AML中國(guó)診療指南分享

1、版成人AML（非APL）中國(guó)診療指南解讀吉林大學(xué)第一醫(yī)院腫瘤中心血液科 譚業(yè)輝第1頁(yè)二代測(cè)序、基因圖譜分析8色流式細(xì)胞儀數(shù)字PCR技術(shù)發(fā)病機(jī)制深入了解檢測(cè)水平深入MRD監(jiān)測(cè)提升治療方案優(yōu)化造血干細(xì)胞移植進(jìn)展支持治療水平提升近年來(lái)AML進(jìn)展J Clin Oncol. Feb 10;29(5):487-94BLOOD, 129: 424-447第2頁(yè)ELN ELN NCCN國(guó)際指南更新第3頁(yè)新指南特點(diǎn)：緊跟新分類納入更新基因改變愈加細(xì)化愈加詢證中國(guó)特色年3月 新版成人AML（非APL）中國(guó)診療指南發(fā)表第4頁(yè)病史采集及主要體征試驗(yàn)室檢驗(yàn)診療、分類預(yù)后和分層原因初始時(shí)入院檢驗(yàn)、診療年紀(jì)60 歲AML患

2、者年紀(jì)60歲AML患者CNSL診療、預(yù)防和治療尤其說(shuō)明治療主要內(nèi)容將一系列分子遺傳學(xué)突變納入AML分型與預(yù)后分析深入將含有明確循證醫(yī)學(xué)證據(jù)治療方案作為首選方案第5頁(yè)病史采集及主要體征年紀(jì)年紀(jì)以前有沒(méi)有血液病史主要指骨髓增生異常綜合征（）、骨髓增殖性腫瘤（）等以前有沒(méi)有血液病史主要指骨髓增生異常綜合征（MDS）、骨髓增殖性腫瘤（MPN）等是否為治療相關(guān)性（包含腫瘤放療、化療）是否為治療相關(guān)性（包含腫瘤放療、化療）有沒(méi)有主要臟器功效不全（主要指心、肝、腎功效）有沒(méi)有主要臟器功效不全（主要指心、肝、腎功效等）有沒(méi)有髓外浸潤(rùn)主要指中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血?。ǎ┯袥](méi)有髓外浸潤(rùn)主要指中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病CNSL）、

3、皮膚浸潤(rùn)、髓系肉瘤第6頁(yè)免疫分型3 血常規(guī)、血生化、出凝血檢驗(yàn)細(xì)胞形態(tài)學(xué)細(xì)胞形態(tài)學(xué)細(xì)胞化學(xué)組織病理學(xué)21試驗(yàn)室檢驗(yàn)依然強(qiáng)調(diào)形態(tài)學(xué)是基礎(chǔ)國(guó)際指南要求外周血計(jì)數(shù)200個(gè)細(xì)胞，骨髓要求計(jì)數(shù)500個(gè)細(xì)胞第7頁(yè)免疫分型3 血常規(guī)、血生化、出凝血檢驗(yàn)細(xì)胞遺傳學(xué)染色體FISH4細(xì)胞形態(tài)學(xué)細(xì)胞形態(tài)學(xué)細(xì)胞化學(xué)組織病理學(xué)21試驗(yàn)室檢驗(yàn)第8頁(yè)免疫分型3分子學(xué)初級(jí)檢驗(yàn)次級(jí)檢驗(yàn)5 血常規(guī)、血生化、出凝血檢驗(yàn)細(xì)胞遺傳學(xué)染色體FISH4細(xì)胞形態(tài)學(xué)細(xì)胞形態(tài)學(xué)細(xì)胞化學(xué)組織病理學(xué)21試驗(yàn)室檢驗(yàn)第9頁(yè)免疫分型3 血常規(guī)、血生化、出凝血檢驗(yàn)細(xì)胞遺傳學(xué)染色體FISH4細(xì)胞形態(tài)學(xué)細(xì)胞形態(tài)學(xué)細(xì)胞化學(xué)組織病理學(xué)21試驗(yàn)室檢驗(yàn)第10頁(yè)免疫分型

4、3分子學(xué)初級(jí)檢驗(yàn)次級(jí)檢驗(yàn)5 血常規(guī)、血生化、出凝血檢驗(yàn)細(xì)胞遺傳學(xué)染色體FISH4細(xì)胞形態(tài)學(xué)細(xì)胞形態(tài)學(xué)細(xì)胞化學(xué)組織病理學(xué)21試驗(yàn)室檢驗(yàn)6、有意愿行異基因造血干細(xì)胞移植（allo-HSCT）患者能夠行HLA配型第11頁(yè)急性髓細(xì)胞白血病基因組和表觀組The Cancer Genome Atlas AML substudy（200例AML)23種常見(jiàn)突變，237種突變可見(jiàn)于2個(gè)以上病例突變類型：轉(zhuǎn)錄因子融合(18%) 核仁磷酸蛋白（NPM1）(27%)抑癌基因(16%)甲基化相關(guān)基因(44%)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)基因 (59%)染色體修飾基因(30%)髓細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子基因(22%)黏結(jié)蛋白相關(guān)基因(13%)剪接體相

5、關(guān)基因(14%)N Engl J Med ; 368:2059-2074第12頁(yè)AML相關(guān)基因改變1540例患者111種髓系腫瘤基因檢驗(yàn)結(jié)果N Engl J Med. ;374(23):2209-2221.第13頁(yè)細(xì)化分子學(xué)檢測(cè)PML-RAR、AML1- ETO、 CBF-MYH11、MLL 重排、 BCR-ABL 融合基因C-Kit、FLT3-ITD、 NPM1、 CEBPA、 TP53、 RUNX1（AML1）、ASXL1 基因突變初級(jí)檢驗(yàn)IDH1、 IDH2、 DNMT3a、 TET2 RNA 剪 接 染 色 質(zhì) 修 飾 基 因 突 變（包 括 SF3B1、U2AF1、 SRSF2、 Z

6、RSR2、 EZH2、 BCOR、 STAG2）次級(jí)檢驗(yàn)這些檢驗(yàn)是（AML） 分型和危險(xiǎn)度分組基礎(chǔ)這些檢驗(yàn)對(duì)于 AML預(yù)后判斷及治療藥品選擇含有一定指導(dǎo)意義第14頁(yè)診療、分類AML診療標(biāo)準(zhǔn)參考 WHO （）造血和淋巴組織腫瘤分類標(biāo)準(zhǔn)， 診療 AML 外周血或骨髓原始細(xì)胞百分比下限為 0.200當(dāng)患者被證實(shí)有克隆性重現(xiàn)性細(xì)胞遺傳學(xué)異常（ t 8;21）（q22； q22）、 inv（16）（p13q22） 或（ t 16； 16）（p13； q22） 以及（ t 15； 17）（q22；q12） 時(shí)， 即使原始細(xì)胞0.200， 也應(yīng)診療為 AML第15頁(yè)人口、臨床和治療基因組改變?nèi)旧w基因突變長(zhǎng)

7、久緩解整體生存準(zhǔn)確率75%-80%年紀(jì)60 歲MDS或MPN病史治療相關(guān)性/繼發(fā)性WBC100109/L合并CNSL誘導(dǎo)化療2 個(gè)療程未達(dá)完全緩解（CR）預(yù)后和分層原因BLOOD, 129: 424-447第16頁(yè)預(yù)后和分層原因不再?gòu)?qiáng)調(diào)正常核型不再?gòu)?qiáng)調(diào)正常核型RUNX1和ASXL1基因突變發(fā)生與預(yù)后良好組不含有預(yù)后意義第17頁(yè)預(yù)后等級(jí)細(xì)胞遺傳學(xué)分子學(xué)異常預(yù)后良好inv(16)(p13；q22)t(16；16)(p13；q22)t(8;21)(q22；q22)NPM1 突變但不伴有FLT3-ITD突變或伴有FLT3-ITD低等位基因頻率CEBPA雙突變預(yù)后中等t(9;11) (p22;q23)其

8、它異常NPM1 突變但伴有高FLT3-ITD野生型NPM1但不伴有FLT3-ITD突變或伴有FLT3-ITD低等位基因頻率預(yù)后不良復(fù)雜核型(3種)，單體核型-5，-7，5q-，-17/abnl(17p)11q23染色體易位,除外t(9;11)t(9;22)(q34.1;q11.2)inv(3) (q21q26.2)，t(3;3) (q21q26.2)t(6;9) (p23;q34)TP53突變，ASXL1, RUNX1突變,野生型NPM1伴有FLT3-ITD高等位基因頻率ELN第18頁(yè)關(guān)于CBF-AML伴C-KIT第19頁(yè)ASXL1對(duì)生存 影響Haematologica. Mar; 100(3

9、): 324330. 1696 例AML患者，ASXL1突變103例 (6.1%) ，ASXL1 常見(jiàn)于老年、男性、繼發(fā)性AML，ASXL1陽(yáng)性患者緩解率減低(56% versus 74%; P=0.0002)5 years: 15.9% versus 29.0%5 years: 30.3% versus 45.7%第20頁(yè)Blood. Mar 1;119(9):2114-21TP53對(duì)生存影響UK MRC AML研究中166例伴有5, 7 or 17號(hào)染色體異?；驈?fù)雜核型AML患者，(148預(yù)后不良，11例預(yù)后中等，7例預(yù)后良好），TP53突變率37%（61/166)第21頁(yè)年紀(jì)60 歲AM

10、L患者治療年紀(jì)60歲AML患者治療.3CNSL診療、預(yù)防和治療尤其說(shuō)明治療第22頁(yè)年紀(jì)60歲AML患者治療誘導(dǎo)緩解治療常規(guī)誘導(dǎo)緩解方案：標(biāo)準(zhǔn)劑量阿糖胞苷100200mg/m2/d7天聯(lián)合去甲氧柔紅霉素（IDA）12mg/m2/d3天或柔紅霉素(DNR)60-90mg/m2/d3含中大劑量Ara-C 方案AraC：1.02.0g/m2/q12h3-5天(第1、3、5或1-5天)HA蒽環(huán)類藥品 HAA、HAD(標(biāo)準(zhǔn)劑量） HAD中劑量（Ara-C前4天為100mg/m2/d，第5、6、7天為1-1.5g/m2/q12h）誘導(dǎo)緩解治療緩解后治療3+7仍為首選方案不再細(xì)分是否有前驅(qū)血液疾病史第23頁(yè)蒽

11、環(huán)類藥品劑量探索第24頁(yè)蒽環(huán)類推薦劑量化療藥品推薦使用劑量標(biāo)準(zhǔn)劑量Ara-C100200mg/m2/d7天IDA 10-12mg/m2/d3天：去除了8mg/m2劑量DNR 45-90mg/m2/d3天阿克拉霉素(Acla)20mg/d7天HHT 2-2.5mg/m2/d7天(或4mg/m2/d3天)臨床工作中能夠參考上述方案、藥品劑量，依據(jù)患者情況調(diào)整。 第25頁(yè)大劑量阿糖胞苷在誘導(dǎo)中探索第26頁(yè)天津HAD（中劑量Arac）療效RFSOSP=0.015P=0.074第27頁(yè)年紀(jì)60 歲AML患者治療誘導(dǎo)緩解治療常規(guī)誘導(dǎo)緩解方案：標(biāo)準(zhǔn)劑量阿糖胞苷100200mg/m2/d7天聯(lián)合去甲氧柔紅霉素

12、（IDA）12mg/m2/d3天或柔紅霉素(DNR)60-90mg/m2/d3含中大劑量Ara-C 方案AraC：1.02.0g/m2/q12h3-5天(第1、3、5或1-5天)HA蒽環(huán)類藥品 HAA、HAD(標(biāo)準(zhǔn)劑量） HAD中劑量（Ara-C前4天為100mg/m2/d，第5、6、7天為1-1.5g/m2/q12h）誘導(dǎo)緩解治療骨髓抑制期（?；熀蟮?14 天）、恢復(fù)期（?；熀蟮?128 天）復(fù)查骨髓依據(jù)骨髓抑制期、恢復(fù)期骨髓情況進(jìn)行治療調(diào)整標(biāo)準(zhǔn)劑量Ara-C 誘導(dǎo)治療后監(jiān)測(cè)含中大劑量Ara-C 方案誘導(dǎo)治療后監(jiān)測(cè)緩解后治療3+7仍為首選方案第28頁(yè)標(biāo)準(zhǔn)劑量Ara-C誘導(dǎo)治療后監(jiān)測(cè)第29

13、頁(yè)含中大劑量Ara-C 方案誘導(dǎo)治療后監(jiān)測(cè)指南，達(dá)PR，再誘導(dǎo)失敗才認(rèn)為治療失敗第30頁(yè)年紀(jì)75 歲或有嚴(yán)重非血液學(xué)合并癥患者治療年紀(jì)6075歲患者誘導(dǎo)治療適合強(qiáng)烈化療沒(méi)有不良原因沒(méi)有不良原因標(biāo)準(zhǔn)劑量化療不適合強(qiáng)化療低強(qiáng)度化療標(biāo)準(zhǔn)劑量化療支持治療誘導(dǎo)治療：治療前應(yīng)盡可能取得遺傳學(xué)檢測(cè)結(jié)果低強(qiáng)度化療低強(qiáng)度化療支持治療不良預(yù)后原因：1，不良遺傳學(xué)異常；2，前期血液學(xué)病史；3，治療相關(guān)AML對(duì)于治療前沒(méi)有取得遺傳學(xué)結(jié)果患者，治療標(biāo)準(zhǔn)能夠參考沒(méi)有不良預(yù)后原因情況依據(jù)年紀(jì)，PS，合并疾病以及不良預(yù)后原因分為3類進(jìn)行推薦第35頁(yè)標(biāo)準(zhǔn)劑量：AraC(100mg/m2/d7天)聯(lián)合IDA(8-12mg/m2/

14、d)或DNR(40-60mg/m2/d)或Mitox(6-8mg/m2/d)(即7+3方案，可能需2療程)低強(qiáng)度化療：包含：地西他濱（20mg/m2/dX5-10天）；小劑量化療G-CSF(如小劑量AraC為基礎(chǔ)方案CAG、CHG、CMG等，C-阿糖胞苷、A-阿克拉霉素、H-高三尖杉酯堿、M-米托蒽醌)；地西他濱聯(lián)合小劑量化療。詳細(xì)方案為8-10mg/m2/d第36頁(yè)HOVON43研究813例初發(fā)非M3 AML，中位年紀(jì)67歲（6083歲）；DNR 45mg/m2 VS 90mg/m2 OS 獲益被限制于 60 至 65 歲以及少數(shù)合并關(guān)鍵結(jié)合因子（CBF） AML 患者第37頁(yè)地西他濱對(duì)比選

15、擇性治療（TC）臨床研究截止到年生存分析，地西他濱組中位生存期7.7月，TC組5.0月, p=0.037對(duì)于接收后續(xù)治療患者，地西他濱組中位生存期8.5月，TC組6.7月，p=0.044J Clin Oncol. Jul 20;30(21):2670-7一項(xiàng)多中心、隨機(jī)對(duì)照、開(kāi)放III期臨床研究 （DACO-016）485例AML患者， 65歲；新診原發(fā)或繼發(fā)性AML；細(xì)胞遺傳學(xué)預(yù)后差或中等隨機(jī)分組地西他濱 5天方案(n=242)LDAC20 mg/m SCD1-10 Q4W(n=215)支持治療(n=28)第38頁(yè)緩解后治療標(biāo)準(zhǔn)劑量為基礎(chǔ)方案鞏固強(qiáng)化：Ara-C 75-100mg/m2/d5

16、-7天，可與蒽環(huán)或蒽醌類(IDA、DNR或Mitox等)、HHT、鬼臼類等聯(lián)合?？偩徑夂蠡熤芷?-6療程。AraC1-1.5g/m2/d4-6個(gè)劑量，1-2療程：年紀(jì)70歲，普通情況良好、腎功效正常(肌酐去除率70ml/min)、預(yù)后良好核型或伴有良好分子遺傳學(xué)異常正常核型患者。后改為標(biāo)準(zhǔn)劑量方案治療，總緩解后治療周期4-6療程。減低劑量或非清髓預(yù)處理異基因造血干細(xì)胞移植：年紀(jì)70歲，普通情況良好、主要臟器功效基本正常、伴有預(yù)后不良原因、有適當(dāng)供者患者去甲基化藥品地西他濱治療，直至疾病進(jìn)展 第39頁(yè)60歲AML患者治療小結(jié)誘導(dǎo)緩解：依據(jù)年紀(jì)、狀態(tài)、不良原因進(jìn)行分別治療：僅在60-75、能耐受

17、強(qiáng)治療、無(wú)不良原因患者中首選標(biāo)準(zhǔn)治療鞏固治療：年紀(jì)70歲，普通情況良好、主要臟器功效基本正常患者考慮中劑量或RIC第40頁(yè)中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病預(yù)防和治療AML患者CNSL 發(fā)生率遠(yuǎn)低于急性淋巴細(xì)胞白血病，普通不到3%。參考NCCN意見(jiàn)，在診療時(shí)對(duì)無(wú)癥狀患者不提議行腰椎穿刺（腰穿）檢驗(yàn)有頭痛、精神混亂、感覺(jué)改變患者應(yīng)先行放射學(xué)檢驗(yàn)（CT/MRI），排除神經(jīng)系統(tǒng)出血或腫塊。若體征不清楚、無(wú)顱內(nèi)出血證據(jù)，可在糾正出凝血紊亂和血小板支持情況下行腰穿，已達(dá)CR患者，尤其是治療前WBC40109/L或單核細(xì)胞白血?。∕4和M5）、t（8;21）/AML1-ETO、inv（16）白血病患者，提議最少行腰穿、鞘注1 次，以進(jìn)行CNSL篩查腦脊液中發(fā)覺(jué)白血病細(xì)胞者，應(yīng)在全身化療同時(shí)鞘內(nèi)注射（鞘注）第41頁(yè)尤其說(shuō)明注意心臟毒性：注意監(jiān)測(cè)心功效（包含心電圖、心肌酶、超聲心動(dòng)圖等）DNR 最大累積劑量550 mg/m2，IDA 最大累積劑量為290 mg/m2，Mitox 累積劑