病因及病因推斷課件

1、疾病病因(bngyn)分析與推斷第一頁，共六十五頁。引言(ynyn) 吸煙是否增加肺癌(fi i)病人的發(fā)病風險？高鹽高脂飲食是否對心血管疾病的風險(fngxin)有影響？病因推斷第二頁，共六十五頁。20世紀早期，肺癌還被認為是很罕見的疾病20世紀30年代開始，男性中肺癌的發(fā)病率在迅速增加。1952年，Lancet發(fā)表評論說：在過去30年內(nèi)幾乎沒有任何一種疾病的增加趨勢比肺癌更顯著臨床(ln chun)病因研究的思路一、病因假設(jish)的提出肺癌(fi i)的病因？第三頁，共六十五頁。臨床病因研究(ynji)的思路地區(qū)1930-1932年1949年1952年地區(qū)1930-1932年1949

2、年1952年英格蘭和威爾士12.949.561.4丹麥4.516.724.8蘇格蘭10.641.456.3愛爾蘭5.415.122.2芬蘭13.629.838.0澳大利亞6.316.720.8瑞士12.026.133.5加拿大4.216.419.0新西蘭7.121.631.5意大利3.011.316.4荷蘭7.224.530.3挪威1.89.011.5法國21.728.2日本3.34.9美國4.321.526.1表1 西方發(fā)達國家男性呼吸系統(tǒng)腫瘤(zhngli)的死亡率（每10萬人死亡人數(shù)）的變化，WTO第四頁，共六十五頁。臨床病因研究(ynji)的思路問題一：如何在臨床實踐中提出病因(bng

3、yn)假說？第五頁，共六十五頁。臨床病因研究(ynji)的思路思路一：描述(mio sh)疾病的分布疾病分布時間人間空間第六頁，共六十五頁。成立不成立臨床病因研究(ynji)的思路思路二：假設(jish)演繹法和Miller準則的運用推理觀察分析演繹推理假說假設檢驗結論結局假設演繹法是一種歸納方法，從一個假設中可以(ky)推出多個具體的證據(jù)，多個具體的證據(jù)得到驗證，則可使歸納支持該假設的概率增加。證據(jù)1證據(jù)2.第七頁，共六十五頁。臨床病因(bngyn)研究的思路求同法差異法同異并用法剩余法共變法Miller準則(zhnz)注意：1.如果病因假設清單(qngdn)未包括真實的病因，則Miller

4、準則不起作用；2.對于觀察性研究或者非確定性條件，該準則需要控制相應的混雜或者進行概率性評價。思路二：假設演繹法和Miller準則的運用第八頁，共六十五頁。不成立臨床病因研究(ynji)的思路推理肺癌診斷技術的提高演繹推理肺癌病人的發(fā)現(xiàn)率增加檢驗肺癌發(fā)病率的增加是由于診斷技術的提高假設(jish)演繹法1945年以后，英國國內(nèi)肺癌診斷技術(jsh)得到推廣和提高，但肺癌發(fā)病率依然持續(xù)增加，這種趨勢難以僅用肺癌診斷技術(jsh)、診斷條件的提高來解釋。第九頁，共六十五頁。不成立臨床病因研究(ynji)的思路推理工業(yè)化進程加快汽車的大量使用演繹推理城市空氣污染物的增加與肺癌發(fā)病率增加有關檢驗城市污

5、染物的增加是導致肺癌發(fā)病率增加的主要原因假設(jish)演繹法城市(chngsh)空氣與農(nóng)村空氣相比含有大量致癌物，如多環(huán)芳烴，相關研究已證實空氣中的致癌物可導致肺癌發(fā)生率增加存在空氣污染物濃度的增加隨后肺癌發(fā)生率增加的時相關系1.單純大氣污染增加難以解釋男性肺癌的增長速度大于女性2.人類很早開始大規(guī)模使用煤炭，但肺癌并沒有增加，大量使用石油是在肺癌發(fā)生率開始增加時研究發(fā)現(xiàn)，煤氣制造工人的肺癌死亡率比其他非暴露工人高70%；瀝青工人高出平均水平59%第十頁，共六十五頁。成立與否不確定臨床病因研究(ynji)的思路推理觀察性研究小樣本對比研究演繹推理吸煙與肺癌有關檢驗吸煙導致肺癌假設(jish)

6、演繹法德國穆勒1939年發(fā)現(xiàn)：86例男性肺癌患者中，只有3名患者是非吸煙者，卻有56名是重度吸煙者美國的研究發(fā)現(xiàn)，82名男性肺癌患者中12名為非吸煙者，而在522名其他腫瘤患者中有125名非吸煙者之前研究規(guī)模很小，暫時無法對吸煙與肺癌的關聯(lián)作出因果判斷需要(xyo)進一步研究！第十一頁，共六十五頁。臨床病因研究(ynji)的思路病因假說(ji shu)的檢驗如何在臨床實踐中檢驗病因(bngyn)假說描述性研究病例對照研究隊列研究實驗流行病學研究第十二頁，共六十五頁。臨床(ln chun)病因研究的思路描述性研究(ynji)方法：描述性研究方法優(yōu)點局限性提供關于疾病分布的一系列信息對暴露和疾病關

7、聯(lián)的真實性進行初步判斷難以確定暴露和疾病先后發(fā)生的時相關系難以控制各種偏倚的影響第十三頁，共六十五頁。局限性1.不適于研究人群中暴露比例很低的因素，需要很大樣本量2.選擇研究對象時，難以避免選擇偏倚3.暴露與疾病的時間先后順序難以判斷，因果論證強度沒有隊列研究強4.獲得既往信息時，難以避免回憶偏倚5.不能測定暴露組和非暴露組疾病的率臨床病因研究(ynji)的思路分析性研究(ynji)方法：分析性研究(ynji)方法病例-對照研究隊列研究1.暴露資料在結局之前，不存在回憶偏倚2.直接得到暴露組和對照組人群的發(fā)病或死亡率，可直接計算RR和AR等反映疾病危險強度的指標，直接分析暴露的病因作用3.病因

8、在前，疾病在后，時間順序合理，檢驗病因假說的能力較強4.有利于了解人群疾病的自然史，可分析一因與多種疾病之間的關系優(yōu)點局限性1.不適于發(fā)病率很低的疾病的病因研究2.隨訪時間較長，不易保持依從性，容易產(chǎn)生失訪偏倚3.耗費人力、物力、財力、時間較多，組織、后勤工作艱巨4.隨訪過程中，未知因素的引入，使得分析復雜化1.特別適用于罕見病的研究2.相對更省力、省錢、省時間，較易于組織實施3.不僅應用于病因探討，還可以應用于其他許多方面4.同時研究多個因素與某種疾病的聯(lián)系，適合于探索性研究5.對研究對象多無損害優(yōu)點第十四頁，共六十五頁。臨床(ln chun)病因研究的思路吸煙與肺癌的病例對照(duzho)

9、研究病例對照研究：選定患有某病和未患有某病但具有可比性的人群(rnqn)，分別調(diào)查其既往暴露于某 個（或某些）危險因子的情況及程度，以判斷暴露危險因子與某病有無關聯(lián)及關聯(lián)程度大小的一 種觀察性研究方法。暴露非暴露暴露非暴露病例組對照組研究開始時間第十五頁，共六十五頁。臨床病因研究(ynji)的思路吸煙與肺癌的病例(bngl)對照研究研究(ynji)一：納入病例：最終納入的605例確診的肺癌病例中，595例為組織活檢，9例為痰細胞學檢查，1例為胸水細胞學檢查。納入對照：納入的對照為合作醫(yī)院的不患肺癌的其他病人，年齡和社會經(jīng)濟狀況與肺癌組相匹配，共計納入780名病人Wynder和Graham病例對

10、照研究第十六頁，共六十五頁。臨床病因(bngyn)研究的思路吸煙與肺癌的病例對照(duzho)研究表2 Wynder 等人吸煙(x yn)與肺癌研究中關于吸煙(x yn)習慣的分級注：一支雪茄等于5支煙，一管煙等于2.5支煙組別吸煙習慣（吸煙量、持續(xù)時間）0組非吸煙者（吸煙量少于每天一支，持續(xù)20年以上）1組輕度吸煙者（吸煙量每天1-9支，持續(xù)20年以上）2組中度吸煙者（吸煙量每天10-15支，持續(xù)20年以上）3組重度吸煙者（吸煙量每天16-20支，持續(xù)20年以上）4組過度吸煙者（吸煙量每天21-34支，持續(xù)20年以上）5組煙鬼（吸煙量每天35支以上，持續(xù)20年以上）研究者采用同樣的問題調(diào)查病

11、例人群和對照人群的吸煙情況，即所有研究對象被要求估計他們患病前（或者調(diào)查前）的日常吸煙情況，包括吸煙的種類、吸煙量等內(nèi)容。第十七頁，共六十五頁。臨床(ln chun)病因研究的思路吸煙與肺癌(fi i)的病例對照研究吸煙習慣肺癌組（n=605）對照組（n=780）非吸煙者1.314.6輕度2.311.5中度10.119.0重度35.235.6過度30.911.5煙鬼20.37.6表3 肺癌組和對照組吸煙習慣(xgun)構成比較結論： 1.過度長時間的食用煙草，特別是香煙可能是肺癌發(fā)生的重要危險因素；在605名肺癌病人中，96.5%是中、重度吸煙者，而對照人群中僅為73.7%。 2.男性中的吸煙

12、者或者少量吸煙者發(fā)生肺癌的比例小于2%，96%的肺癌病人吸煙持續(xù)時間超過20年。吸煙和肺癌的發(fā)生之間大約有10年以上的時間間隔。第十八頁，共六十五頁。臨床(ln chun)病因研究的思路吸煙(x yn)與肺癌的病例對照研究研究(ynji)二：Doll和Hill等人搜集了3446名腫瘤病人納入研究（肺癌、胃癌和大腸癌）排除75歲以上以及診斷改變的病人后，剩下3208名最終納入研究的有1465個病例和1465個年齡、性別、居住地匹配的對照在剩下的納入人群中，85%的病人進行了調(diào)查，另外15%的納入者因各種原因無法完成調(diào)查（病例組和對照組均為15%）第十九頁，共六十五頁。臨床病因研究(ynji)的思

13、路吸煙與肺癌的病例(bngl)對照研究疾病組非吸煙者人數(shù)（%）a每日吸煙量小于5支5-15支15-25支25-50支50支以上男性1357名肺癌患者7（0.5）49（3.6）516（38.0）445（32.8）299（22.0）41（3.0）1357名對照61（4.5）91（6.7）615（45.3）408（30.1）162（11.9）20（1.5）女性108名肺癌患者40（37.0）14（13.0）30（27.8）12（11.1）12（11.1）0108名對照59（54.6）18（16.7）22（20.4）8（7.4）1（0.9）0表4 患病前的日常吸煙量比較：肺癌病人與匹配的對照(duzh

14、o)人群bb.摘自DOLL R，HILL AB.A study of the etiology of carcinoma of the lung. BMJ. 1952 ;2(4797):1273. a.非吸煙的定義為沒有每日至少吸一支煙持續(xù)1年以上；戒煙者按其戒煙前的吸煙量進行劃分第二十頁，共六十五頁。臨床(ln chun)病因研究的思路吸煙與肺癌(fi i)的病例對照研究結果(ji gu)：1.男性肺癌患者與對照人群相比，吸煙者和非吸煙者的構成存在統(tǒng)計學差異（ 2=43.99， P0.001），女性也有類似結果（ 2=6.73， P0.01)。2.吸煙量的構成比例在男性2組人群中的差異具有統(tǒng)

15、計學意義(2=69.74， P0.001)，女性中也有類似的結果 (2=8.99， P=25肺癌10520.170.682.491.312.334.17394頭頸腫瘤3400.090.260.600.360.471.0668其他腫瘤38933.343.724.694.214.675.3832慢性阻塞性肺病6400.110.641.561.041.412.61212.全死因2534619.3824.1535.4029.3434.7945.34699表 5 按吸煙習慣(xgun)分組的34439男性醫(yī)生的死因別標化死亡率b .標化率的趨勢檢驗，當卡方值大于15時對應的P值小于0.0001 a .從

16、未每天吸卷煙1支或與其等量的煙斗絲長達1年第二十六頁，共六十五頁。臨床(ln chun)病因研究的思路吸煙(x yn)與肺癌的隊列研究結論3.隨著吸煙量的增加，吸煙者患肺癌的風險也在迅速增加，標化率的趨勢性檢驗有統(tǒng)計學意義。2.既往吸煙者（已戒煙者）肺癌的風險是終生不吸煙者的4倍（0.68/0.17=4），相對危險度RR為4。1.從表中可以看出男性(nnxng)醫(yī)生隊列中，當前吸煙者的肺癌死亡率是終生不吸煙者的14.64倍（2.49/0.17=14.64），相對危險度RR=14.64。第二十七頁，共六十五頁。臨床病因(bngyn)研究的思路吸煙與肺癌的流行病學實驗(shyn)研究流行病學(li

17、 xn bn xu)實驗研究：流行病學實驗研究是指研究者根據(jù)研究目的，按照事先確定的研究方案將研究對象隨機分配到實驗組和對照組，對試驗組人為的施加干預措施，而對照組不施加干預措施，然后追蹤這2組人群中的結局，從而判斷干預措施效果的研究方法。目標人群樣本 實驗組（干預措施） 對照組（對照措施）結局事情發(fā)生結局事情不發(fā)生結局事情發(fā)生結局事情不發(fā)生隨訪觀察第二十八頁，共六十五頁。臨床(ln chun)病因研究的思路吸煙與肺癌的流行病學實驗(shyn)研究123流行病學(li xn bn xu)實驗研究優(yōu)點：流行病學實驗研究具有前瞻性研究的屬性，多采用隨機分組的方法將研究對象分配到實驗組和對照組，能很

18、好地控制研究中的偏倚，如能獲得這方面的證據(jù)，將更有效的確認疾病的病因。流行病學實驗研究中的對照組和實驗組來自同一總體中的樣本人群，具有較好的可比性。人為的施加干預措施是其與前面介紹的觀察性研究方法最大的不同。流行病學實驗研究可以通過干預減少目標危險因素的暴露水平，從而驗證危險因素的致病作用，更有效的確認疾病的病因第二十九頁，共六十五頁。臨床(ln chun)病因研究的思路吸煙與肺癌的流行病學(li xn bn xu)實驗研究干預措施：干預組接受一對一的個人宣教，宣教內(nèi)容為吸煙對健康的危害，之后大多數(shù)人宣布希望戒煙(ji yn)，然后通過1年內(nèi)平均4次指導來幫助其戒煙。流行病學實驗研究一：第一個

19、10年，整個人群凈吸煙量減少了53%（每天吸煙量約減少8支）第二個10年整個人群凈吸煙量減少了30%，主要原因是對照組的吸煙量也在減少（美國1980年以后全國大范圍戒煙）年齡40-59歲男性服務員16061名 1445名男性吸煙者 714名（干預措施） 731名（對照措施）一年后84%隨訪者中64%不再吸煙一年后84%隨訪者約1/3還在吸雪茄戒煙發(fā)生戒煙沒有發(fā)生隨訪觀察篩 選第三十頁，共六十五頁。臨床(ln chun)病因研究的思路吸煙與肺癌的流行病學實驗(shyn)研究在研究中的年限年齡分組相對危險度（事件例數(shù)）冠心病肺癌其他腫瘤全死因0-1040-4950-591.72（17）0.76（9

20、2）0.91（4）0.94（43）2.19（17）1.56（55）1.75（47）0.92（234）10-2040-4950-590.95（26）0.96（85）0.23（5）1.01（44）2.28（10）0.83（77）0.87（59）0.94（321）0-2040-4950-591.18（43）0.87（177）0.43（9）0.98（87）2.22（27）1.04（132）1.18（106）0.93（555）表6 不同進入研究(ynji)的年限和進入研究(ynji)的年齡分組的相對危險度從表中可見，對于進入研究時年輕的研究對象而言（進入研究時為40-49歲），通過對戒煙行為的干預，其1

21、0年內(nèi)肺癌的發(fā)病風險下降并不明顯，但10-20年內(nèi)肺癌的發(fā)病風險約為對照組的一半，而年長組（進入研究時為50-59歲）對其戒煙行為的干預，其20年內(nèi)肺癌的發(fā)病風險下降并不明顯。流行病學實驗研究一：第三十一頁，共六十五頁。臨床(ln chun)病因研究的思路吸煙與肺癌(fi i)的流行病學實驗研究流行病學實驗(shyn)研究二：35-60歲無癥狀肺功能損害的吸煙者 5887名 實驗組（干預措施） 對照組（對照措施） 干預組一（異丙溴銨氣霧劑） 干預組二（安慰劑氣霧劑）干預組由臨床醫(yī)生進行12次每次2小時的行為干預行動，包括行為矯正和尼古丁口香糖使用1.大約85%的參與者持續(xù)進行了10年的隨訪。隨

22、訪是通過每2年一次的電話訪問和第11-12年到醫(yī)院來完成隨訪。 隨訪中了解參與者的吸煙，患病和死亡情況等信息。2.當電話隨訪了解到研究對象死亡的時候，研究者將搜集相應的死亡證明，尸檢報告以及相應的醫(yī)學記錄。獨立的死因或病因委員會將審查這些報告并對死因進行分類。招 募常規(guī)干預措施隨機分配第三十二頁，共六十五頁。臨床病因研究(ynji)的思路吸煙(x yn)與肺癌的流行病學實驗研究流行病學(li xn bn xu)實驗研究二：死因治療組干預組+異丙溴銨氣霧（n=1961）干預組+安慰劑氣霧劑（n=1962）常規(guī)干預措施(n=1964)冠心病24(10.6)22(9.4)31(11.5)心血管疾?。?/p>

23、包括冠心?。?4(23.9)46(19.6)63(23.3)肺癌74(32.7)77(32.8)89 (33.0)其他腫瘤50(22.1)52(22.1)52(19.3)呼吸系統(tǒng)疾病15(6.6)14(6.0)28 (10.4)其他死因26(11.5)42(17.9)32 (11.9)未知死因7(3.1)4(1.7)6(2.2)合計226235270表7 肺健康研究中不同干預組的死因構成第三十三頁，共六十五頁。臨床病因研究(ynji)的思路吸煙與肺癌的流行病學(li xn bn xu)實驗研究亞組HR（95%CI）P*年齡（歲）34-441.88(1.28-2.77)0.00145-521.0

24、7(0.82-1.41)0.253-601.09(0.89-1.34)0.2性別男1.17(0.97-1.40)0.10女1.19(0.92-1.56)0.19每日吸煙量0.2=401.30(1.03-1.65)0.03*特殊(tsh)干預組對常規(guī)干預組表 8 不同干預組間死亡風險比（HR）的分層分析1.不同干預組間的死亡率無統(tǒng)計學差異。但生存分析的結果顯示，在小于45歲的研究對象中，不同干預組間的死亡率存在統(tǒng)計學差異；在大于45歲的研究對象中，不同年齡組間無統(tǒng)計學差異。2.在吸煙量超過每日40支的人群中，不同干預組間的死亡率存在統(tǒng)計學差異結論：第三十四頁，共六十五頁。臨床(ln chun)病

25、因研究的思路吸煙與肺癌(fi i)的流行病學實驗研究總結1.總結以上2個流行病學實驗研究結果，我們可以確定吸煙導致肺癌的假說是成立的。特別是在年輕人群中開展吸煙行為的干預是預防肺癌風險的有效手段。 2.值得說明的是，并不是所有吸煙干預的流行病學實驗研究都得到了陽性結果，這取決于觀察時間的長短以及對長時間研究過程中不可控的偏倚的影響。第三十五頁，共六十五頁。臨床病因研究(ynji)的思路吸煙與肺癌(fi i)的流行病學實驗研究問題二：如何評價不同的研究方法檢驗假說(ji shu)的效率？證據(jù)分級：根據(jù)研究設計論證因果關系的力度，把各種研究提供的因果關系的證據(jù)力度水平進行分級，如A (優(yōu)秀) 、B

26、 (良好) 、C (滿意) 、D (差)用于指導臨床實踐。思路：證據(jù)分級D級（差）C級（滿意）B級（良好）A級（優(yōu)秀）A級意見來自于級水平的證據(jù)，所有研究結論一致，臨床意義大，證據(jù)研究的樣本人群與目標人群吻合，可直接應用于各種醫(yī)療行為中與A級相比，各方面存在一定問題，適用性受到不同限制無法應用于醫(yī)療行為第三十六頁，共六十五頁。臨床病因(bngyn)研究的思路吸煙與肺癌的流行病學(li xn bn xu)實驗研究證據(jù)水平治療（有效/有用/有害）1a同質(zhì)RCT的系統(tǒng)評價1b單個RCT（可信區(qū)間窄）1c全或無病案系列2a同質(zhì)隊列研究的系統(tǒng)評價2b單個隊列研究（包括低質(zhì)量RCT，如隨訪率80%）2c結

27、局研究，生態(tài)學研究3a同質(zhì)病例對照研究的系統(tǒng)評價3b單個病例對照4病例系列研究（包括低質(zhì)量隊列和病例對照研究）5基于經(jīng)驗未經(jīng)嚴格論證的專家意見表 9 牛津(ni jn)詢證醫(yī)學中心證據(jù)分級（2001）*應用最廣的證據(jù)分級表第三十七頁，共六十五頁。臨床(ln chun)病因研究的思路病因推斷(tudun)的標準思路1： 如何搜集病因研究(ynji)的證據(jù)問題三：如何搜集和評價病因研究證據(jù)？文獻管理軟件對檢索的文獻進行分類在各類數(shù)據(jù)庫檢索“確定主題詞”考慮到證據(jù)評價的需要，可以根據(jù)病因?qū)W研究證據(jù)評價標準進行分析評價第三十八頁，共六十五頁。臨床(ln chun)病因研究的思路病因推斷(tudun)的

28、標準臨床真實性臨床重要性臨床實用性思路2 病因?qū)W研究證據(jù)(zhngj)的評價病因?qū)W研究證據(jù)是否可以應用于臨床實踐，應采用病因?qū)W研究文獻評價原則進行評價。就病因?qū)W研究的真實性、重要性、臨床實用性進行評價。病因?qū)W證據(jù)評價第三十九頁，共六十五頁。臨床病因(bngyn)研究的思路病因推斷(tudun)的標準2.1 真實性評價(pngji)標準真實性評價從研究設計是否嚴謹、有無偏倚、結論是否可信等方面來評價，分為主要標準和次要標準。臨床真實性主要標準是否采用了 論證強度高的研究設計方法實驗組和對照組的結果與暴露是否都采用了相同的測定方法？是否采用了盲法？隨訪是否足夠長而且完整次要標準因果關系在時間順序上

29、是否正確有無劑量-效應關系第四十頁，共六十五頁。臨床(ln chun)病因研究的思路病因(bngyn)推斷的標準2.2臨床(ln chun)重要性評價2.2.1暴露變量與結局的聯(lián)系強度如何2.2.2對作用估計的精度如何2.2.3危險性的大小如何第四十一頁，共六十五頁。臨床病因研究(ynji)的思路病因(bngyn)推斷的標準2.3臨床(ln chun)實用性評價2.3.1研究的病人是否類似于我的病人2.3.2我的病人是否應當中止暴露因素第四十二頁，共六十五頁。臨床(ln chun)病因研究的思路病因(bngyn)推斷的標準問題(wnt)4：如何進行病因推斷？如何根據(jù)觀察到的證據(jù)進行病因推斷，是

30、所有研究者都要慎重思考的問題。這是因為即使一個流行病學研究設計和實施過程十分完美，幾乎沒有偏倚，也無法就某個因素是疾病的病因做出確定性的回答。因此，要綜合不同的研究設計，不同人群以及不同領域內(nèi)的研究證據(jù)進行評估，從而做出病因推斷。思路1：第四十三頁，共六十五頁。臨床(ln chun)病因研究的思路病因(bngyn)推斷的標準病因(bngyn)推斷過程中要考慮的原則：關聯(lián)的時間順序 關聯(lián)的強度關聯(lián)的可重復性劑量反應關系關聯(lián)的生物合理性終止效應病因疾病第四十四頁，共六十五頁。臨床(ln chun)病因研究的思路病因(bngyn)推斷的標準關聯(lián)(gunlin)的時間順序：暴露要在疾病發(fā)生之前。即使暴

31、露與疾病狀態(tài)是同時測量的或者暴露是在疾病發(fā)生之后測量的，但暴露與疾病的時間順序也應當進行評價，以確認存在這種時間順序。首要原則橫斷面研究病例對照研究隊列研究判斷關聯(lián)時間順序：第四十五頁，共六十五頁。臨床病因研究(ynji)的思路病因推斷(tudun)的標準吸煙(x yn)在前，肺癌在后 吸煙(x yn)是肺癌的病因潛伏期？=第四十六頁，共六十五頁。臨床(ln chun)病因研究的思路病因(bngyn)推斷的標準平均而言，一個人每日吸煙20支且至少持續(xù)20年以上，肺癌的風險才大幅度增加(zngji)。如下圖所示： 香煙的消費量與肺癌死亡率的變化有大約20年左右的時間間隔，存在著香煙消費量增加，2

32、0年后肺癌的死亡率也增加的這種時間順序。年腫瘤死亡率（100000人口）圖 1英國人群中香煙的消費量與肺癌死亡率間的關系圖中數(shù)據(jù)來自England和Wales人群男性吸煙男性因肺癌死亡女士吸煙女性因肺癌死亡由圖1可知：第四十七頁，共六十五頁。臨床病因研究(ynji)的思路病因推斷(tudun)的標準關聯(lián)(gunlin)的強度：1.關聯(lián)強度指暴露因素與疾病關聯(lián)程度指標的大小，通常用OR，RR或HR值表示2.在排除偏倚的情況下，關聯(lián)強度指標的大小可以反映因果關系的可能性。關聯(lián)強度指標越大，暴露與疾病因果關系的可能性也越大，其關聯(lián)由虛假關聯(lián)或間接關聯(lián)所導致的可能性就越小。第四十八頁，共六十五頁。臨床

33、病因(bngyn)研究的思路病因推斷(tudun)的標準關聯(lián)(gunlin)的可重復性：關聯(lián)的可重復性是指吸煙與肺癌在不同國家的不同人群中，用不同的研究方法得到的研究結果有較好的一致性。如下表。研究人群樣本大小死亡人數(shù)RR*英國醫(yī)生隊列34000男性6194女性4412714.005.00瑞典隊列27000男性28000女性5587.004.50日本隊列122000男性143000女性9403043.762.03美國腫瘤學會25州的隊列358000男性483000女性20184398.533.58美國退伍軍人隊列290000男性312611.28加拿大退伍軍人隊列78000男性33114.20

34、美國加利福利亞職業(yè)人群隊列68000男性3687.61表10 針對吸煙與肺癌關系的多個隊列研究結果第四十九頁，共六十五頁。臨床病因研究(ynji)的思路病因(bngyn)推斷的標準關聯(lián)的劑量(jling)反應關系：這這是暴露因素與疾病間存在因果關系的有力證據(jù)。暴露的水平越高，持續(xù)的時間越長，出現(xiàn)疾病結局的可能性越大，則暴露因素與疾病之間存在著劑量反應關系。第五十頁，共六十五頁。臨床病因(bngyn)研究的思路病因(bngyn)推斷的標準對吸煙與肺癌之間的關系而言，多個研究均發(fā)現(xiàn)吸煙量越大、時間越長，肺癌的發(fā)病率、死亡率越高，二者具有明顯的劑量(jling)反應關系。吸煙習慣沒10萬男性的標化死

35、亡率終生不吸煙者7.4當前吸煙者每日1-9支煙37.1每日10-19支煙78.0每日20-24支煙116.8每日25-29支煙150.0每日30-34支煙212.1每日35之煙以上227.9表11 男性吸煙量與肺癌死亡率間的關系注：摘自Doll，R.，and Peto，R. Mortality in relation to smoking: 20years observations on British doctors. Brit. Med. J. 2: 1525第五十一頁，共六十五頁。臨床病因研究(ynji)的思路病因(bngyn)推斷的標準關聯(lián)(gunlin)的生物合理性：從生物學機制上可

36、以對暴露與疾病的關聯(lián)提供合理的解釋。但值得注意的是，由于知識水平和研究技術的限制，現(xiàn)階段無法用已有的醫(yī)學理論解釋的因果關系假設，不一定沒有成立的可能性。當初Doll等人提出吸煙導致肺癌的假設時，當時醫(yī)學實踐并沒有發(fā)現(xiàn)吸煙導致肺癌的可能機制，而導致很多人對該假說提出了質(zhì)疑。但現(xiàn)在我們已經(jīng)知道了吸煙導致肺癌的主要機制。1953年Wynder等發(fā)表了關于采用煙氣冷凝物涂抹白鼠皮膚誘發(fā)腫瘤的研究報告，首次揭示了吸煙與癌癥的生物學聯(lián)系。第五十二頁，共六十五頁。臨床(ln chun)病因研究的思路病因推斷(tudun)的標準終止(zhngzh)效應：如果人群中去除可疑的病因可以引起疾病發(fā)生的頻率下降，則表

37、明該可疑病因與疾病之間存在著終止效應。這個標準具有較高的因果關系論證強度。研究一：愛荷華女性健康隊列a 開 始19861987198919921997納入41836名年齡在55-69歲的婦女（98%為白人）隨訪隨訪隨訪隨訪b暴露：吸煙量a.1986年1月通過郵寄問卷的方式調(diào)查了這些女性詳細的吸煙史資料。b.隨訪吸煙狀況和患病狀況，最終的隨訪率為81%第五十三頁，共六十五頁。臨床病因(bngyn)研究的思路病因推斷(tudun)的標準對于吸煙(x yn)與肺癌的關系而言，現(xiàn)有的證據(jù)表明戒煙可以有效的減少肺癌的發(fā)病風險，并且戒煙的年齡越早，能夠降低越多的肺癌風險。如下表。戒煙年數(shù)肺癌例數(shù)RR（相對

38、從不吸煙者）*RR（當前吸煙者）*0-5年7511.6（8.4-16.0）0.7（0.5-0.8）6-10年287.4（4.7-11.7）0.4（0.3-0.6）11-20年183.2（2.0-5.3）0.2（0.1-0.3）21-30年183.7（2.1-6.3）0.2（0.1-0.3）30年以上51.0（0.4-2.8）0.1（0.02-0.2）合計1445.6（4.3-7.4）0.3（0.3-0.4）表12 戒煙年數(shù)與肺癌發(fā)病風險的關系*調(diào)整了吸煙年限第五十四頁，共六十五頁。臨床病因研究(ynji)的思路病因(bngyn)推斷的標準研究(ynji)二：1976-1980年在西歐5個國家的

39、7個地區(qū)搜集了組織學確認的肺癌病人，對每個肺癌病人按診斷的年齡，性別，中心匹配了2個對照。如下表。停止吸煙年數(shù)男女病人n（%）對照n（%）OR病人n（%）對照n（%）OR04684（70.6）6211（59.5）1.00440（79.9）410（72.3）1.001-4866（13.1）1047（10.0）1.0760（10.9）55（9.7）0.945-9466（7.0）822（8.5）0.7130（5.4）40（7.1）0.6810-14270（4.1）693（6.6）0.5610（1.8）26（4.6）0.3615-19130（2.0）478（4.6）0.433（0.5）7（1.2）0.

40、4920-24106（1.6）413（4.0）0.434（0.7）9（1.6）0.4725年以上109（1.6）715（6.9）0.294（0.7）20（3.5）0.27表13 停止吸煙年數(shù)與肺癌發(fā)病風險的關系*調(diào)整了吸煙年限停止吸煙的年數(shù)越長，發(fā)生肺癌的風險越低。男性和女性中均存在著同樣的趨勢。第五十五頁，共六十五頁。臨床病因研究(ynji)的思路病因推斷(tudun)的標準研究(ynji)二：每日吸煙習慣改變病例組n（%）對照組n（%）OR及95%CI無改變2599（40.1）3628（35.9）1.00增加吸煙量1266（19.5）1401（13.9）1.26（1.1-1.4）減少吸煙量

41、戒煙1847（28.9）3983（39.5）0.76（0.7-0.8）減少（大于50%）387（6.0）522（5.2）1.01（0.9-1.2）減少（小于50%）358（5.5）561（5.6）0.84（0.7-1.0）合計2619（40.5）5066（50.3）0.79（0.7-0.9）表14 男性改變?nèi)粘Ｎ鼰熈晳T與肺癌發(fā)病風險的關系*已調(diào)整了吸煙年數(shù)由此研究可以看出，對于吸煙習慣的改變，隨著吸煙量的減少，肺癌的風險也在下降綜合前面兩個研究發(fā)現(xiàn)，通過減少吸煙或戒煙是可以降低肺癌的發(fā)病風險，進一步為吸煙與肺癌的因果關系提供了關于終止效應的證據(jù)。第五十六頁，共六十五頁。臨床病因研究(ynji)的思路病因推斷(tudun)的標準結論(jiln)： 綜合以上全部證據(jù)，可以認為有關吸煙與肺癌的關聯(lián)證據(jù)滿足病因推斷標準的所有條件，兩者之間存在著因果關聯(lián)，即吸煙是