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1、生物藥劑學與藥動學第七節(jié)藥動學概述學習要點：1.藥動學基本參數(shù)及其臨床意義2.模型：單室模型、雙室模型、多劑量給藥非線性動力學給藥方案設(shè)計5.化給藥治療藥物監(jiān)測新藥藥動學研究生物利用度生物等效性藥物動力學（藥物代謝動力學、藥代動力學）研究藥物在體內(nèi)的動態(tài)變化規(guī)律，定量描述需要搞懂藥動學的三大人群新藥研發(fā)臨床試驗臨床藥師一、藥動學基本概念1.血藥濃度時間曲線（藥時曲線）藥動學的研究中，將藥物制劑通過適當?shù)姆绞浇o予受試者，然后按照適當?shù)臅r間間隔抽取血樣，檢測血樣中的藥物濃度，每一個取血時間點有一個對應(yīng)的藥物濃度，由此就得到一系列的血藥濃度相對于時間的實驗數(shù)據(jù)，簡稱為藥時數(shù)據(jù)。將其用坐標圖表示，稱為

2、血藥濃度時間曲線（藥時曲線）治療濃度范圍（治療窗）治療窗窄的藥物，其治療濃度相對較難控制，易發(fā)生治療失敗或不良反應(yīng)，常需進行治療藥物監(jiān)測。血藥濃度與藥物效應(yīng)的關(guān)系大多數(shù)藥物進入體內(nèi)后，血中的藥物濃度與藥物作用靶位的實際濃度呈正相關(guān)，從而間接反映藥物的臨床效應(yīng)，包括治療效果及不良反應(yīng)。部分藥物在血液中可能與血漿蛋白結(jié)合，藥物的存在形式包括結(jié)合型與游離型，只有游離型藥物能通過生物膜到達作用部位。血液中的游離型藥物濃度常與總濃度保持一定的比例，藥動學中常以血液中的藥物總濃度作為觀察指標。4.藥物轉(zhuǎn)運的速度過程一級速度過程速度與藥量或血藥濃度成正比。零級速度過程速度恒定，與血藥濃度無關(guān)恒速靜滴給藥速度

3、、控釋制劑藥物速度、酶飽和后轉(zhuǎn)運受酶限制的速度過程（MichaelisMenten 型、方程）濃度影響反應(yīng)速度，藥物濃度高出現(xiàn)酶高濃度零級，低濃度一級飽和。5.藥動學常用參數(shù)A：關(guān)于藥動力學參數(shù)說法，錯誤的是A.消除速率常數(shù)越大，藥物體內(nèi)的消除越快 B.生物半衰期短的藥物，從體內(nèi)消除較快C.符合線性動力學特征的藥物，靜脈注射時，不同劑量下生物半衰期相同D.水溶性或者極性大的藥物，溶解度好，因此血藥濃度高，表觀分布容積大E.清除率是指時間內(nèi)從體內(nèi)消除的含藥血漿體積正確DA：地高辛的表觀分布容積為 580L，遠大于體液容積，原因可能是藥物全部分布在血液藥物全部與血漿蛋白結(jié)合大部分與血漿蛋白結(jié)合，與

4、組織蛋白結(jié)合少 D.大部分與組織蛋白結(jié)合，藥物主要分布在組織E.藥物在組織和血漿分布正確D藥動學參數(shù) 計算 含義速率常數(shù) k（h1、 min1）吸收：ka消除 kkbkekbiklu速度與濃度的關(guān)系，體內(nèi)過程快慢生物半衰期（t1/2）t1/2 0.693/k消除快慢線性不因劑型、途徑、劑量而改變，半衰期短需頻繁給藥表觀分布容積（V）VX0/C0表示分布特性親脂性藥物，血液中濃度低，組織攝取多，分布廣（地高辛 vs）清除率ClkV消除快慢1A：某藥物按一級速率過程消除，消除速率常數(shù) k0.095h ，則該藥物消除半衰期 t約為1/2A.8.0hB.7.3hC.5.5hD.4.0hE.3.7h正確

5、BA：靜脈注射某藥，X060mg，若初始血藥濃度為 15g/ml，其表觀分布容積 V 是A.0.25L B.2.5L C.4L D.15L E.40L正確CA.0.2303 B.0.3465 C.2.0 D.3.072 E.8.42給某患者靜脈注射一單室模型藥物，劑量為 100.0mg，測得不同時刻血藥濃度數(shù)據(jù)如下表。初始血藥濃度為 11.88g/ml。t（h）1.02.03.04.05.06.0C（g/ml） 8.40 5.94 4.20 2.97 2.10 1.481.該藥物的半衰期（h）是正確Ch1）是2.該藥物的消除速率常數(shù)是（正確B3.該藥物的表現(xiàn)分布容積（L）是正確E二、隔室模型隔

6、室的劃分不是隨意的，它是按藥物轉(zhuǎn)運速率劃分的，并不具有解剖學意義。隔室的劃分具有客觀性和相對性?？陀^性：藥物在體內(nèi)的動態(tài)過程是有一定規(guī)律的，可通過一種最佳的模型和參數(shù)反映其體內(nèi)過程。相對性：同一藥物用不同的模型處理，得到的藥物動力學參數(shù)不同；由于實驗條件或數(shù)據(jù)處理能力不同，同一藥物文獻的隔室模型可能不同。三、線性與非線性藥物動力學線性藥動學的基本特征是給藥劑量與血藥濃度及體內(nèi)的藥物量（包括各組織間轉(zhuǎn)運的藥 量）成正比，給予不同劑量或重復(fù)給藥時，藥物的動力學參數(shù)不會顯著改變。如消除半衰期不會因劑量的變化而改變，藥-時曲線下面積與給藥劑量成正比，主要藥動學參數(shù) F、ka、V、Clr（腎清除率）、C

7、lh（肝清除率）不會隨劑量變化而呈系統(tǒng)性改變。但對于某些藥物，增加給藥劑量或長期重復(fù)給藥，其藥動學規(guī)律則與單劑量和低劑量有所不同，會出現(xiàn)非線性的、劑量依賴性的動力學特征，動力學參數(shù)可能隨劑量的不同而變化，這種藥動學特征稱為非線性藥動學?？偨Y(jié)：線性與非線性那點事四、非模式統(tǒng)計矩原理：具有相同化學結(jié)構(gòu)的各個藥物分子，其體內(nèi)的轉(zhuǎn)運是一個隨機過程，具有概率性，C-T 曲線可以看成是統(tǒng)計分布曲線零階矩血藥濃度-時間曲線下面積血藥濃度隨時間變化過程藥物在體內(nèi)的平均滯留時間（MRTAUMC/AUC）藥物在體內(nèi)滯留情況一階矩藥動學特征線性 非線性 生物半衰期t1/2 固定，與劑量無關(guān)不為常數(shù)，隨劑量改變，劑量增加，t1/2 延長消除 線性，一級速率非線性，不是一級速率與劑量成正比與劑量不成正比AUC、血藥濃度代表藥物 大部分藥物苯妥英、乙醇、地高辛、雙香豆素、阿司匹林、水楊酸鹽其他特征 合并用藥競爭酶或載體，影響動力學過程；藥物代謝物的組成/比例可能由于劑量變化而變化A：以下關(guān)于非線性藥物體內(nèi)消除的特點，不正確的是 A.藥物的半衰期與劑量有關(guān)B.為絕大多數(shù)藥物的消除方式C.可能會受其他需要相同酶或載體系統(tǒng)的藥物的競爭性影響D.時間內(nèi)實際消除的藥量不變E.藥物代謝物的組成和（或）比例可能由于劑量變化而變化正確BA：關(guān)于非線