7藥物對(duì)呼吸系統(tǒng)的毒性作用

1、第七章 藥物對(duì)呼吸系統(tǒng)的毒性作用一、呼吸系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)和功能三局部圖7-1： 鼻咽部 氣管-支氣管局部 呼吸局部包括呼吸性細(xì)支氣管、 肺泡管、肺泡囊和肺泡等圖7-1 呼吸系統(tǒng)結(jié)構(gòu)肺泡結(jié)構(gòu)電鏡下分為： 型細(xì)胞扁平細(xì)胞 型細(xì)胞分泌細(xì)胞 肺泡巨噬細(xì)胞 肺泡孔 Lamber側(cè)管Lambert管道(孔): 遠(yuǎn)端細(xì)支氣管和鄰近肺泡之間有短的上皮細(xì)胞覆蓋的小交通管道, 直徑約20-30微米, 稱細(xì)支氣管-肺泡交通支或稱Lambert孔, 維持側(cè)支通氣起重要作用。肺泡間孔只能幫助鄰近肺泡的側(cè)支通氣, 而Lambert孔那么提供了多數(shù)肺泡通氣的途徑。 呼吸膜圖7-2血?dú)馄琳希环譃榱鶎樱和獗砘钚晕镔|(zhì)、液體分子層、肺泡

2、上皮細(xì)胞、間質(zhì)、毛細(xì)血管基膜和毛細(xì)血管內(nèi)皮圖7-2 呼吸膜示意圖二、藥物對(duì)呼吸系統(tǒng)毒性作用的根本原理藥物對(duì)呼吸系統(tǒng)毒性作用與機(jī)體對(duì)它的處置過程密切相關(guān)。一吸收氣體毒性作用的形式，取決于它在呼吸道沉積的部位。如SO2；O3和NO2；CO和H2S沉積部位，取決于它的水溶性水溶性差的，沉積部位深吸收速度，取決于它的脂溶性脂溶性強(qiáng)的，吸收快微粒大小藥物微?；蛐〉螝馊苣z在呼吸道沉積的部位，主要取決于微粒大小。微粒大小的描述：中位數(shù)、幾何平均數(shù)和幾何標(biāo)準(zhǔn)差gg ：多分散氣溶膠的一種度量； 計(jì)算方法：g = 84.1%微粒大小/ 50%微粒大小注意：沉積到呼吸道之前，微粒大小是可以變化的。如NaCl沉積機(jī)制

3、： 攔截：如纖維，取決于纖維長(zhǎng)度 碰撞 沉降 擴(kuò)散：微粒直徑微粒大小與沉積部位沒有十清楚確的關(guān)系，大致如下圖(圖7-3) 鼻咽區(qū) 5-30m 慣性沖擊 肺泡區(qū) 1m擴(kuò)散方向改變氣流速度很突然較突然較輕+0氣管支氣管細(xì)支氣管1-5m 沉降+圖7-3 影響顆粒沉積的參數(shù)影響因素：呼吸方式安靜呼吸時(shí)；運(yùn)動(dòng)時(shí)；屏氣時(shí)氣道直徑慢性支氣管炎病人；吸入刺激性物質(zhì)二代謝轉(zhuǎn)化外源性化學(xué)物的酶系，如細(xì)胞色素P450、NADPH-細(xì)胞色素P450復(fù)原酶、細(xì)胞色素b5、 NADPH-細(xì)胞色素b5復(fù)原酶。三去除去除機(jī)制：1從呼吸道去除微粒被去除到胃及胃腸道；淋巴管及淋巴結(jié)；肺的血管系統(tǒng)。2從機(jī)體去除咳嗽；擤鼻涕去除系統(tǒng)

4、1鼻咽和支氣管纖毛運(yùn)輸系統(tǒng)粘液纖毛去除機(jī)制2肺泡運(yùn)輸系統(tǒng)肺泡巨噬細(xì)胞四蓄積在肺臟富集某些外源性化學(xué)物，即為肺的蓄積作用，如百草枯。三、藥物對(duì)呼吸系統(tǒng)毒性作用的分類及其機(jī)制藥物對(duì)呼吸系統(tǒng)損害的類型： 急性：表現(xiàn)為呼吸道粘膜的刺激 作用和急性肺炎、肺水腫 慢性：表現(xiàn)為肺壞死、肺纖維化、 肺腫瘤等一氣道反響部位：氣管和大支氣管應(yīng)用：支氣管激發(fā)試驗(yàn)檢測(cè)人或動(dòng)物對(duì)一定量乙酰膽堿樣藥物敏感性參與介質(zhì)：cGMP鳥甘酸環(huán)化酶、 cAMP腺甘酸環(huán)化酶、NO、組胺、前列腺素、白介素和P物質(zhì)特征性病癥：喘氣、咳嗽、胸部緊張感和呼吸困難二肺水腫 是肺臟內(nèi)血管與組織之間液體交換功能紊亂所致的肺含水量增加。是臨床上較常見

5、的急性呼吸衰竭的病因。 主要臨床表現(xiàn)為極度呼吸困難，端坐呼吸，紫紺，大汗淋漓，陣發(fā)性咳嗽伴大量白色或粉紅色泡沫痰，雙肺布滿對(duì)稱性濕啰音，X線胸片可見兩肺蝶形片狀模糊陰影，晚期可出現(xiàn)休克甚至死亡。 動(dòng)脈血?dú)夥治鲈缙诳捎械蚈2、低CO2分壓、嚴(yán)重缺O(jiān)2、CO2 潴留及混合性酸中毒。 二肺水腫部位：呼吸膜機(jī)制：肺泡-毛細(xì)血管屏障通透性增加后果：肺結(jié)構(gòu)和功能的急性損傷； 水腫消退后遺留的異常。評(píng)價(jià)指標(biāo)：肺含水量的測(cè)定三肺纖維化肺臟間質(zhì)組織由膠原蛋白、彈性素及蛋白醣類構(gòu)成，當(dāng)纖維母細(xì)胞受到化學(xué)性或物理性傷害時(shí)，會(huì)分泌膠原蛋白進(jìn)行肺間質(zhì)組織的修補(bǔ)，進(jìn)而造成肺臟纖維化；即肺臟受到傷害后，人體修復(fù)產(chǎn)生的結(jié)果。

6、 病理學(xué)標(biāo)志：肺泡間質(zhì)中膠原纖維的病灶染色增多部位：肺泡間質(zhì)；小氣道四肺癌可能機(jī)制：1活化的致癌劑或其代謝產(chǎn)物引起DNA損害；2活性氧引起DNA損害研究手段：1腫瘤組織的檢測(cè)；2人支氣管細(xì)胞培養(yǎng)呼吸道損傷的機(jī)制1沉積，直接作用沉積部位是評(píng)估吸入物對(duì)人體危險(xiǎn)性的一個(gè)重要指標(biāo)。代謝解毒活化2代謝活化解毒代謝正常肺損傷3肺氧化性毒性機(jī)制產(chǎn)生有害的活性氧自由基，導(dǎo)致一系列失調(diào)且有破壞性的氧化作用。如O3、博來霉素、百草枯對(duì)肺的毒性作用，以及石棉纖維致癌、致纖維化作用。肺毒性的介質(zhì)1轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子TGH - 、腫瘤壞死因子 TNF- 肺纖維化2白介素-1IL-1、白介素-2IL-2、白介素-5IL-5、白

7、介素-8IL-8肺上皮細(xì)胞的損害3前列腺素E2、白三烯 肺細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)4細(xì)胞外表粘附因子1博來霉素腫瘤化療藥；可引起急性化學(xué)性肺炎和慢性肺纖維化，甚至呼吸衰竭損害結(jié)果：毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞和型肺泡細(xì)胞的壞死，形成水腫和出血，遲延性型肺泡上皮細(xì)胞的增殖，最后肺纖維化使肺泡壁增厚代表性肺毒性藥物可能機(jī)制：肺缺少使博來霉素滅活的酶對(duì)策：應(yīng)用期間定期檢查肺部情況，停藥后注意隨訪；一旦發(fā)生肺部毒性反響，立即停止化療并用激素治療2環(huán)磷酰胺抗癌藥和免疫抑制劑；可引起出血性膀胱炎和肺纖維化可能機(jī)制：由細(xì)胞色素P450代謝成丙烯醛等活性代謝物，啟動(dòng)脂質(zhì)過氧化作用3嗎啡大劑量可引起支氣管收縮，誘發(fā)或加重哮喘，可能與

8、其促進(jìn)柱狀細(xì)胞組胺的釋放有關(guān)。附：其它肺毒物1.百草枯除草劑；肺臟蓄積作用強(qiáng)；被型和型肺上皮細(xì)胞攝取、活化，通過肺氧化性毒性機(jī)制引起肺損害；急性作用呈肺水腫，慢性作用呈肺纖維化；特征：彌散性間質(zhì)和肺泡內(nèi)纖維化2.石棉、二氧化硅等工業(yè)肺毒物引起肺損傷的氣源性毒物石棉纖維一般長(zhǎng)幾個(gè)m至5mm，直徑1060m，最細(xì)的在03m以下。 四、呼吸藥給藥器具的平安性評(píng)價(jià)呼吸藥給藥途徑特殊，多經(jīng)吸入或鼻腔內(nèi)給藥，因此給藥制劑應(yīng)用于臨床試驗(yàn)時(shí)，除了與其它藥物一樣評(píng)價(jià)給藥劑量、給藥時(shí)間等因素外，還要求對(duì)該制劑的免疫毒性、生殖毒性、給藥器具以及特殊釋放物質(zhì)、賦形劑等進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)。給藥器具的平安性評(píng)價(jià)一非水性液體制劑體外測(cè)量其釋放物，根據(jù)美國(guó)藥典USP生物測(cè)定的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行平安評(píng)估。二水性制劑根據(jù)USP的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行水溶釋放物的生物測(cè)定，對(duì)可能的釋放物進(jìn)行化學(xué)分析。三干粉制劑可以用已獲批準(zhǔn)的藥物所用的給藥器具，或材料的毒性數(shù)據(jù)來佐證。給藥器具的平安性評(píng)價(jià)四改變制劑的包裝及包裝材料應(yīng)將新包裝與已獲批準(zhǔn)的包裝進(jìn)行比較，主要是比較其可能的釋放物的毒性特征。五與呼吸藥賦形劑改變有關(guān)的問題對(duì)改變定量吸乳器，一般要求對(duì)新的MDI的噴出物進(jìn)行理化性的分析，如有差異就應(yīng)該進(jìn)行短曲的毒理