醫(yī)學(xué)統(tǒng)計學(xué)第16周生存分析

1、生存分析Survival Analysis 主要內(nèi)容第一節(jié) 生存分析中的基本概念第二節(jié) 生存率的估計與生存曲線第三節(jié) 生存曲線的假設(shè)檢驗(yàn)第四節(jié) Cox比例風(fēng)險回歸模型第一節(jié) 生存分析中的基本概念一、 生存資料醫(yī)學(xué)研究中，經(jīng)常會遇到比較和評價不同醫(yī)療措施出現(xiàn)某個“陽性事件”的效果有效、無效生存、死亡緩解、未緩解陽性、陰性，等此類二分類結(jié)局變量可采用的分析方法有卡方檢驗(yàn)等Logistic回歸一、生存資料但是，有時候評價效果時，不僅要看是否出現(xiàn)陽性結(jié)局，還要考慮出現(xiàn)這種結(jié)局所經(jīng)歷的時間長短例如，幾種方案對白血病病人進(jìn)行化療，以疾病“緩解”作為陽性結(jié)局，從開始化療到出現(xiàn)“緩解”所經(jīng)歷的時間也是療效評估

2、的重要指標(biāo)事件所經(jīng)歷的時間構(gòu)成生存資料乳腺癌病人術(shù)后生存時間，事件為死亡幼兒乳牙萌出的時間，事件為乳牙萌出白血病病人化療后緩解持續(xù)的時間，事件為緩解兩種方法治療某慢性病產(chǎn)生療效的時間，事件為顯效一、生存資料患者編號性別年齡從確診到手術(shù)的時間(月)手術(shù)時間終止隨訪時間結(jié)局生存時間1男32101994.01.231994.12.24死亡112女48121998.02.141999.01.01失訪10+3女2661992.03.041995.04.12死亡374男5531999.08.202001.09.21死于其他25+5女5882001.03.102001.12.31存活9+315241992.

3、03.042001.12.3131524起點(diǎn)時間(月)一、生存資料生存分析(survival analysis)是將事件和出現(xiàn)這一事件所經(jīng)歷的時間結(jié)合起來分析的一種統(tǒng)計分析方法。31524起點(diǎn)時間(月)陽性事件 + 經(jīng)歷時間有不完全數(shù)據(jù)：未隨訪到出現(xiàn)陽性事件的準(zhǔn)確時間，只知道病人的生存時間大于某個時間。觀察對象失訪觀察時間終止時仍未出現(xiàn)陽性事件-終訪截尾數(shù)據(jù)一般記為t+,如上表中10+ 表示：生存時間至少為10月生存時間一般不服從正態(tài)分布，而呈右偏態(tài)分布生存資料的顯著特點(diǎn)二、起點(diǎn)事件與終點(diǎn)事件終點(diǎn)事件(endpoint event)指研究者所關(guān)心的研究對象的特定結(jié)局如，用藥后的癥狀緩解腫瘤手術(shù)

4、后的復(fù)發(fā)起始事件是反映研究對象生存過程的起 始特征的事件如，上面的“用藥”、“腫瘤手術(shù)”等起始事件與終點(diǎn)事件根據(jù)研究目的確定，須在設(shè)計時明確規(guī)定，并在研究期間嚴(yán)格遵守，不能隨意改變一項(xiàng)研究以治療為起始事件，癥狀緩解為終點(diǎn)事件；另一項(xiàng)研究以緩解為起始事件，復(fù)發(fā)為終點(diǎn)事件三、生存時間生存時間(survival time)指從起始事件開始到出現(xiàn)終點(diǎn)事件所經(jīng)歷的時間，也稱失效時間(failure time)，用t表示。生存時間的度量單位可以是年、月、日、小時等 起始事件 終點(diǎn)事件 藥物治療 疾病痊愈 腫瘤手術(shù) 死亡 白血病化療 癥狀緩解 緩解 復(fù)發(fā)生存時間四、刪失值刪失(censoring)：在隨訪研

5、究中，由于某些原因未能觀察到研究對象的終點(diǎn)事件，無法得知隨訪對象的確切生存時間，這種現(xiàn)象稱為刪失或終檢。完全數(shù)據(jù)（complete data）：指觀察到終點(diǎn)事件，并獲得準(zhǔn)確生存時間的數(shù)據(jù)刪失數(shù)據(jù)（截尾數(shù)據(jù)，censored data）：指未觀察到終點(diǎn)事件，僅獲得從起始事件至刪失點(diǎn)（截尾點(diǎn)、終檢點(diǎn)）之間生存時間的數(shù)據(jù)，為不完全數(shù)據(jù)（ plete data）右刪失：真實(shí)生存時間大于觀察到的時間四、刪失值刪失數(shù)據(jù)在t右上角標(biāo)記“+”，即t+。例，4，4+，5，6，6，6+，8刪失產(chǎn)生的原因主要有：失訪：生存但中途失訪：包括拒絕訪問、失去聯(lián)系等退出：中途退出試驗(yàn)、改變治療方案、死于其它與研究無關(guān)的原因

6、：如肺癌患者死于心機(jī)梗塞、自殺或因車禍死亡，終止隨訪時間為死亡時間終止：指觀察期結(jié)束時仍未出現(xiàn)結(jié)局完全數(shù)據(jù)與刪失數(shù)據(jù)研究截止時點(diǎn)對象入組事件刪失意外死亡失訪研究終止五、生存數(shù)據(jù)整理編號性別年齡（歲）dtime(月）手術(shù)時間終止時間結(jié)局生存時間（月）1男321094.01.2394.12.24死亡112女481298.02.1499.01.01失訪10+3女26692.03.0495.04.12死亡374男55399.08.2001.09.21死于其他25+5女58801.03.1001.12.31存活9+表20-1 10年間346例大腸癌患者手術(shù)后的生存時間紀(jì)錄表對于隨訪資料，需記錄的原始數(shù)據(jù)

7、包括開始觀察的時點(diǎn)(起始事件發(fā)生的時間)、終止觀察的時點(diǎn)、研究對象的結(jié)局、考慮的影響因素。生存時間(t)為反映時間長短的指標(biāo)，屬數(shù)值變量：生存時間(t)= 終止觀察的時點(diǎn)開始觀察的時點(diǎn)；結(jié)局變量( )反映終點(diǎn)事件是否發(fā)生，為二分類的變量。通常用=1表示出現(xiàn)終點(diǎn)事件， =0表示未觀察到終點(diǎn)事件（刪失）五、生存數(shù)據(jù)整理編號性別年齡（歲）dtime(月）結(jié)局生存時間（月）(結(jié)局）t(生存時間)1男3210死亡111112女4812失訪10+0103女266死亡371374男553死于其他25+0255女588存活9+09表20-1 10年間346例大腸癌患者手術(shù)后的生存時間紀(jì)錄表生存分析的基本目的

8、描述終點(diǎn)事件出現(xiàn)的“生存過程”生存率、平均生存時間、生存曲線比較不同人群的“生存過程”對不同樣本生存率的差異進(jìn)行比較，推斷總體的生存過程是否一致分析生存時間的影響因素以事件結(jié)局和生存時間作為應(yīng)變量，分析影響它們的因素第二節(jié) 生存率的估計與生存曲線Kaplan-Meier法乘積限法（Product-limit method）適用于小樣本資料，也可用于大樣本資料壽命表法（life table method）適用于大樣本資料一、生存概率與生存率生存概率(survival probability)表示某單位時段開始時存活的個體到該時段結(jié)束時仍存活的可能性大小，用p表示。公式如下：以年為時間單位 p=同

9、年內(nèi)活滿一年人數(shù) / 某年年初尚存活人數(shù)一、生存概率與生存率生存率(survival rate)指0時刻存活的個體在t時刻仍存活的概率，用S(t)表示。若無刪失數(shù)據(jù)，則有 S(t)=t時刻仍存活的觀察例數(shù) / 總觀察例數(shù)若有刪失數(shù)據(jù)，則需分時段計算生存概率pi ，然后利用概率乘法原理計算S(t) S(t)=p1p2 pi生存概率pi與生存率S(t)含義不同，生存概率是針對單位時間而言的，生存率是針對某個較長時間段的，它是生存概率的累積結(jié)果。如評價腫瘤預(yù)后常用的5年生存率是指第1年存活，第2年也存活，直至第5年仍存活的累積概率。這5年間每一年都有不同的生存概率一、生存概率與生存率S(t)=p1p

10、2 pi二、Kaplan-Meier法例22-1 某醫(yī)師收集20例腦瘤患者甲、乙兩療法治療的生存時間（周）如下。試估計兩組的生存率及繪制生存曲線。 甲療法組 5 7+ 13 13 23 30 30+ 38 42 42 45+ 乙療法組 1 3 3 7 10 15 15 23 30 簡稱K-M法，又稱乘積限法 常用的生存率及生存曲線估計方法1. Kaplan-Meier法計算步驟將生存時間由小到大依次排列，刪失數(shù)據(jù)排在與其相同數(shù)值的完全數(shù)據(jù)之后列出各時點(diǎn)開始時的存活數(shù)ni（期初觀察單位數(shù)）和死亡例數(shù)di，刪失數(shù)據(jù)對應(yīng)死亡為0計算各時點(diǎn)生存概率: pi=(ni-di)/ni求活過各時點(diǎn)的生存率S(

11、ti)，等于從開始觀察時點(diǎn)到該時點(diǎn)各生存概率的連乘積表22-3 甲療法組的生存率序號時間（月）死亡人數(shù)期初例數(shù)生存概率生存率生存率標(biāo)準(zhǔn)誤itidinipi=（ni-di）/niS(t)SES(t)(1)(2)(4)(3)(6)(7)(8)1511110/11=0.90910.90910.086727+01010/10=1.0000.9091*1.000=0.90910.0867313297/9=0.77780.9091*0.7778=0.70710.1429423176/7=0.85710.7071*0.8571=0.60610.1541530165/6=0.83330.6061*0.8333

12、=0.50510.1581630+055/5=1.0000.5051*1.0000=0.50510.1581738143/4=0.75000.5051*0.7500=0.37880.1613842231/3=0.33330.3788*0.3333=0.12630.1163945+011/1=1.00000.1263*1.0000=0.12630.11632. 生存率的1-可信區(qū)間其中，SES(ti)為生存率S(ti)標(biāo)準(zhǔn)誤當(dāng)生存率S(ti)近似正態(tài)性不好時，可進(jìn)行對數(shù)變換使得正態(tài)性改善后再估計可信區(qū)間（了解）3.生存曲線(survival curve)以生存時間為橫軸，以生存率為縱軸，將各個時

13、間點(diǎn)所對應(yīng)的生存率連接在一起的曲線生存曲線是一條下降的曲線，分析時應(yīng)注意曲線的高度和下降的坡度。平緩的生存曲線表示高生存率或較長生存期，陡峭的生存曲線表示低生存率或較短生存期Kaplan-Meier生存曲線為階梯形下降曲線Kaplan-Meier生存曲線4.中位生存期(median survival time)也稱半數(shù)生存期，表示恰好有50%個體活過的時間中位生存期越長，表示預(yù)后越好；反之，預(yù)后越差估計中位生存期常用圖解法或線性內(nèi)插法常作為人群生存過程的概括性描述指標(biāo)中位生存期圖示0.5二、 壽命表法（life table method）適用于大樣本數(shù)據(jù)生存時間離散化成若干個時間區(qū)間，按時間區(qū)

14、間進(jìn)行生存人數(shù)、死亡人數(shù)、刪失人數(shù)統(tǒng)計每個時間區(qū)間期初有效人數(shù)ni需要根據(jù)該時間區(qū)間的刪失人數(shù)ci進(jìn)行校正ni=li-ci/2例子22-2將表22-1共346例大腸癌患者的隨訪資料進(jìn)行整理，其中的生存時間由月轉(zhuǎn)換為年，記錄手術(shù)后每年的死亡與刪失人數(shù)見表22-4第3、4列，試描述其生存過程。壽命表法手工計算表格序號i術(shù)后年數(shù)ti死亡人數(shù)di刪失人數(shù)ci期初例數(shù)li期初有效暴露人數(shù)ni=li-ci/2生存概率pi=(ni-di)/ni生存率S(ti)(1)(2)(3)(4)(5)(6)(7)(8)10882346 345.00.7449 0.744921801256 255.50.68690.74

15、490.6869=0.511732593175 173.50.65990.51170.6599=0.3377433615113 105.50.65880.33770.6588=0.22255412862 58.00.79310.22250.7931=0.1764658942 37.50.78670.17640.7867=0.1388764325 23.50.82980.13880.8298=0.1152877318 16.50.57580.11520.5758=0.066398518 7.50.33330.06630.3333=0.02211090221.01.00000.02211.0000

16、=0.0221生存時間分段有效人數(shù)校正壽命表法生存曲線顯示大腸癌手術(shù)后前4年內(nèi)生存率下降較快生存資料基本要求樣本由隨機(jī)抽樣方法獲得，要有一定的數(shù)量。死亡例數(shù)不能太少; 截尾比例不能太大。生存時間盡可能準(zhǔn)確。因?yàn)槌Ｓ玫纳娣治龇椒ǘ荚谏鏁r間排序的基礎(chǔ)上作統(tǒng)計處理，即使是小小的舍入誤差，也可能改變生存時間順序而影響結(jié)果。第三節(jié) 生存曲線的假設(shè)檢驗(yàn)log-rank檢驗(yàn)，生存曲線比較的常用方法，屬于非參數(shù)檢驗(yàn)log-rank檢驗(yàn)的基本思想是將實(shí)際死亡數(shù)與期望死亡數(shù)進(jìn)行比較比較整個生存曲線的分布是否相同可用于兩組或多組生存率的比較 H0 : 兩組或多組生存曲線分布相同 H1 :兩組或多組生存曲線分布不

17、同例22-3 就例22-1數(shù)據(jù)，比較甲乙兩療法組腦瘤患者的生存率有無差別？ H0 : 兩種治療方式的腦瘤患者生存曲線分布相同 H1 :兩種治療方式的腦瘤患者生存曲線分布不同log-rank檢驗(yàn)步驟將兩組病人的生存時間統(tǒng)一排序；計算每個時間點(diǎn)兩組合計的期初觀察病人數(shù)和死亡數(shù)；計算每個時間點(diǎn)期望死亡數(shù)；根據(jù)兩組合計死亡數(shù)與期望死亡數(shù)構(gòu)造卡方統(tǒng)計量log-rank檢驗(yàn)手工計算表P=0.0121log-rank檢驗(yàn)：統(tǒng)計軟件log-rank檢驗(yàn)的精確檢驗(yàn)公式（用任意一組數(shù)據(jù)）。軟件輸出精確檢驗(yàn)結(jié)果Test of Equality over StrataTestChi-SquareDFPr Chi-Sq

18、uareLog-Rank7.628310.0057Wilcoxon6.547210.0105-2Log(LR)5.055710.0245log-rank檢驗(yàn)用于整條生存曲線的比較，若比較兩組某時間點(diǎn)處的生存率，則按下式計算：如比較多個時間點(diǎn)處生存率，檢驗(yàn)水準(zhǔn)應(yīng)取Bonferroni校正，即 ，其中k為比較的次數(shù)，以保證總的I型錯誤概率不超過 。 第四節(jié) Cox比例風(fēng)險回歸模型Cox比例風(fēng)險回歸模型（Coxs proportional hazards regression model），簡稱Cox回歸模型。主要用于生存時間長短的影響因素分析，一般不用于估計生存率，屬多因素分析方法主要優(yōu)點(diǎn)多因素分

19、析方法不考慮生存時間的分布利用截尾數(shù)據(jù)一、Cox回歸簡介h(t,X)：t時刻風(fēng)險函數(shù)（hazard function）、風(fēng)險率或瞬時死亡率h0(t)：基準(zhǔn)風(fēng)險函數(shù)（baseline hazard function），即所有變量都取0時t 時刻風(fēng)險函數(shù)X1、X2、Xp：協(xié)變量、影響因素1、 2、 p：回歸系數(shù)1. Cox回歸模型結(jié)構(gòu)風(fēng)險函數(shù)（風(fēng)險率）風(fēng)險函數(shù)h(t,X)患者在t時刻仍存活，在時間t后的瞬間死亡率，以h(t)表示.j0，表示協(xié)變量Xj是危險因素，Xj增加則危險率增加j ChiSqHazardRatio95% Hazard Ratio Confidence Limitssex10.7

20、59340.481702.48500.11492.1370.8315.493age10.250730.0696312.96470.00031.2851.1211.473dtime10.508520.1163519.1026.00011.6631.3242.089HR值或RR值回歸系數(shù)P值Cox回歸模型：h(t,x)=h0(t)exp(0.75934sex+0.25073age+0.50852dtime)預(yù)后指數(shù)（prognostic index，PI）預(yù)后指數(shù)PI定義為預(yù)后指數(shù)PI越小，預(yù)后越好；預(yù)后指數(shù)PI越大，預(yù)后越差根據(jù)PI將病人分為不同的危險組，如低危組、中危組、高危組。繪制各危險組的

21、生存曲線，直觀比較各組的生存情況，如中位生存期、t年生存率等，以制定更合理的個體治療方案。預(yù)后指數(shù)（prognostic index，PI）預(yù)后指數(shù)PI = 0.75934sex+0.25073age+0.50852dtime本例，Cox回歸模型：h(t,x)=h0(t)exp(0.75934sex+0.25073age+0.50852dtime)影響因素分析通過對各偏回歸系數(shù)的顯著性檢驗(yàn)，分析哪些因素（協(xié)變量）對生存期的長短有影響如顯著，則說明在排除其它因素的影響后，該因素與生存期的長短有顯著關(guān)系校正混雜因素（或其它影響因素）影響后，判斷某研究因素對生存時間的影響Cox回歸獲得的風(fēng)險比HR或

22、者RR為校正風(fēng)險比，即校正了模型中其它影響因素之后的結(jié)果三、Cox回歸的應(yīng)用若因素Xj的偏回歸系數(shù)為bj例如，求因素Xj在排除其它因素的影響后，對于死亡的相對危險度（RR或HR）當(dāng)Xj為二值時，如腫瘤轉(zhuǎn)移（1=轉(zhuǎn)移，0=不轉(zhuǎn)移） 則，轉(zhuǎn)移相對于不轉(zhuǎn)移對于死亡的相對危險度為：exp(bj)當(dāng)Xj為等級變量時，如淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，分0,1,2,3,4五個等級 則，exp(bj)為每增加一個等級，死亡的相對危險度；如等級3相對于等級0其死亡的相對危險度為：exp(3bj)當(dāng)Xj為連續(xù)變量時，如年齡（歲） 則，exp(bj)為每增加一歲時，死亡的相對危險度； 如60歲相對于35歲其死亡的相對危險度為：exp(2