型糖尿病病因?qū)W課件

1、型糖尿病病因?qū)W課件型糖尿病病因?qū)W課件從2型糖尿病研究中所得到的結(jié)論2型糖尿病的發(fā)生過程中，遺傳因素發(fā)揮了非常重要地作用。2型糖尿病是一個(gè)多因素的疾病，所伴隨的遺傳成分不僅是多基因的，同時(shí)也是異質(zhì)性的；而其所伴隨的非遺傳成分的特點(diǎn)是，能量攝入與消耗之間的失平衡，以及吸煙、應(yīng)激等因素從2型糖尿病研究中所得到的結(jié)論2型糖尿病的發(fā)生過程中，遺傳因2型糖尿病胰島素抵抗的組成一個(gè)遺傳 (基因) 成分以及一個(gè)繼發(fā)的可逆性的成分2型糖尿病胰島素抵抗的組成一個(gè)遺傳 (基因) 成分2型糖尿病的遺傳成分家族發(fā)病傾向在同卵雙生的雙胞胎中，2型糖尿病有較高的一同發(fā)病性在年齡大于60歲的 Caucasians 白人人群中

2、，2型糖尿病的患病率大約為10%2型糖尿病或者異常的葡萄糖耐量發(fā)生率在同胞兄弟姐妹中 38%在2型糖尿病患者的子女中 33%在年齡大于60歲的純種 Nauruans 人中，2型糖尿病的患病率大約為 83%在混血兒中則大約為 17%2型糖尿病的遺傳成分家族發(fā)病傾向2型糖尿病遺傳基礎(chǔ)的可能模式環(huán)境環(huán)境環(huán)境主要基因多基因混和模式2型糖尿病遺傳基礎(chǔ)的可能模式環(huán)境環(huán)境環(huán)境主要基因多基因混和模胰島素抵抗的繼發(fā)性可逆性成分與以下因素相關(guān)男性樣肥胖 (蘋果樣體形)葡萄糖毒性作用脂肪毒性作用飽和脂肪酸的高攝入缺少體育運(yùn)動吸煙胰島素抵抗的繼發(fā)性可逆性成分與以下因素相關(guān)男性樣肥胖 (蘋果2型糖尿病遺傳及環(huán)境異質(zhì)性的

3、主要決定因素胰島素分泌缺陷2型糖尿病胰島素作用缺陷遺傳影響-細(xì)胞數(shù)量、發(fā)生功能、免疫原性的基因及其它基因遺傳肥胖基因,胰島素作用的基因及其它基因環(huán)境母親及胎兒的因素,胰腺炎, “毒素”及其它環(huán)境食物攝入過量、缺少運(yùn)動、年齡、妊娠母親及胎兒的因素及其它2型糖尿病遺傳及環(huán)境異質(zhì)性的主要決定因素胰島素分泌缺陷2型糖根據(jù)主要的遺傳學(xué)特征，2型糖尿病的分類胰島素抵抗胰島素缺陷肥胖宮內(nèi)生長遲緩胰島素抵抗 胰島素缺陷肥胖 宮內(nèi)生長遲緩2型糖尿病2型糖尿病的單基因亞組2型糖尿病的寡/多基因亞組根據(jù)主要的遺傳學(xué)特征，2型糖尿病的分類胰島素抵抗胰島素缺陷肥0304560以下情況的基因易感性 胰島素抵抗 胰島素缺陷

4、 肥胖 宮內(nèi)生長遲緩正常葡萄糖耐量葡萄糖耐量低減未診斷的2型糖尿病2型糖尿病30-50 % 的患者在診斷時(shí)已發(fā)生晚期糖尿病并發(fā)癥環(huán)境因素 后天獲得性的肥胖 久坐的生活方式 吸煙 外源性的毒素2型糖尿病自然病程的模式圖年齡(歲 )診斷0304560以下情況的基因易感性正常葡萄糖耐量葡萄糖耐量未對發(fā)現(xiàn)糖尿病易感性基因的展望了解基本的生理性缺陷分子水平的研究病理生理的研究新藥的開發(fā)發(fā)現(xiàn)那些容易發(fā)生微血管及大血管并發(fā)癥的高危險(xiǎn)患者 早期診斷 預(yù)防性治療基因治療對發(fā)現(xiàn)糖尿病易感性基因的展望了解基本的生理性缺陷2型糖尿病基因研究所面臨的問題由于以下因素導(dǎo)致的疾病異質(zhì)性1) 基因 (等位基因及非等位基因)2

5、) 基因與環(huán)境因素的交互作用復(fù)雜的病理生理較晚的發(fā)病引起患者較早的死亡診斷較為困難2型糖尿病基因研究所面臨的問題由于以下因素導(dǎo)致的疾病異質(zhì)性2型糖尿病具體的遺傳學(xué)研究基因連鎖性研究的方法大樣本家族受累的兄弟姐妹定量的特性候選基因的方法各種RNA/蛋白質(zhì)的表達(dá)動物模型2型糖尿病具體的遺傳學(xué)研究基因連鎖性研究的方法人類基因組 46 條染色體- 22 對常染色體- 1 對性染色體 人類基因組的總長度- 在單倍體基因組中有3 x 109 堿基對(自然狀態(tài)下)- 3.000 cM (基因)*- 1 cM 1 Mb* 在基因圖譜上，顯示1%重組的兩個(gè)位置被定義為相距 1 centimorgan (cM)

6、人類基因組 46 條染色體* 在基因圖譜上，顯示1%重組的兩糖尿病的基因未知的2型糖尿病基因 ( 70 %)未知的1型糖尿病基因 ( 15 %)未知的 LADA基因 ( 10 %)MODY ( 4 %)胰島素受體基因 ( 1 %)MIDD ( 1 %)Wolfram ( 1 %)糖尿病的基因未知的2型糖尿病基因未知的1型糖尿病未知的 LA位點(diǎn)克隆家系研究染色體間隔大的插入克隆候選基因致病突變基因序列轉(zhuǎn)錄圖譜自然圖譜遺傳圖譜位點(diǎn)克隆家系染色體大的插入候選致病基因序列轉(zhuǎn)錄圖譜自然圖譜遺連鎖分析連鎖分析年輕成年發(fā)病的糖尿病MODY單基因類型的2型糖尿病常染色體顯性遺傳在較年輕的時(shí)候發(fā)生2型糖尿病胰島

7、素分泌缺陷為主要的表型特征由于不同基因的突變，產(chǎn)生不同的亞型年輕成年發(fā)病的糖尿病MODY單基因類型的2型糖尿病 MODY 亞型MODY1: 肝細(xì)胞核因子-4aMODY2: 葡萄糖激酶MODY3: 肝細(xì)胞核因子-1aMODY4: 胰島素促進(jìn)子因子-1MODY5: 肝細(xì)胞核因子-1bMODY6?: NeuroD? MODY 亞型MOD基因調(diào)控HNF-6目標(biāo)基因：PFK-2, GCKHNF-4aHNF-3bHNF-1a目標(biāo)基因: 胰島素, GLUT2, GCK, PEPCK, PFK-2, L-PKIPF-1基因調(diào)控HNF-6目標(biāo)基因：HNF-4aHNF-3bHNF-不同類型MODY 的臨床特點(diǎn)MO

8、DY1MODY2MODY3MODY4MODY5HNF-4a葡萄糖激酶 HNF-1aIPF-1HNF-1b空腹高血糖0-0-0-餐后高血糖-0-診斷時(shí)最小年齡7-9 歲1 歲5 歲 需要胰島素治療的患者百分?jǐn)?shù)30%2%30%晚期糖尿病并發(fā)癥常見少見常見病理生理細(xì)胞 細(xì)胞 細(xì)胞MODY 的患病率5%10-15%60-75%少見少見不同類型MODY 的臨床特點(diǎn)HNF-1a 基因上發(fā)現(xiàn)的 MODY突變 二聚體化區(qū)域 DNA 結(jié)合區(qū)域 超活化區(qū)域密碼子 1-31180-318547-628His143TyrAla559fsinsAIle128AsnPro447LeuPro379fsdelTArg271T

9、rpAsn476Ser-71ins tgggggtArg159GlnArg229ProGlu234XPro289ArgPro291fsdelAHNF-1a 基因上發(fā)現(xiàn)的 MODY突變His143Ty在2型糖尿病患者 HNF-1a 基因上發(fā)現(xiàn)的基因變異子 二聚體化基因 DNA 結(jié)合區(qū)域 超活化區(qū)域密碼子 1-31180-318547-628Ala98ValArg583GlnIle27LeuSer487Asn在2型糖尿病患者 HNF-1a 基因上發(fā)現(xiàn)的基因變異子AHNF-4a 基因 Phe75fsdelT 突變的MODY家系HNF-4a 基因 Phe75fsdelT 突變的MODY家2型糖尿病患者

10、 HNF-4a 基因上發(fā)現(xiàn)的基因變異子 密碼子 1 60 126 143 366 464Thr130IleMet255Val活化區(qū)域DNA 結(jié)合區(qū)域 活化配位子結(jié)合區(qū)域及二聚體化區(qū)域A/B CD E F2型糖尿病患者 HNF-4a 基因上發(fā)現(xiàn)的基因變異子Th報(bào)告者基因分析：HNF-4a RE*蟲熒光素酶基因蟲熒光素酶蟲熒光素 + ATP +活化* 來自HNF-1a 基因促進(jìn)子的 HNF-4a 應(yīng)答元素體內(nèi)：HNF-4a HNF-4a 基因上自然發(fā)生變異子的檢測體外：報(bào)告者基因分析：HNF-4a RE*蟲熒光素酶基因蟲熒光素酶1型糖尿病患者家系中，MODY3的突變582 細(xì)胞核1型糖尿病家系39

11、 細(xì)胞核1型糖尿病家系12 “垂直” 家系27 “水平”家系非 HLA DR3 和/或者 DR4 基因型1型糖尿病患者家系中，MODY3的突變582 細(xì)胞核1型糖尿等位基因共享方法等位基因共享方法2型糖尿病易感性基因位點(diǎn)2型糖尿病1 染色體 2q在墨西哥美洲人中，受累兄弟姐妹對方法 (從170個(gè)親系中有330 個(gè)受累兄弟姐妹對)Nature Genetics 2019; 13:161-1662型糖尿病2 染色體 12q在芬蘭家系中，連鎖分析法，此家系中有三或以上成員受累。其中在六個(gè)家系中，葡萄糖刺激后的胰島素分泌能力下降Nature Genetics 2019; 14:90-62型糖尿病易感性

12、基因位點(diǎn)2型糖尿病1 染色體 2q2型糖尿病易感基因位點(diǎn)染色體人群方法1q美國猶他州白人ASP2q(+15)墨西哥美洲人ASP10q墨西哥美洲人QTL (發(fā)病時(shí)年齡)11q匹瑪印地安人ASP12q芬蘭白人QTL (胰島素水平較低)20q芬蘭白人ASP2型糖尿病易感基因位點(diǎn)展望發(fā)現(xiàn)2型糖尿病的易感基因?qū)焊鶕?jù)已知的遺傳病因，對疾病的亞型進(jìn)行診斷分類臨床前期的危險(xiǎn)因素評估，對疾病進(jìn)行初級預(yù)防研究各種遺傳因素是如何影響藥物的療效和/或安全性的開發(fā)新藥，使其有更好的療效及更少的副作用基因治療展望發(fā)現(xiàn)2型糖尿病的易感基因?qū)焊鶕?jù)已知的遺傳病因，對疾型糖尿病病因?qū)W課件胰島素分泌與作用的關(guān)系正常對照運(yùn)動員肥胖非糖尿病患者肥胖糖尿病患者胰島素分泌胰島素作用胰島素分泌與作用的關(guān)系正常對照運(yùn)動員肥