴重糖尿病除外）無全身免疫抑制作用治療時間短尤其適合于糖皮質激素不能耐受者缺點治療1周內可致眶炎癥加重，患者不適效應遲緩，對嚴重視神經病變不理想需要放射專科完成甲狀腺相關性眼病新進展最終第87頁眼眶放射治療聯(lián)合應用聯(lián)合糖皮質激素全身或局部注射治療優(yōu)點可作為治療TAO首選方案之一含有協(xié)同效應，提升有效率（70%以上）減輕放射

29、治療所引發(fā)眼眶和結膜水腫縮短發(fā)揮效應時間降低糖皮質激素治療時間及停藥后復發(fā)甲狀腺相關性眼病新進展最終第88頁手術治療標準考慮臨床主要性手術先處理視神經病變，次之角膜暴露、復視和美容考慮手術后并發(fā)癥手術次序以下眼眶減壓術（10%患者）眼肌手術矯正斜視（最少10%以上）眼瞼手術（30%左右患者）甲狀腺相關性眼病新進展最終第89頁手術治療時機多主張在眼眶疾病穩(wěn)定6個月以上且甲功正常特殊情況下可不受限制嚴重視神經病變和暴露性角膜炎對視力威脅，其它治療方法不顯著少數嚴重斜視（如上斜）造成患者痛苦，病情穩(wěn)定12個月即可考慮手術治療前后常規(guī)用糖皮質激素或放射治療甲狀腺相關性眼病新進展最終第90頁手術治療眼眶減壓術適應癥較嚴重視神經病變，經其它治療無效或治療后好轉預防復發(fā)者嚴重暴露性角膜病變嚴重眼球突出（多在24mm以上）眼球突出在23mm以下要求美容方法：多2壁和3 壁，嚴重4 壁減壓甲狀腺相關性眼病新進展最終第91頁手術治療斜視眼肌手術標準使患者在眼原位和向下注視獲雙眼單視下斜和外斜應輕矯正不足上斜和內斜最好輕度過矯眼肌后退最常見，肌邊緣切開作補充垂直和水平直肌可同