TRA-16-35腎重之選從糖尿病腎病患者的臨床需求看口服降糖藥物的優(yōu)化選擇 (1)課件

1、“腎”重之選從糖尿病腎病患者的臨床需求看口服降糖藥物的優(yōu)化選擇目錄我國(guó)糖尿病腎病面臨多重挑戰(zhàn)，亟需改善糖尿病腎病患者口服降糖藥物的優(yōu)化選擇糖尿病腎病控制血糖的重要性我國(guó)糖尿病患者并發(fā)腎臟病變的比例高達(dá)33.6%中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)糖尿病慢性并發(fā)癥調(diào)查組.中國(guó)糖尿病雜志.2003,11；4：232-237.一項(xiàng)回顧性分析，納入全國(guó)30個(gè)省、市、自治區(qū)醫(yī)院內(nèi)分泌科住院的1型糖尿病及2型糖尿病患者24496例的臨床及實(shí)驗(yàn)室資料，旨在了解我國(guó)糖尿病患者慢性并發(fā)癥及相關(guān)大血管病變狀況及其危險(xiǎn)因素，為糖尿病防治提供依據(jù)中國(guó)糖尿病患者(n=24496)并發(fā)腎臟病變的比例我國(guó)社區(qū)T2DM伴腎臟疾病患者中糖尿

2、病腎病的比例最高許嶸等.中華內(nèi)科雜志.2012,1;51(1):18-23.納入上海市某社區(qū)T2DM患者1421例2型糖尿病患者，平均年齡61.33歲，糖尿病病程7.85年，通過問卷調(diào)查、體格檢查和實(shí)驗(yàn)室檢查，以了解患者的腎臟疾病患病率、病因及其危險(xiǎn)因素腎臟疾病總體患病率T2DM患者(n=1421)患者比例41.31%糖尿病腎病是導(dǎo)致我國(guó)終末期腎病的重要原因Liu ZH. Nephrology in china. Nat Rev Nephrol. 2013;9:523-8.來自中國(guó)腎臟數(shù)據(jù)系統(tǒng)的數(shù)據(jù)顯示，終末期腎病(ESRD)的最常見原因包括腎小球疾病、糖尿病腎病、高血壓及囊性腎臟疾病患者比例

3、腎病進(jìn)展增加心血管事件和死亡風(fēng)險(xiǎn)Alan S. Go, et al. N Engl J Med 2004;351:1296-305.一項(xiàng)研究入選來自某大型集成衛(wèi)生保健系統(tǒng)的1120295例人群，入選人群未接受透析治療或腎臟移植。評(píng)估不同的腎小球?yàn)V過率與死亡、心血管事件和住院風(fēng)險(xiǎn)的多方面相關(guān)性GFR全因死亡所有心血管事件調(diào)整后的HR(95% CI)60 ml/min/1.73m21.001.004559 ml/min/1.73m21.2 (1.11.2)1.4 (1.41.5)3044 ml/min/1.73m21.8 (1.71.9)2.0 (1.92.1)1529 ml/min/1.73m2

4、3.2 (3.13.4)2.8 (2.62.9)15 ml/min/1.73m25.9 (5.46.5)3.4 (3.13.8)*GFR:腎小球率過濾；參考組腎病進(jìn)展增加住院風(fēng)險(xiǎn)Alan S. Go, et al. N Engl J Med 2004;351:1296-305.一項(xiàng)研究入選來自某大型集成衛(wèi)生保健系統(tǒng)的1120295例人群，入選人群未接受透析治療或腎臟移植。評(píng)估不同的腎小球?yàn)V過率與死亡、心血管事件和住院風(fēng)險(xiǎn)的多方面相關(guān)性GFR全因住院率HR(95%CI)60 ml/min/1.73m21.004559 ml/min/1.73m21.1 (1.11.1)3044 ml/min/1.

5、73m21.5 (1.51.5)1529 ml/min/1.73m22.1 (2.02.2)15 ml/min/1.73m23.1(3.03.3)012345*GFR:腎小球率過濾；參考組與非糖尿病腎病患者比較，糖尿病腎病患者血糖控制不理想周建輝，等.中華腎臟病雜志.2005;21(4):182-185.HbA1c(%)對(duì)比分析糖尿病腎病和糖尿病合并的非糖尿病性腎臟疾病的不同臨床特征，探索兩組疾病的臨床鑒別診斷依據(jù)，建立糖尿病腎病診斷概率回歸方程P0.01高血糖狀態(tài)可以通過血液動(dòng)力學(xué)作用、廣泛的糖基化作用、多元醇途徑、氧化應(yīng)激及生長(zhǎng)因子途徑等參與腎組織損害與非糖尿病腎病患者比較，糖尿病腎臟患者

6、伴腎病綜合征和腎功能不全風(fēng)險(xiǎn)顯著增加周建輝，等.中華腎臟病雜志.2005;21(4):182-185.伴腎病綜合征和腎功能不全患者比例(%)P0.05P0.01腎活檢前臨床診斷為糖尿病腎病患者共110例，經(jīng)腎活檢后，按病理診斷分為兩組：DN組(糖尿病腎病)60例，NDRD組(非糖尿病性腎臟疾病)50例，對(duì)兩組資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析目錄我國(guó)糖尿病腎病面臨多重挑戰(zhàn)，亟需改善糖尿病腎病患者口服降糖藥物的優(yōu)化選擇糖尿病腎病控制血糖的重要性Kumamoto研究：全面有效的血糖控制可延緩糖尿病腎病的發(fā)展Ohkubo Y, et al. Diabetes Res Clin Pract. 1995;28(2):10

7、3-17.腎臟病變惡化的比例(每100人年)HbA1c(%)FBG(mg/dl)2hPPG(mg/dl)5 6 7 8 9 10 1180 100 120 140 160 180 200140 180 220 260 300 每日多次胰島素注射控制2型糖尿病患者空腹和餐后血糖，結(jié)果表明同時(shí)控制FPG和2hPPG與和蛋白尿呈曲線性關(guān)系。研究表明當(dāng)FPG6.1 mmol/L和2h PPG10 mmol/L時(shí)腎臟病變無進(jìn)展1412108642016腎臟病變惡化的比例(每100人年)腎臟病變惡化的比例(每100人年)VADT研究：強(qiáng)化降糖可降低2型糖尿病患者白蛋白尿發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)趨勢(shì)Duckworth W

8、et al. N Engl J Med 2009; 360(2):129-139.一項(xiàng)前瞻、隨機(jī)，開放研究，共納入1791例高CVD風(fēng)險(xiǎn)(40%既往CV事件)的2型糖尿病患者，平均年齡60歲，糖尿病病史11.5年，基線HbA1c9.4%。隨機(jī)分為強(qiáng)化治療組(n=892)和標(biāo)準(zhǔn)治療組(n=899)，強(qiáng)化控糖目標(biāo)：HbA1c6.0%，中位隨訪5.6年任何白蛋白尿量增加發(fā)生率(%)P=0.05ACCORD研究：強(qiáng)化降糖顯著降低微量蛋白尿和大量蛋白尿風(fēng)險(xiǎn)Ismail-Beigi F et al. Lancet 2010; 376(9739):419-430.微量白蛋白尿大量白蛋白尿隨機(jī)化后時(shí)間(月)隨

9、機(jī)化后時(shí)間(月)事件比例事件比例標(biāo)準(zhǔn)治療組強(qiáng)化治療組標(biāo)準(zhǔn)治療組強(qiáng)化治療組一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，納入10,251例2型糖尿病患者，平均T2DM病程10年，平均年齡62.2歲，35%既往發(fā)生過CV事件，隨機(jī)分為強(qiáng)化治療組(n=5128) vs. 標(biāo)準(zhǔn)治療組(n=5123)，強(qiáng)化控糖目標(biāo)：HbA1c6.0%，平均隨訪3.5年HR(95%CI):0.81(0.70，0.94)P=0.005HR(95%CI):0.68(0.54，0.86)P=0.001ADVANCE研究：強(qiáng)化降糖可降低2型糖尿病患者腎臟疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)ADVANCE collaborative group. N Engl J Med 2008

10、;358(24):2560-72.一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、22析因設(shè)計(jì)的2型糖尿病干預(yù)研究，入選的11140例伴或不伴高血壓的T2DM患者，隨機(jī)分為以格列齊特緩釋片(30-120mg/d)為基礎(chǔ)的強(qiáng)化治療組和標(biāo)準(zhǔn)治療組，1/3患者來自中國(guó)，平均隨訪5年腎臟疾病發(fā)生率(%)HR 0.79 (95% CI: 0.66, 0.93)P=0.006腎功能不全易導(dǎo)致口服降糖藥在體內(nèi)的蓄積National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2012 Nov;60(5):850-86. 肝臟口服降糖藥代謝代謝產(chǎn)物腎臟排泄膽汁、腸道對(duì)于主要經(jīng)腎臟排泄的藥物(如

11、部分磺脲類、二甲雙胍)，當(dāng)腎功能不全時(shí)，腎小球?yàn)V過率下降，排泄途徑受阻，易造成藥物或其代謝產(chǎn)物在體內(nèi)蓄積，導(dǎo)致低血糖、乳酸酸中毒等不良反應(yīng)主要經(jīng)肝臟代謝，主要經(jīng)腎臟排泄肝臟代謝比例小，腎臟排泄比例小腎功能受損時(shí)， 大多數(shù)降糖藥物使用明顯受限D(zhuǎn)iabetes Care 2014;37:28642883維格列汀說明書 格列齊特說明書大多數(shù)降糖藥物需調(diào)節(jié)劑量或禁用腸促胰素阻斷糖尿病腎病發(fā)生和進(jìn)展的可能機(jī)制Muskiet MH, et al. Nat Rev Nephrol.2014 Feb;10(2):88-103.GLP-1受體激動(dòng)劑DPP-4抑制劑腎小球性高血壓全身性高血壓代謝綜合征糖尿病腎病噻

12、唑烷二酮類高血糖二甲雙胍，磺脲類，噻唑烷二酮類，胰島素GLP-1受體激動(dòng)劑DPP-4抑制劑GLP-1受體激動(dòng)劑DPP-4抑制劑GLP-1受體激動(dòng)劑DPP-4抑制劑細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子DPP-4，二肽基肽酶-4DPP4抑制劑在糖尿病合并RI/CKD患者中的應(yīng)用1. National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2012;60:850886. 2. Ramirez G, et al. Endocr Pract. 2013;19:10251034. 3. Tradjenta US PI.CKD, 慢性腎病; DPP4, 二肽基肽酶-4; ;GLP1, 胰高血

13、糖素樣肽1; PPG, 餐后血糖; RI, 腎功能不全DPP4抑制劑可降低腸促胰素如GLP1的降解，并同時(shí)降低空腹血糖和PPG1大多數(shù)DPP4抑制劑通過腎臟清除，因而腎功能不全可增加DPP4抑制劑及其活性代謝產(chǎn)物的暴露2 利格列汀是一個(gè)例外，它主要經(jīng)膽汁和腸道排泄3DPP4抑制劑在腎功能不全患者中的應(yīng)用證據(jù)表明，DPP4抑制劑是CKD患者的適宜治療選擇2利格列汀獨(dú)特分子結(jié)構(gòu)Deacon CF. Diabetes Obes Metab. 2011;13(1)：718.代表肽樣結(jié)構(gòu)沙格列汀西格列汀維格列汀利格列汀 擬肽類1 DPP-4抑制劑NNNNNNNNH2OONNNNOFFFFFFNH2NH2

14、OHONNOHNHNON非擬肽類1 DPP-4抑制劑2011年8月歐洲獲批2011年5月美國(guó)獲批2013年3月中國(guó)獲批阿格列汀ONNNNNO1. 模擬DPP-4酶底物二肽側(cè)鏈結(jié)構(gòu)非擬肽類DPP-4 抑制劑直接與DPP-4的活性位點(diǎn)結(jié)合，精準(zhǔn)發(fā)揮抑制作用利格列汀應(yīng)用于糖尿病治療全程，強(qiáng)效降糖1.Chen Y, et al. J Diabetes Investig. 2015 Nov;6(6):692-8. 2. Wang W, et al. J Diabetes. 2016 Mar;8(2):229-37. 3.Owens DR, et al. Diabet Med. 2011;28:1352-

15、1361. 4. Del Prato S, et al. J DiabetesComplications. 2013 May-Jun;27(3):274-9校正后的24周HbA1c自基線改變4(p 8050 - 8030 - 50 8050 - 8030 - 50 8050 - 8030 - 50 30透析治療腎功能受損組肌酐清除率1 (mL/min)與腎功能正常相比暴露倍數(shù)西格列汀ESRD重度中度輕度正常腎功能受損組與腎功能正常相比暴露倍數(shù)維格列汀3正常重度輕度中度ESRD1.肌酐清除率使用Cockcroft-Gault公式計(jì)算 2. 90置信區(qū)間缺失 3.維格列汀:病人數(shù)量，90的置信區(qū)間

16、和腎功能損害的定義是否是根據(jù)肌酐清除率計(jì)算信息缺失.減少腎臟監(jiān)測(cè)頻率可降低2型糖尿病患者醫(yī)療成本使用基于UKPDS結(jié)果模型的2型糖尿病仿真模型，模擬1000例2型糖尿病患者30年的疾病進(jìn)展，對(duì)不同腎臟功能監(jiān)測(cè)頻率進(jìn)行成本效果分析，研究顯示減少腎臟監(jiān)測(cè)頻率可降低2型糖尿病患者總體醫(yī)療成本醫(yī)療成本(英鎊)Farmer AJ,et al. Health Technol Assess. 2014 Feb;18(14)1-128.利格列?。簾o需根據(jù)肝腎功能調(diào)整劑量的DPP-4抑制劑各產(chǎn)品說明書DPP-4抑制劑腎功能不全患者肝功能不全患者輕度（CrCl50ml/min)中度（CrCl3050ml/min)重度（CrCl30ml/min)輕度中度重度利格列汀無需調(diào)整劑量西格列汀2無需調(diào)整劑量劑量調(diào)整為50mg，每日一次劑量調(diào)整為25mg，每日一次無需調(diào)整劑量無需調(diào)整劑量缺乏臨床用藥經(jīng)驗(yàn)維格列汀3無需調(diào)整劑量劑量調(diào)整為50mg，每日一次劑量調(diào)整為50mg，每日一次肝功能不全的患者，包括開始給藥前血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）或血清天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）大于正常值上限（ULN）3倍的患者不能使用沙格列汀4無需調(diào)整劑量劑量調(diào)整為2.5mg，每日一次劑量調(diào)整為2.5mg，每日一次無需調(diào)整劑量無需調(diào)整劑量，但需謹(jǐn)慎